制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法
【專利說明】制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方 法
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年12月13日提交的美國臨時專利申請61/736, 835的優先權， 其公開內容通過參考明確并入本申請。
技術領域
[0003] 本申請提供了制備4-氨基-5-氟-3-鹵代-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法。更 特別地，本申請提供了由非吡啶來源制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯 的方法。
【背景技術】
[0004] 美國專利6, 784, 137 B2和7, 314, 849 B2特別描述了某些4-氨 基-3-氯-5-氟-6-(芳基）吡啶甲酸酯化合物以及它們作為除草劑的用途。美國專利 7, 432, 227 B2特別描述了某些4-氨基-3-氯-5-氟-6-(烷基）吡啶甲酸酯化合物以及 它們作為除草劑的用途。這些專利的每一篇均描述了如下制備4-氨基3-氯-5-氟-吡 啶甲酸酯起始原料：用1_(氯甲基）-4_氟-1，4-重氮雙環[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸 酯）將相應的5-未取代的吡啶氟化。這些專利的每一篇也均描述了由偶聯反應制備 6_(芳基）-4-氨基吡啶甲酸酯，所述偶聯反應包括具有容易離去的基團的甲基吡啶或其 在甲基吡啶環的6位的金屬衍生物。有利的是，不依賴于金屬輔助的偶聯來制備4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸醋。有利的是，由非吡啶來源有效和高收率地制備 4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯。也有利的是，不依賴于用昂貴的氟化劑 如1_(氯甲基）-4-氟-1，4-重氮雙環[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸酯）在吡啶環的5位進 行直接氟化來制備4-氨基-5-氟-3-氯_6_(取代的）P比啶甲酸醋。

【發明內容】

[0005] 本申請提供了由非吡啶來源無需金屬輔助的偶聯且無需用昂貴的氟化劑如 1_(氯甲基）-4-氟-1，4-重氮雙環[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸酯）氟化即可制備4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法。更特別地，本申請提供了制備式I的 4_氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法
[0006]
[0007] 其中
[0008] R1表示C1-C4烷基，環丙基，C 2-C4鏈烯基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取 代基獨立地選自鹵素 、C1-C4烷基、C i-c;鹵代烷基、C i-c;烷氧基或C i-c;鹵代烷氧基，和
[0009] R2表示C ^C12烷基，或未取代或取代的C 7-Cn芳基烷基，
[0010] 所述方法包括以下步驟：
[0011] a)使三氟乙酸與對-甲氧基苯胺在三芳基膦和三烷基胺堿的存在下在四氯化碳 溶劑中接觸，從而制備式A的亞氨代乙酰氯
[0012]
[0013] b)使式A的亞氨代乙酰氯與3, 3-二烷氧基丙-1-炔（式B)在碘化亞銅（I)、堿 金屬碘化物和堿金屬磷酸鹽的存在下在極性非質子溶劑中接觸，從而制備式C的（亞氨基） 戊-2-炔二烷基縮醛
[0014]
[0015] 其中R3表示C ^C4烷基，
[0016]
[0017] 其中R3如前限定；
[0018] c)使式C的（亞氨基）戊-2-炔二烷基縮醛與式D的胺在無機堿金屬堿的存在下 在極性非質子溶劑中在約環境溫度至約l〇〇°C的溫度環化，從而制備式E的4-(4-甲氧基苯 基）氨基-5-氟-6-(取代的）吡啶-2-二烷基縮醛
[0019]
[0020] 其中R1如前限定，
[0021]
[0022] 其中R1和R 3如前限定；
[0023] d)用1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（式F)在極性溶劑中使式E的 4-(4-甲氧基苯基）氨基-5-氟-6-(取代的）吡啶-2-二烷基縮醛氯化，從而制備式G的 保護的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶-2-二烷基縮醛
[0024]
[0025] 其中R1和R 3如前限定；
[0026] e)用無機酸在極性溶劑中使式G的保護的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡 啶-2-二烷基縮醛脫保護和水解，從而制備式H的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡 啶甲醛
[0027]
[0028] 其中R1如前限定；
[0029] f)用堿金屬亞氯酸鹽在無機酸和次氯酸清除劑的存在下在含水醇溶劑中 將式H的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲醛氧化，從而制備式J的4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸
[0030]
[0031] 其中R1如前限定；和
[0032] g)用式R2X的化合物使式J的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯化， 從而制備式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯
[0033] R2X
[0034] 其中
[0035] X 表示 OH，C1，&，或 I，和
[0036] R2如前限定。
[0037] 另一種實施方式是式C的化合物
[0038]
[0039] 其中R3表示C fC4烷基。
[0040] 另一種實施方式是式E的化合物
[0041]
[0042] 其中
[0043] R1表示C ^C4烷基，環丙基，C 2_C4鏈烯基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取 代基獨立地選自鹵素、C 1-C4烷基、C i-C；鹵代烷基、C i-C；烷氧基或C i-c;鹵代烷氧基，和
[0044] R3表示 C1-C4烷基。
[0045] 另一種實施方式是式G的化合物
[0046]
[0047] 其中
[0048] R1表示C ^C4烷基，環丙基，C 2_C4鏈烯基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取 代基獨立地選自鹵素、C 1-C4烷基、C i-c;鹵代烷基、C i-c;烷氧基或C i-c;鹵代烷氧基，和
[0049] R3表示 C「C4烷基。
[0050] 另一種實施方式是式H的化合物
[0051]
[0052] 其中
[0053] R1表示C1-C4烷基，環丙基，C2-C 4鏈烯基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取 代基獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C i-c;鹵代烷基、C i-c;烷氧基或C i-c;鹵代烷氧基。
【具體實施方式】
[0054] 本申請使用的術語"烷基"和"鏈烯基"及派生術語例如"烷氧基"包括它們范圍內 的直鏈或支鏈部分。
[0055] 本申請使用的術語"芳基烷基"是指苯基取代的烷基（其總共具有7至11個碳原 子），例如芐基（-CH 2C6H5)，2-甲基萘基（-CH2CltlH 7)和1-苯乙基或2-苯乙基（-CH2CH2C6H 5 或-CH(CH3)C6H5)。苯基本身可以是未取代的或取代有一個或多個取代基，所述取代基獨立 地選自鹵素、硝基、氰基、C 1-C6烷基、C ^C6烷氧基、鹵代C ^C6烷基、鹵代C ^C6烷氧基、C ^C6 烷基硫基、C(O)OC1-C6烷基，或者其中兩個鄰近的取代基共同作為-O(CH2) nO-，其中η = 1 或2,條件是所述取代基是空間相容的并且滿足化學鍵接和應變能量的規則。
[0056] 除非另有明確限制，否則術語"鹵素"以及派生術語例如"鹵代"是指氟，氯，溴和 碘。
[0057] 取代有1至4個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C ^C4鹵代烷基、C ^(^烷氧基或C「C4 鹵代烷氧基的苯基可以具有任何選擇方向，但是4-取代的苯基、2, 4-二取代的苯基、 2, 3, 4-三取代的苯基、2, 4, 5-三取代的苯基、和2, 3, 4, 6-四取代的苯基異構體是優選的。
[0058] 4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯由三氟乙酸、對-甲氧基苯胺、 3, 3-二烷氧基丙-1-炔和取代的亞甲基胺通過一系列步驟制備。
[0059]

[0061] 在步驟a)中，三氟乙酸與對-甲氧基苯胺和四氯化碳在三芳基膦和三烷基胺堿的 存在下反應，制得2, 2, 2-三氟-N-(4-甲氧基苯基）亞氨代乙酰氯。盡管對于每當量三氟乙 酸需要一當量的對-甲氧基苯胺，但是通常便利的是使用過量的苯胺，通常過量10至20%。 類似地，過量的三烷基胺堿也是優選的。通常方便的是，使用遠遠過量的三芳基膦，通常過 量2至4倍。四氯化碳雖然用作反應物，但是其也便利地用作初始反應的溶劑。反應是放 熱的，因此便利的是如下控制放熱：外部冷卻，以及控制向三氟乙酸、三烷基胺和三芳基膦 在四氯化碳中的混合物添加對-甲氧基苯胺的四氯化碳溶液。在初始的放熱減弱之后，通 常將反應混合物加熱至回流，直到完成轉化。
[0062] 在典型的反應中，將約3當量三苯基膦和三氟乙酸在四氯化碳中的混合物在冰浴 中冷卻至約〇°C，添加20%過量的三乙胺。繼續冷卻，緩慢添加約20%過量的對-甲氧基苯 胺在四氯化碳中的溶液。在完成添加之后，將混合物加熱至約70°C并保持幾小時。在冷卻 之后，用己烷萃取反應混合物，將溶劑蒸發，得到粗制的2, 2, 2-三氟-N-(4-甲氧基苯基） 亞氨代乙酰氯。
[0063] 在步驟b)中，2, 2, 2_二氣-N-(4_甲氧基苯基）亞氛代乙醜氣與3, 3_二烷氧基 丙-1-炔在碘化亞銅（I)、堿金屬碘化物和堿金屬磷酸鹽的存在下在極性非質子溶劑中偶 聯，制得N-(5, 5-二烷氧基-1，1，1-三氟戊-3-炔-2-亞基）-4-甲氧基苯胺。盡管對于 每當量亞氨代乙酰氯需要一當量的3, 3-二烷氧基丙-1-炔，但是通常便利地使用過量的 3, 3-二烷氧基丙-1-炔，通常為過量10至20%。類似地，10至20%摩爾過量的堿金屬碘 化物和堿金屬磷酸鹽通常是優選的。反應是在碘化亞銅（I)中的催化反應，通常使用約0. 1 至約〇. 3當量的碘化亞銅（I)。偶聯反應在極性非質子溶劑中在約40°C至約KKTC的溫度 進行。優選的極性非質子溶劑包括：醚，例如四氫呋喃；酯，例如乙酸乙酯；腈，例如乙腈；酰 胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；和亞砜，例如二甲基亞砜。無水溶劑是優 選的，其中尤其優選無水乙腈。
[0064] 在典型的反應中，將2, 2, 2-三氟-N_(4-甲氧基苯基）亞氨代乙酰氯和稍微過量 的3, 3-二乙氧