專利名稱：殺外寄生物的流浸處方的制作方法
技術領域：
本發明涉及流浸(Pour-on)處方、其制備以及將其施用于動物的皮膚或表皮的局部以控制外寄生物。
采用所謂的“流浸”法將擬除蟲菊酯殺蟲劑給藥是已知的，它包括給動物的皮膚或表皮的局部(最好是背部脊柱)施用液體處方殺蟲劑(如GB-A-2065475)，以在動物體全身獲得殺死外寄生物效果。但是，并非所有的方案中都使用被動物機體生理所耐受的載體。因此，較好的GB-A-2065475處方為IR順S-α-氰基-3-苯氧芐基2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)環丙烷羧酸酯溶于體積比為50∶50的橄欖油和N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。已知N，N-二甲基-甲酰胺對皮膚、眼和粘膜有刺激作用，且已知其蒸汽有害，長期吸入100ppm該物質使肝臟受損(TheMercklndex，9th，Ed.，1976，Merck&Co.lnc.NJ，USA)。
人們一直需要一種有效的流浸處方，它們的成份應對其所施用的動物無毒性且易于獲得。
本發明提供了一種流浸處方，它包括濃度為7.5-75kg/m3的擬除蟲菊酯殺蟲劑，濃度為150-180kg/m3的己二酸或鄰苯二甲酸的C6-15鏈烷醇二酯，濃度為25-300kg/m3的分散劑，濃度為0-55kg/m3的其它添加劑，其余為至少67.5kg/m3的可用于獸醫的礦物油或食用油，其運動粘度在40℃時不大于35×10-6m2/s(35c St)
其中R1代表氫原子或氰基基團，R2為氫或氟原子，Q為式(Ⅱ)的基團
其中R3是氯原子或二氟甲氧基，或者，Q為式(Ⅲ)的基團
其中R4和R5共同代表一單鍵或都代表溴原子，R6和R7分別選自氟、氯或溴原子，或者為甲基、三氟甲基、4-氯苯基。
較好的分子式Ⅰ的化合物包括二氯苯醚菊酯(R1＝R2＝H;Q＝Ⅲ;R4和R5是一單鍵;R6＝R7＝Cl)，腈二氯苯醚菊酯(R1＝CN;R2＝H;Q＝Ⅲ;R4和R5為單鍵，R6＝R7＝Cl)，α-腈二氯苯醚菊酯(注冊商標為“FASTAC”，腈二氯苯醚菊酯的IR順S-和IS順R-異構體)，腈三氟甲基苯醚菊酯(Cyhalothrin)(R1＝CN;R2＝H;Q＝Ⅲ;R4和R5為一單鍵;R6＝Cl;R7＝CF3)，腈三氟甲基苯醚菊酯((S)(Z)-(IR)-順和(R)(Z)-(1S)-順-異構體)，腈二溴苯醚菊酯(deltamethrin)(R1＝CN;R2＝H;Q＝Ⅲ;R4和R5為單一鍵;R6＝R7＝Br;1 R順S-異構體)，腈氯苯苯醚菊酯(R1＝CN，R2＝H;Q＝Ⅱ;R3＝Cl)，腈二氟甲氧苯醚菊酯(flucythrinate)(R1＝CN;R2＝H;Q＝Ⅱ;R3＝CF2HO-)，苯醚菊酯(R1＝R2＝H;Q＝Ⅲ;R4和R5為單一化學鍵;R6＝R7＝CH3)，腈氟氯苯苯醚菊酯(flumetnrin)(R1＝CN;R2＝F;Q＝Ⅲ;R4和R5為單一化學鍵;R6＝Cl;R7＝4-氯苯基)，腈氟苯醚菊酯(cyfluthrin)(R1＝CN，R2＝F;Q＝Ⅲ;R4和R5為單一鍵;R6＝R7＝Cl)，腈四溴苯醚菊酯(tralomethrin)(R1＝CN;R2＝H;Q＝Ⅲ;R4＝R5＝R6＝R7＝Br)，腈溴氯苯醚菊酯(tralocythrin)(R1＝CN;R2＝H;Q＝Ⅲ;R4＝R5＝Br;R6＝R7＝Cl)。
分子式Ⅰ的最佳化合物為這樣的化合物，其中R1代表氰基，R2代表氫原子，Q為式Ⅲ的基團，R4和R5共同代表單一鍵，R6和R7均為氯原子，即腈二氯苯醚菊酯，尤其是α-腈二氯苯醚菊酯。
擬除蟲菊酯殺蟲劑的濃度一般為10-30kg/m3，最好為15kg/m3。
鏈烷醇二酯的濃度為250-600kg/m3較好。擬除蟲菊酯殺蟲劑與鏈烷醇二酯的重量比最好在1∶15至1∶30之間。當擬除蟲菊酯的濃度為15kg/m3時，鏈烷醇二酯的濃度為280-450kg/m3較好，最好為280-310kg/m3。
較好的鏈烷醇二酯是己二酸或苯二甲酸的C7-13鏈烷醇二酯，如C7-9、C7-11或C9-11伯醇混合物的二烴基鄰苯二甲酸酯(如“Linevol”DL79P，DL711 P或DL911 P，“Linevol”注冊商標)，以及2-乙基己醇、異-辛醇、3，5，5-三甲基己醇、異癸醇和十三烷醇的二烴基鄰苯二甲酸酯和己二酸酯。已獲知鄰苯二甲酸二異辛酯和己二酸的二-2-乙基己酯產生非常好的結果。
較好的分散劑是聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯或硅油(如聚二甲基環硅氧烷)，且較好的濃度范圍為30-250kg/m3，最好為30-70kg/m3(如30-50kg/m3)。
在40℃時礦物油的運動粘度最好不大于20×10-6m2/s(20c St)(40℃時的運動粘度的測定是按照ISO3104)。規定粘度的玉米是適用植物油的一個例子。
其它添加劑可包括穩定劑(如抗氧化劑)、輔毒劑(象乙基溴硫磷、毒蟲畏、肟硫磷、殺螟松、皮蠅硫磷、乙硫磷、蠅毒硫磷、氯蜱硫磷、丁烯磷和甲基溴硫磷等有機磷化合物)或著色劑。當包括有一種或多種顯色劑時，其量最高為5kg/m3。
作為另一類添加劑，它最好包括稱為異阿凡曼菌素的輔毒劑。異阿凡曼菌素是阿凡曼菌素的半合成衍生物，含有至少80%(重量計)的22，23-二氫阿凡曼菌素Bla和少于20%(重量計)的22，23-二氫阿凡曼菌素B1b，記載于《Mercklndex》(TenthEdition，Merck&Co.，lnc.，NewJersey，USA(1983)]和美國專利4，199，569。
異阿凡曼菌素的濃度一般為1-10kg/m3，較好為1.5-7.5kg/m3，最好為2.5-5.0kg/m3。通常，異阿凡曼菌素與擬除蟲菊酯殺蟲劑的重量比的范圍在1∶8至1∶4之間，約1∶6較為有利。
本發明的處方的密度一般為900kg/m3左右。
本發明還提供了一種上面所定義的本發明流浸處方的制備方法，它包括將擬除蟲菊酯殺蟲劑溶解于至少部分鏈烷醇二酯中，然后將處方的其余成分與所得的溶液混合。
本發明進一步提供抗動物的外寄生物(如蜱、蠅、虱)的方法，它包括將上面所定義的本發明流浸處方施用于動物(如選自牛、綿羊、山羊、豬、狗、馬、鹿和貓)皮膚或表皮的局部。
通常采用涂抹、噴霧、澆注或使用給藥槍及注射器方便地將藥物施用于動物背部，如動物背部從頸部到尾部之間的中線部位。
下列所舉實施例可進一步理解本發明。
實施例1制備具有下列組成的流浸處方g/l(kg/m3)α-腈二氯苯醚菊酯15“ArlatoneT”(商標)分散劑30己二酸二辛酯(二-2-乙基己基己二酸酯)(DOA)290“Ondina15”(商標)油至1升“Arlatone T”分散劑是聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯，定義為聚氧乙烯40七油酸酯(septaoleate)。“Ondina15”油是一種精制礦物油，40℃時運動粘度15×10-6m2/s(15c St)(ISO3104);15℃時的密度0.865kg/l(ISO3675);閃點(封閉的)157℃(ISO2719);折射率，n20D1.467(DIN 51 432-1)。
將α-腈二氰苯醚菊酯溶于己二酸二辛酯，在所得溶液中摻入“ArlatoneT”分散劑和“Ondinal5”油，直至處方均勻。所得處方是穩定的。
實施例2-5利用實例1的方法制備具有下列組成的流浸處方g/l(kg/m3)實施例2345α-腈二氯苯醚菊酯20152030“ArlatoneT”分散劑30100100250DOA375290375475“Ondina15”油至1升至1升至1升至1升在每種情況下所得處方都是均勻和穩定的。
實施例6制備具有下列組成的流浸處方g/l(kg/m3)α-腈二氯苯醚菊酯15“Silicone344”(商標)分散劑50鄰苯二甲酸二異辛酯300“Ondina15”油至1升“Silicone344”分散劑是聚二甲基-環硅氧烷。
將α-腈2氯苯醚菊酯溶于鄰苯二甲酸二異辛酯，再向所得溶液中摻入“Silicone344”分散劑和“Ondina15”油，直至處方均勻。所得處方是穩定的。
實施例7-9采用與實例1-5相同的方法制備下列各種處方g/l(kg/m3)實施例789腈二氯苯醚菊酯15--α-腈二氯苯醚菊酯-1510“ArlatoneT”分散劑303030DOA400450300“Ondina15”油至1升--玉米油-至1升至1升玉米油是精制的已除臭玉米油(得自Beoco Ltd，Bootle，U.K.)，說明書編碼為70MZ 10，40℃時的運動粘度為33.4×10-6m2/s(33.4c St)(ISO 3104)，游離脂肪酸(如油酸)最大值為0.1，色澤(羅維邦色調計)5 1/4時(13.3厘米)池2.0到5.0紅單位，碘值為118-128。
在每種情況下所得配方都是均勻且穩定的。
實施例10-12利用與實施例1-9相同的方法，向異阿凡曼菌素中加入α-腈二氯苯醚菊酯，制備下列處方
g/l(kg/m3)實施例101112α-腈二氯苯醚菊酯153030異阿凡曼菌素2.555“ArlatoneT”分散劑303030DOA290580500“Ondina15”油至1升至1升-玉米油--至1升玉米油同例8和例9。
每種情況下均產生均勻和穩定的處方。
比較實施例A和B采用與實例1-5相同的方法，制備下列處方A g/l(kg/m3)α-腈二氯苯醚菊酯15“ArlatoneT”分散劑30“LinevolphthalateDL79P”(商標)400“Ondina68”油至1升“Linevol phthalate DL79P”為C7-9伯醇混合物的二烴基鄰苯二甲酸酯，折射率n20D1.4850。“Ondina 68”油為精制白礦物油，40℃時的運動粘度為68×10-6m2/s(68c St)(ISO3104);15℃時的密度0.882kg/l(ISO3675);閃點(封閉的)為227℃(ISO2719);折射率，n20D1.478(D IN 51 432-1)。
B g/l(kg/m3)α-腈二氯苯醚菊酯20DOA375“Ondina15”油至1升實施例13以阻止試驗評價澆注處方的抗牛蜱，(微小牛蜱，Boophilusmicroplus)效能。所用的微小牛蜱株是一種抗有機磷、對DDT敏感的BIARRA株。
用微小牛蜱幼蟲人工感染重100-150kg的Friesian/Hereford混合種牛犢達三周。在整個試驗期內，牛群按處理組(每組3-4只)置于無屋頂的牛欄內，以便收集完全飽食的雌蜱。
根據動物的重量(活量)施用流浸處方(按體積計量)，所算出的量通過給藥槍或注射器施用于動物背部從頸部至尾部部位的中線。
在施用流浸處方21天后，通過與未作處理的對照動物比較，評價產品的效能。制定了兩類測定方法(ⅰ)與從未處理的對照動物組收集的數目相比，每日從每一處理的動物收集的飽食雌蜱(“成年蜱對照”)數目的減少。(如果必要的話可將施用流浸處方前一至兩天從相應動物組收集的飽食雌蜱數的比值校正這一數字)(ⅱ)與對照組相比，從處理組收集的存活飽食蜱的卵重和卵存活率減少。
通過兩項測定的結合以及施用21天后蜱存活數的總減少的計算來評價蜱群體的全部對照。
利用上述方法，通過施用20ml/100kg動物體重的處方(相當于0.3gα-腈二氯苯醚菊酯/100kg)，對實例1和比例實例A的處方進行評價。結果見表1。
表Ⅰ流浸處方成年蜱對照%全部對照%實施例190.992.1比較實施例A46.157.3因此，含有低粘度油(“Ondina15”的處方要比含有高粘度油(“Ondina68”)的處方有效得多。
實施例14采用實例13的試驗方法，對實施例2和比較實施例B的流浸處方進行評價，但使用的量為10ml/100kg(相當于0.2gα-腈二氯苯醚菊酯/100kg)，結果見表Ⅱ。
表Ⅱ流浸處方成年蜱對照%全部對照%實施例282.185.6比較實施例B70.772.3這些結果表明，實施例2流浸處方中的“ArlatoneT”分散劑的效果為陽性。
實施例15采用實施例B的試驗方法，按0.3gα-腈二氯苯醚菊酯/100kg動物體重的量對實例1，3，4，5，6的流浸處方進行評價。結果見表Ⅲ。
表Ⅲ流浸處方體積/100kg成年蜱對照%全部對照%實施例12096.698.4實施例32090.594.5實施例41591.094.5實施例51091.594.5實施例62096.798.7可發現表Ⅰ和Ⅲ給出的關于實施例1的流浸處方的對照有差別。在這點上應注意，實施例13中對實施例1的處方的試驗是在秋季進行的，而實施例15中對實施例1，3，4，5和6的處方的試驗是在春季進行的。
權利要求
1.一種流浸處方，它包括濃度為7.5-75kg/m3的擬除蟲菊酯殺蟲劑，濃度為150-800kg/m3的已二酸或鄰苯二甲酸的C6-15鏈烷醇二酯；濃度為25-300kg/m的分散劑，濃度為0-55kg/m3的其它添加劑，其余為至少67.5kg/m的可用于獸醫的礦物油或食用油，其運動粘度在40℃時不大于35×10-6m2/s(35cSt)。
2.如權利要求1所述的流浸處方，其中擬除蟲菊酯的分子式為
其中R1代表氫原子或氰基，R2是氫或氟原子，Q是分子式為(Ⅱ)的基團
其中R3為氯原子或二氟甲氧基，或者，Q為分子式Ⅲ的基團
其中R4和R5共同代表一單鍵或各代表一個溴原子，R6和R7分別為氟、氯和溴原子以及甲基、三氟甲基和4-氯苯基等基團。
3.如權利要求2所述的流浸處方，其中R1代表氰基，R2代表氫原子，Q為分子式Ⅲ的基團，R4和R5共同代表一單鍵，R6和R7均為氯原子。
4.如權利要求2或3所述的流浸處方，其中擬除蟲菊酯的濃度為10-30kg/m3。
5.如權利要求1-4中任一個所述的流浸處方，其中鏈烷醇二酯的濃度為250-600kg/m3。
6.如權利要求1-5中任一個所述的流浸處方，其中鏈烷醇二酯為己二酸或鄰苯二甲酸的C7-13鏈烷醇二酯。
7.如權利要求1-6中任一個所述流浸處方，其中分散劑的聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯或硅油。
8.如權利要求1-7中任一個所述流浸處方，其中分散劑的濃度為30-250kg/m3。
9.如權利要求1-8中任一個所述的流浸處方，其中礦物油的運動粘度在40℃時不大于20×10-6m2/s(20cSt)。
10.如權利要求1-9中任一個所述的流浸配方，其中異阿凡曼菌素作為另一種添加劑以1-10kg/m3的濃度存在。
11.如權利要求10所述的流浸處方，其中異阿凡曼菌素的濃度為1.5-7.5kg/m3。
12.如權利要求11所述的流浸配方，其中異阿凡曼菌素的濃度為2.5-5.0kg/m3。
13.一種如權利要求1-12中任一個所述的流浸處方的制備方法，它包括將擬除蟲菊酯殺蟲劑溶于至少部分的鏈烷醇二酯中，然后將所得溶液與處方的其余成成混合。
14.一種抗動物外寄生物的方法，它包括將按權利要求1-12中任一個流浸處方施用于動物皮膚或表皮的局部。
全文摘要
本發明提供了一種流浸處方，它包括濃度在7.5-75kg/m
文檔編號A01N53/00GK1032489SQ8810698
公開日1989年4月26日 申請日期1988年9月30日 優先權日1987年10月5日
發明者阿蘭·羅伯特·加登 申請人:國際殼牌研究有限公司