組中的多重回歸分析證實了對于logP1GF來說，由胎兒邸L、母體體重、吸煙 和族源提供了明顯獨立的貢獻；log預期P1GF=1. 199+0. 009X C化（單位為mm)- 0. 003X 體重（單位為Kg)+ (如果吸煙為0. 196,如果不吸煙為0)+ (如果黑人為0. 150,如果其他族 源為0) ;R2=0. 254, p<0. 0001。
[0123] 對照組中的多重回歸分析證實了對于log抑制素-A來說，由母體體重和族源提供 了明顯獨立的貢獻；log預期的抑制素-A= 2. 608 - 0. 003x體重（單位為Kg)+ (如果黑人 為 0. 124,如果其他族源為 0) ;R2 = 0. 079，p<0. 0001。
[0124] 對照組中的多重回歸分析證實了對于logTNF-Rl來說，由母體體重和族源提 供了明顯獨立的貢獻；l〇g預期TNF-R1 = 2. 98化0.OOlx體重（單位為Kg) + (如果黑人 為-0. 032,如果其他族源為 0) ;R2 = 0. 057,p<0. 0001。
[0125] 對照組中的多重回歸分析證實了對于logADAM12來說，由胎兒邸L、母體體重和 吸煙提供了明顯獨立的貢獻；l〇g預期ADAM12 = 2. 784+0. 005x邸L(單位為mm)- 0. 005x體重（單位為Kg) + (如果吸煙為-0. 076,如果不吸煙為0) ;R2 = 0. 247,p<0. 0001。
[01%] 對照組中的多重回歸分析證實了對于logMMP-9來說，胎兒C化和母體特征沒有 提供明顯獨立的貢獻。
[0127] 對照組中的多重回歸分析證實了對于log活化素A來說，由母體年齡、體重和族源 提供了明顯獨立的貢獻；log預期活化素A= 0. 189+0. 009X年齡（單位為歲）-0. 003X體 重（單位為Kg) + (如果黑人為0. 107,如果其他族源為0) ;R2 = 0. 134,p<0. 0001。
[0128] 對照組中的多重回歸分析證實了對于logPTX-3來說，由吸煙提供了明顯獨立 的貢獻；l〇g預期PTX-3 = -0. 285+(如果吸煙為-0. 121，如果不吸煙為0) ;R2 = 0. 020， p<0.0001。
[0129] 對照組中的多重回歸分析證實了對于logP-選擇素來說，由族源和受孕方法提供 了明顯獨立的貢獻；log預期P-選擇素=1. 480+(如果黑人為-0. 058,如果中國人或日本 人為-0. 249,如果其他族源為0) + (如果使用排卵藥物受孕為-0. 191，如果不使用則為0); R2 = 0.096,p<0.0001。
[0130] 早期先兆子痛
[0131] 每種高血壓疾病的患者特異性風險從下列公式計算；幾率/(1+幾率），其中幾率 =eY，并且對于預測早期PE來說，Y從所有生物化學標志物的logMoM和基于母體風險因 子或母體風險因子、MAP與子宮動脈PI的組合的早期PE的對數轉換的概率的向后逐步回 歸分析來推演。
[0132] 邏輯回歸分析證實，在早期陽的檢測中，存在著來自logP1GFMoM、log抑制素-A MoM、logTNF-RlMoM和log基于母體風險因子的概率的顯著貢獻；
[0133]Y= 3. 101+2. 68〇xlog概率（母體風險因子）-e. 274xlogP1GFMoM+2.858x log抑制素-AMoM+9. 699xlogTNF-RlMoM;R2 = 0. 524,p<0. 0001。
[0134] 邏輯回歸分析證實，在早期陽的檢測中，存在著來自log PIGF MoM和log基于母 體風險因子、MAP和子宮動脈PI的組合的概率的顯著貢獻：
[01 巧]Y= 2. 655+2. 550xlog概率（母體風險因子 +MAP+ 子宮動脈PI) - 6. 035xlog PIGFMoM;R2 = 0. 706,p<0. 0001。
[0136] 在通過母體風險因子、PIGF、抑制素-A和TNF-Rl進行的篩查中，早期陽的ROC曲 線下面積（AUR0C)為0. 913(95%CI0. 868-0. 946)，并且對于10%和5%的假陽性率來說， 檢出率分別為 80. 8% (95%CI60. 6-93. 4)和 76. 9% (95%CI56. 3-91. 0)。在通過母體風 險因子、MAP、子宮動脈PI和P1GF進行的篩查中，AUR0C為0. 962 (95%CIO. 928-0. 983)，并 且對于10%和5%的假陽性率來說，檢出率為92. 3% (95%CI74. 8-98. 8)。
[0137] 晚期先兆子痛
[0138] 為了預測晚期陽，Y從所有生物化學標志物的logMoM和基于母體風險因子或母 體風險因子、MAP與子宮動脈PI的組合的晚期PE的對數轉換的概率的向后逐步回歸分析 來推演。
[0139] 邏輯回歸分析證實，在晚期PE的檢測中，存在著來自logP1GFMoM、log MMP-9MoM、log活化素AMoM、logP-選擇素MoM和log基于母體風險因子的概率的顯著貢 獻：
[0140] Y= 4. 19化3. 079xlog概率（母體風險因子）-3. 478xlogP1GFMoM+2. 086xlog MMP-9MoM+3. 667xlog活化素AMoM+4. 843xlogP-選擇素MoM;R2 = 0. 499,p<0. 0001。
[0141] 邏輯回歸分析證實，在晚期陽的檢測中，存在著來自logPIGFMoM、log活化素A MoM、logP-選擇素MoM和log基于母體風險因子、MAP和子宮動脈PI的組合的概率的顯著 貢獻：
[0142] Y= 3. 837+2. 893xlog概率（母體風險因子 +MAP+ 子宮動脈PI) - 3. 208xlog PIGFMoM+3. 884xlog活化素AMoM+3. 798xlogP-選擇素MoM;R2 = 0. 572,p<0. 0001。
[0143] 在通過母體風險因子、PIGF、MMP-9、活化素A和P-選擇素進行的篩查中，晚期陽 的AUR0C為0.877 (95 %CI0.833-0. 912)，并且對于10 %和5 %的假陽性率來說檢出率 分別為 61. 5 % (95 %CI50. 8-71. 6)和 53. 8 % (95 %CI43. 1-64. 4)。在通過母體風險 因子、MAP、子宮動脈PI、P1GF、活化素A和P-選擇素進行的篩查中，AUR0C為 0.900(95% CI0.859-0. 932)，并且對于10 %和5 %的假陽性率來說檢出率分別為71. 4 %巧5 %CI 61. 0-80. 4)和 52. 7 % (95%CI42. 0-63. 3)。
[0144] 妊娠高血壓
[0145] 為了預測GH，Y從所有生物化學標志物的logMoM和基于母體風險因子或母體風 險因子、MAP與子宮動脈PI的組合的GH的對數轉換的概率的向后逐步回歸分析來推演。
[0146] 邏輯回歸分析證實，在GH的檢測中，存在著來自logP-選擇素MoM和log基于母 體風險因子的概率的顯著貢獻：
[0147] Y= 2. 981+2. 183xlog概率（母體風險因子）+2. 179xlogP-選擇素MoM;R2 = 0. 170,p<0.0001。
[0148] 邏輯回歸分析證實，在GH的檢測中，存在著來自logPIGFMoM、log活化素AMoM 和log基于母體風險因子、MAP和子宮動脈PI的組合的概率的顯著貢獻：
[0149] Y=3. 481+2. 511xlog概率（母體風險因子+MAP+子宮動脈PI) -1.572Xlog PIGFMoM+2.008xlog活化素AMoM;R2 = 0.322,p<0.0001。
[0150] 在通過母體風險因子和P-選擇素進行的篩查中，GH的AUROC為0. 704 (95 % CI0.648-0. 756)，并且對于10 %和5 %的假陽性率來說檢出率分別為36. 5 % (95 %CI 26.3-47.6)和31.8% (95%CI22.1-42.8)。在通過母體風險因子、MAP、子宮動脈PI、 P1GF、活化素A和P-選擇素進行的篩查中，AUR0C為0. 797 (95%CI0. 746-0. 842)，并且對 于10%和5%的假陽性率來說檢出率分別為52. 9% (95%CI41.8-63. 9)和38. 8% (95% CI28. 4-50. 0)。
【主權項】
1. 可檢測的結合配偶體在制備試劑盒中的應用，所述試劑盒用于在妊娠個體中確定 晚發型先兆子癇風險的方法中，所述方法包含：在來自個體的至少一個血樣中測定包括 P1GF、活化素A和P-選擇素的生物化學標志物的水平；以及使用測定的生物化學標志物水 平確定晚發型先兆子癇的風險， 其中所述可檢測的結合配偶體是抗體或其抗原結合片段，并特異性結合包括PlGFdg 化素A和P-選擇素的生物化學標志物。
2. 權利要求1的應用，其中樣品中至少所述的三種生物化學標志物的水平相對于對照 值的差異，指示了發生晚發型先兆子癇的風險增加。
3. 權利要求2的應用，其中從對象獲得的樣品中PlGF水平降低、活化素A水平增加和 P-選擇素水平增加，表明晚發型先兆子癇的風險增加。
4. 前述權利要求任一項的應用，其中所述方法還包含測定選自個體的子宮動脈博動指 數（PI)和個體的平均動脈壓（MAP)的至少一種生物物理標志物；以及使用生物化學標志物 和至少一種生物物理標志物的水平確定風險。
5. 權利要求1-3任一項的應用，其中風險的確定還包含使用母體史因素。
6. 權利要求4的應用，其中風險的確定還包含使用母體史因素。
7. 權利要求1-3任一項的應用，其中樣品在前三個月中收集。
8. 權利要求4的應用，其中樣品在前三個月中收集。
【專利摘要】本發明涉及用于確定母體健康風險的方法。更具體而言，本發明涉及用于確定孕婦發生高血壓疾病、更具體為妊娠高血壓或晚發型先兆子癇的風險的方法。本發明提供了可用于確定妊娠個體發生妊娠性高血壓疾病或病癥例如妊娠高血壓、早期先兆子癇、晚期先兆子癇和相關疾病的方法。本文中描述了生物化學標志物的幾種有用組合以及相關的臨床群體研究。此外，在本文中提出了某些生物化學標志物組可用于在單一篩查中確定多種高血壓疾病的風險。生物化學標志物是PlGF、活化素A和任選的P-選擇素。
【IPC分類】G01N33-74
【公開號】CN104749384
【申請號】CN201510119218
【發明人】基普若斯·尼克萊德斯, 塔佳·阿霍拉
【申請人】沃萊克公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2010年4月23日
【公告號】CA2759534A1, CN102414566A, CN102414566B, EP2422202A1, EP2422202A4, US20120135427, WO2010122231A1