專利名稱：含有碘化物的殺菌組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種制備具有殺菌活性的碘的衍生物制劑的方法。此外，本發明提供了新的殺菌組合物，該組合物包括本發明碘的衍生物和其它化學產品。為達到滅菌和消毒作用，或協同和提高活性碘化物的主要作用，這些產品具有不同的和特殊的功能。
本發明提供的碘化物有一個復雜結構，包含碘通過置換反應與其結合的一些高分子量分子。
具體地說，本發明提供的碘化物具有下列化學式a)具有下列通式的二甲基烷基苯甲基季胺(dimethyl alkyl benzylalconium)碘化物(化合物Ⅰ)
其中n是1到20之間的一個整數(包括1和20)，和b)具有下列通式的季銨酰胺(Quaternary ammonium amide)碘化物(化合物Ⅱ)
其中R是癸烯基團。
本發明提供的碘化物Ⅰ和Ⅱ適用于預防醫院感染，它們的主要活性是避免和控制例如手術后并發癥等在醫療操作中引起的或其它方式經常引起的感染，這樣就降低了這些原因引起的死亡率和減少醫療費用。
另外，本發明的化合物Ⅰ和Ⅱ還可用于工業，特別在食品罐裝和制藥工業上。
醫院感染能以不同方式傳播并影響到醫院中的每一個人。不僅患者，而且醫護人員乃至看望者也將被傳染而受影響。這個問題很難解決但又十分重要。據Willi am Poege先生說，9%的美國住院患者是醫院傳染病感染的而不是直接與入院的原發病因有關。保健費的增加也與它非常有關。
在醫院規模進行的使用含有前面提到的碘化物Ⅰ和Ⅱ的本發明提供的殺菌組合物的試驗得到結論，表明可以通過使用上述殺菌組合物使感染問題得到滿意的解決。
文獻中沒有發現有其他相似的體系或化合物可以不僅解決醫院感染，而且解決由于細菌引起的影響工業導致經濟損失的感染。在檢索文獻中僅發現幾篇文獻有涉及一些化合物，它們在允許使用的濃度都不能滿意地解決上述問題。
為了更好地理解本發明，下面將簡要描述目前用于抗微生物的體系和試劑。
我們知道滅菌是完全毀壞所有的甚至是孢子形成的微生物，而一般消毒卻指殺死引起感染疾病的微生物。
用來滅菌的體系可以是物理或化學的，在物理體系中，可涉及下面所列出的a)僅用于液體和空氣的適當過濾;
b)干熱，如灼燒或燃燒;
c)常壓濕熱，象巴氏滅菌法和間隙滅菌法;
d)使用壓力鍋的高壓濕熱;
e)超聲波，尤其適用于殺細菌;
f)輻射，特別是紫外線，離子，γ輻射和放射殺菌。紫外線照射對某些病毒和其它格蘭氏陰性菌不是很有效。離子輻射具有特定殺菌效果而對塑料材料殺菌時殺菌效果靠不住。X和γ輻射對幾乎所有的細菌都是致命的但不能在醫院或工業工程中使用。放射殺菌存在的缺點是它需用鈷-60發生器，這不是所有團體可提供的。
g)使用氣體如Ⅰ)環氧乙烷，它的缺點是產生毒性剩余物，必須通風處理，此外還產生一種爆炸性混合物。所以，在CE中它被禁用;Ⅱ)β-丙烯內酯，它因致癌而不被使用，Ⅲ)Cianhidric acid因其毒性而使用十分有限。
用于殺滅微生物的常用化學產品或試劑必須具有下列特點a)殺菌力強和廣譜。
b)在極性和非極性環境中可溶解性。
c)表面張力低。
d)無毒，無腐蝕和最好無味。
e)穩定并在用于清潔和消毒時與其它化學物質互溶(肥皂，等)。
常用于消毒的化學產品中，提到的有下列
a)氧化劑如Ⅰ)過氧化氫，作用很短暫;Ⅱ)高錳酸鉀，因它使處理過的表面染色而不多使用;和鹵化物，將待以后考察。
b)酸類，因其腐蝕作用而不多用。
c)堿性物質，如氫氧化鈉，達到使用劑量時有毒。
d)醇類，如乙醇，不能殺菌但與碘有協同作用，它也能增加其它化學劑象苯酚，甲醛和重金屬的殺菌活性。
e)醛類，如Ⅰ)甲醛，因致癌性被EC禁用;Ⅱ)甲醛防腐劑因其對人類有毒性和它能產生毒氣而不多用。Ⅲ)glutaldehide，不穩定且有毒。
f)酚類衍生物，如Ⅰ)苯酚，對皮膚有刺激性;Ⅱ)六氯苯酚，僅能抑菌并且用3%溶液給新生兒洗澡能引起中樞神經系統疾病;Ⅲ)甲氧甲酚，因有毒性而不使用;Ⅳ)苦味酸，因其毒性而限制使用;
g)鹵化物類，如Ⅰ)氯和其某些衍生物如次氯酸鈉或鈣，以及氯胺;Ⅱ)碘，是一個好的殺菌劑，一般常以碘染料形式被使用。而且，碘的衍生物一般對皮膚有一定刺激作用，由此它常與非離子表面活性劑混合來減少上述刺激作用，這樣得到的碘化物如碘化聚乙烯吡咯烷酮有很強的殺菌效果，但由于它在水中溶解度低，分解釋放出碘而不能使用。
h)雙胍化合物類，如洗必太(chlorhexidine)，其主要活性是雙氯苯基-雙胍己烷，是一個好的殺菌劑，特別是抗格蘭氏陽性微生物，但它使處理過的紡織品染色并且不與甲醛，陰離子化合物，肥皂等相容，這樣它的使用更加受到限制。
i)表面活性劑，用0.5%醇溶液洗手和皮膚以及在食品工業中使用。在這一組中，濕潤劑可以是陽離子、陰離子或非離子型的，它們必須是引人注目的。潔爾滅(Benzalconium chloride)經常使用，但已經表明蛋白質和細胞纖維素可降低它的效果。
j)金屬化合物，如Ⅰ)汞的化合物(可溶解和不可溶的)，它們中一些有毒性和刺激性;Ⅱ)銀的化合物，因其有限的殺菌力而對大面積消毒不是很有效;Ⅲ)銅鹽，可用作在敞口容器中的殺真菌劑，但需恒定濕度，因而限制了它的使用。
k)金屬有機化合物類，象硫柳汞和汞-鉻，對患處殺菌有效，但受光的影響，因此而排除了其在工業性規模中的作用。
l)用作消毒劑的其他化學劑是acrydine染料和松樹揮發油，它們在一些情況下可能有毒性(acrydine染料)，經常用于密室的消毒除臭。
可以說目前還沒有一種可以用來滅菌或殺菌的物理的或化學的體系能適當解決這些在滅菌過程中出現的問題，并且所出現的許多問題限制了它們的使用。盡管如此，使用含有前面已詳細說明的其他表面活性劑、碘的衍生物Ⅰ和Ⅱ的本發明殺菌組合物，可以解決提到過的問題，并適宜于對各類型的房間和儀器消毒。
按照本發明的一個實施例，提供了獲得碘衍生物Ⅰ和Ⅱ的方法，該碘衍生物是a)具有下列通式的二甲基烷基苯甲基季胺碘化物(衍生物Ⅰ)
其中n是1到20之間的一個整數(包括1和20)和b)具有下列通式的季銨酰胺碘化物(衍生物Ⅱ)
其中R是癸烯基團。
癸烯基團是一個含10個碳原子的鏈烯基團，并在基團的任一位置有一雙鍵。
上面提到的化合物Ⅰ和Ⅱ可以由相應的氯化物與碘反應得到，其中發生了氯被碘置換的反應。在評價本發明殺菌組合物的制備過程時將給出該方法的更詳細的描述。根據本發明的另一個實施例，將給出適用于房間、儀器設備殺菌消毒的殺菌組合物。該組合物包括碘化物Ⅰ和Ⅱ以及具有上面詳細提到的活性的其他化學物質。可以與碘化物Ⅰ和Ⅱ一起存在于組合物中的化學物質是下列這些-含有8摩爾環氧乙烷的環氧乙烷化脂肪醇;
-升華后的碘;
-甘油，為避免組合物中最后的游離碘的收斂作用;
-聚氧乙烯化脂肪酸的單酸甘油酯，用來降低環境的表面張力，從而達到迅速濕潤細菌細胞壁或破壞形成病毒被膜的不同蛋白;
-乙二醇，為避免游離碘與殺菌組合物中的其他組分反應。
本發明最佳實施例提供的殺菌組合物，組成如下-二甲基-十八烷基苯甲基季銨碘化物……45%-N-1-(3-三甲基胺)-丙基-十一烷基酰胺(Ⅱ)碘化物……10%-含有8摩爾環氧乙烷的環氧乙烷化脂肪醇……10%-升華后的碘……4%-聚環氧乙烷脂肪酸的單酸甘油酯……10%-甘油……5%-乙二醇……16%所有比例都是用占組合物總重量的重量百分比表示。
本發明的殺菌組合物可用包括下述步驟的方法來制得a)將適量已熔化的二甲基烷基苯甲基季胺氯化物，加到一個帶攪拌裝置的反應器中;
b)輕輕攪拌的同時加入適量十一碳烯酸酰胺季銨鹽;
c)加入適量乙二醇;
d)加速攪拌時緩慢加入適當化學計量比例的升華過的碘;
e)加入適量的下述物質Ⅰ)聚環氧乙烷脂肪酸的單酸甘油酯，Ⅱ)甘油，Ⅲ)含有8摩爾環氧乙烷的環氧乙烷化脂肪醇;
f)加無機酸至PH大約為4.5。
一般，該步驟在溫度稍高于20℃，攪拌速度在400和1600轉/分之間進行。
按這種操作方法，使得存在于反應物質中的氯被轉移而使碘的取代得以實現，上面提到的碘的衍生物由此形成。
已表明本發明殺菌組合物表現出活性的機理如下-抽提出細胞基礎代謝物;
-使細胞蛋白變性;
-與細胞類脂質反應;
-激發酶的不穩定性并抑制微生物必需的輔酶以及-打破滲透平衡而把維持生命必需物質通過細胞膜驅出細胞。
這種機理能使本發明提供的殺菌組合物不僅對格蘭氏陽性和格蘭氏陰性菌，而且對抗病毒均很有效，因此，它們能用于對室內、儀器設備等進行滅菌消毒。
本發明提供的殺菌組合物，特別是前面提到的優選組合物在使用劑量試驗中是無刺激性，無過敏性和無致變性。實施例5到7說明了這一點。該組合物對于不同類型的細菌是很有效的(實施例2)。
從本發明的描述，本領域的熟練技術人員將注意到本發明在于將季銨鹽中的氯用碘置換取代，本發明碘分子的殺菌和殺真菌活性是由這個反應產生的。
所有其它可能的改進，如用其他芳香基團取代化合物Ⅰ中苯甲基以及-CH2-基團的數目或其排列方式(直鏈或支鏈)的變更是次要的變化，這些變化并不影響本發明化合物Ⅰ和Ⅱ的殺菌或殺真菌活性。
下面給出實現本發明的不同方法的實施例，以及說明評價本發明組合物殺菌活性的一些其他的實施例。這些實施例并不限制本發明的范圍。
實施例 1在一帶攪拌裝置的不銹鋼反應器中加入450g已熔化的二甲基-十八烷基苯甲基季銨。然后以500轉/分的速度攪拌并在20℃加入100g十一碳烯酸酰胺。繼續攪拌，大約10分鐘所有組分完全混合，隨后加入160g乙二醇并仍保持相同的轉速和溫度直到混合完全。再緩慢加入40g升華過的碘并將攪拌轉速度增加至1500轉/分。繼續攪拌直到碘完全溶解，并與其他組分反應完全。最后的混合物不應有懸浮的顆粒。
然后將下列化合物加到所得的混合物中Ⅰ)100g含有8摩爾環氧乙烷的環氧乙烷化脂肪醇;
Ⅱ)50g甘油;和Ⅲ)100g聚環氧乙烷化脂肪酸的單酸甘油酯攪拌至少持續15分鐘，最后加無機酸直到所得溶液PH約4.5。繼續攪拌1小時。經檢驗，在沒有游離碘的剩余物存在后，把得到的組合物裝瓶。
實施例 2 抗不同類型細菌的效果測定進行一些微生物試驗來測定按例1得到的組合物的殺微生物活性。試驗了三種不同類型的微生物細菌、酵母和真菌。
用肉湯和葡萄糖酵母作培養基，細菌是Ⅰ)金黃色釀膿葡萄球菌(Straphylococcus aureus)Ⅱ)橢圓酵母(Soccharomyces ellipsoideus);和Ⅲ)產黃青霉菌(Penicilium crysogenum)。
采用連續稀釋技術，按1，5，10，20，50，100和200ppm的濃度接種上述細菌的48小時培養物(每種情況均為0.01cm3)用nefelometry方法作生長測定。
在第二次試驗中使用不同稀釋液，其移植劑量在第一次試驗的劑量之間，首先測定出細菌的生長情況。最后，在瓊脂環境下，用活性培養方法測定殺菌活性。得出結果如下第一次試驗細菌 菌活性(不生長)包含的劑量范圍(ppm)
金黃色釀膿葡萄球菌 1和5橢圓酵母 10和20產黃青霉菌 20和30第二次試驗細菌 殺菌活性(ppm) 一部分在金黃色釀膿葡萄球菌 3 333.333橢圓酵母 12 85.333產黃青霉菌 22 45.000這些結果表明例1殺菌組合物對被測試的細菌有殺菌效力。
實施例 3 在飲用水中殺菌活性的測試進行試驗來找出實施例1制備的組合物對飲用水中微生物的殺菌活性。試驗是按瑞士臨床微生物學ASM1991標準進行，該標準主要包括a)用無菌去離子水稀釋殺菌組合物;
b)在振蕩裝置中把10ml飲用水樣品和10ml稀釋過的殺菌組合物混勻;
c)混合15分鐘，把1ml上述樣品轉移到10ml穆勒-欣頓氏凝膠中，在45℃加熱，迅速將它轉移到培養基平皿中。同時將1ml水-殺菌組合物的混合物轉移到1ml濃縮二倍的穆勒-欣頓氏凝膠中。獲得的制品在37℃培養24小時。
得到下列結果1.飲用水的殺菌試驗1.1每ml細菌數407.51.2分離出的細菌臭味假單孢菌(Pseudomonas putida)嗜麥芽黃桿菌(Xanthomonas maltophilia)鏈球菌(Streptococcus)色素桿菌(Chromobacter)葡萄球菌凝固酶(Straphylococcus coagulase)sp芽胞桿菌(Bacillus sp)黑曲霉(Aspergillus niger)sp曲霉屬菌種(Aspergillus sp)2.抗菌力殺菌組合物的稀釋物10-25×10-210-32.5×10-35×10-310-41.5×10-4由得到的結果表明，本發明的殺菌組合物的濃度在1/2500至1/5000之間的稀釋液可以對飲用水消毒。
實施例 4 口服急性毒性實驗進行一些實驗來獲得對健康有潛在危害的數據，由此找出實施例1殺菌組合物的單次劑量。
實驗開始前選擇體重在400至550g之間的威斯他白化(Wistar albine)小鼠，按標準方法(標準79/831，附錄VIII，部分B，B2(評估化學物質的毒理學的方法))。實驗持續7天，然后殺死存活下來的動物。
使用稀釋度為1/10和1/30的實施例1殺菌組合物的兩種不同稀釋液。在實驗的第一天使用的單次劑量為2000毫升/千克重量。在使用這個劑量后，觀察30分鐘，4小時，24小時，48小時直到7天的死亡率、發病率、行為和毒性特征。得出的結果是實驗A實驗動物數8(雄性)劑量2000ml/kg體重殺菌組合物的稀釋度1/10開始重量(g) 劑量(ul) 最后重量(g) 觀察結果502 1000 473 死亡489 980 395 死亡429 860 390 死亡434 870 428 死亡423 850 401 死亡
460 920 284 死亡443 890 419 死亡455 910 455 死亡實驗結束前所有動物均死亡。因此，按1/10稀釋的殺菌組合物對實驗動物具有毒性致死性能。
實驗B實驗動物數8(雄性)劑量2000ml/kg體重殺菌組合物的稀釋度1/30開始重量(g) 劑量(ml) 最后重量(g) 觀察結果414 0.8 380 呼吸困難506 1.0 400 呼吸困難532 1.1 471 呼吸困難493 1.0 474 呼吸困難 ×546 1.1 513 呼吸困難499 1.0 458 輕微呼吸困難461 0.9 397 輕微呼吸困難473 0.9 438 中等呼吸困難×使用該劑量一天后死亡從這個實驗中，表明其DL50一定在110mg/kg(按1/10稀釋)和36.6mg/kg(按1/30稀釋)之間。
實施例 5 幾內亞豬的遲緩性過敏實驗進行一些試驗來獲得對健康有潛在危害，尤其是皮膚致敏的數據，由此找出實施例1殺菌組合物的單次劑量。
將用于實驗的7-8周齡、體重在450至700g之間的白化幾內亞豬(albine Guinea Pigs)的用藥部位刮去毛。按本說明書中已提到的EC標準進行時間為28天的實驗。
在沒有多孔外皮的動物脅腹部使用1/300稀釋的樣品。動物分為兩組對照組由5只動物組成，另一組由5只雄性和5天雌性動物組成。
操作過程a)準備步驟在處理前24小時以及在第7天和第14天將動物脅腹部刮去毛，在第1天、第8天和第15天以0.5ml的劑量使用殺菌組合物，對照動物經過相同處理但不使用殺菌組合物。
b)最后步驟在第28天，刮掉所有動物(處理組的和對照組的)皮膚區。第28天，6小時內用0.5ml所述的組合物處理所有動物。然后，將敷料和皮膚小心地分離。獲得如下結果。
對照組稀釋度1/300 天數性別 開始重量 最后重量 0 7 14 28 29-30雄 582 603 0 0雄 643 660 0 0雄 660 708 0 0雄 569 595 0 0雄 590 613 0 0實驗組稀釋度1/300性別 開始重量 最后重量 0 7 14 28 29-30雄 609 652 0 0 0 0 0雄 591 626 0 0 0 0 0雄 646 677 0 0 0 0 0雄 626 649 0 0 0 0 0雄 515 559 0 0 0 0 0雄 545 567 0 0 0 0 0雄 539 558 0 0 0 0 0雄 547 564 0 0 0 0 0雄 595 619 0 0 0 0 0雄 496 523 0 0 0 0 0皮膚反應的評估數值0無刺激，無反應數值-有輕微刺激結果表明，在實驗條件下，實施例1的組合物不會由于接觸引起任何過敏。
用1/10稀釋液作相同實驗，也得到無刺激性的證據。
實施例 6 對兔的刺激性/腐蝕性實驗將實施例1得到的組合物(0.5g按1/10稀釋)樣品用在3只白化兔的6cm2表面的閉合外皮上。鄰近沒有處理的皮膚部分作為對照。用藥后1，24，48和72小時進行觀察，為了檢驗延遲反應，7天后也進行觀察。
實驗后七天沒有觀察到動物有任何刺激反應。因此 劑量無刺激性。
權利要求
1.一種含有有效量的下列碘化物的廣譜殺菌組合物a)具有通式Ⅰ的二甲基烷基苯甲基季胺(di-methyl alkyl benzylalconium)碘化物
其中n是1和20之間的全部整數(包括1和20)；和b)具有通式Ⅱ的季銨酰胺碘化物(Quaternaryammonium amide iodide)
其中R是癸烯基團。
2.根據權利要求1所述的殺菌組合物，其特征在于除含有通式為Ⅰ和Ⅱ的化合物外，還含有適量的其它具有殺菌和消毒功效以及協同和提高上述化合物Ⅰ和Ⅱ的活性的其他的化合物。
3.根據權利要求2所述的殺菌組合物，其特征在于上述的其他的化合物是從下述物質中選出的-含有8摩爾環氧乙烷的環氧乙烷化脂肪醇;-升華后的碘;-甘油;-聚環氧乙烷脂肪酸的單酸甘油酯;-乙二醇。
4.根據上述權利要求的殺菌組合物，其特征在于所說的組合物包括-二甲基十八烷苯甲基季胺(Ⅰ)碘化物……45%-N-1-(3-三甲基胺)-丙基-十一烷基酰胺(Ⅱ)碘化物……10%-含有8摩爾環氧乙烷的環氧乙烷脂肪醇……10%-升華后的碘……5%-聚環氧乙烷化脂肪酸的單酸甘油酯……10%-甘油……5%-乙二醇……16%所有比例是用組合物總重量的重量百分比來表示的。
5.制備含有權利要求1中通式Ⅰ和Ⅱ的碘的衍生物的殺菌組合物的方法，其特征在于該方法包括下述步驟a)將適量的己熔化的二甲基烷基苯甲基季胺氯化物裝入帶攪拌裝置的反應器中;b)輕輕攪拌時加入適量的十一碳烯酸酰胺季銨鹽;c)加入適量乙二醇;d)加快攪拌，緩慢加入適當化學計算量比例的升華后的碘;e)然后加入適量的Ⅰ)聚環氧乙烷脂肪酸的單酸甘油酯，Ⅱ)甘油，Ⅲ)含有8摩爾環氧乙烷的環氧乙烷脂肪醇;f)加入無機酸直到PH大約為4.5。
6.用權利要求1中的通式為Ⅰ和Ⅱ的碘化物作殺菌劑和殺真菌劑。
7.用權利要求1至4所述殺菌組合物預防醫院以及食品罐裝、制藥和其它相關工業的感染。
8.用權利要求4所述的組合物預防醫院和工業感染以及室內、設備和儀器的滅菌。
全文摘要
含有通式為I和II的碘化合物的殺菌組合物，式中n是整數，R是癸烯基團。這些組合物還可包含具有殺菌和消毒功效以及協同和提高上述化合物I和II的活性的其它化合物。所述化合物I和II可以從它們相應的氯化物中加碘，這樣使得氯被碘置換。這些殺菌組合物可用于醫院、食品罐裝、制藥和其它工業中預防感染。
文檔編號A01N37/20GK1070083SQ92109200
公開日1993年3月24日 申請日期1992年7月3日 優先權日1991年7月3日
發明者瑪麗亞·羅莎莉亞·加西亞·努涅斯 申請人:瑪麗亞·羅莎莉亞·加西亞·努涅斯