專利名稱：用于生產血液分隔劑的方法
技術領域：
本發明涉及一種用于生產貯存穩定性高的血液分隔劑的方法。
使用血液分隔劑要將它們放在準備用于血液試驗的真空采血管的底部。在將血液注入采血管之后，將該采血管進行離心，以便利用血液樣品比重的差別將它們分離成為血清部分和凝塊 部分或血漿部分和血細胞部分。在這個過程中，血液分隔劑的比重介乎于這兩種成分之間，在這兩種成分之間形成了一種分隔層，從而有助于將這兩種成分分割開。
關于準備用于血液分隔的分隔劑，在其中一種可以形成分隔層的高分子量化合物(a)，例如硅油、氯化聚丁烯、聚異丁烯、丙烯酸聚合物、具有6至20個碳原子的α-稀烴同馬來酸二烷基脂的共聚物、苯乙烯-馬來酸二烷基酯共聚物或類似化合物，被用作主成分并同一種提供搖溶性的試劑(b)相混合，這些分隔劑業已為人們所了解并被投入實用(JP-A-56-40451、JP-A-56-166956、JP-A-57-1457、JP-A-58-37560、JP-A-62-197765、JP-A-62-198759、JP-A-62-199644、JP-A-2-168159、JP-A-5-203640、JP-A-6-148174、JP-A-6-148175、JP-A-6-220132、JP-A-6-220135、JP-A-6-220136、JP-A-6-222056，JP-A-6324034和JP-A-7-27760；這里所使用的“JP-A”這一項指的是未審查公開的日本專利申請。)關于可提供搖溶性的試劑，用于調節比重和粘度的那些化合物是已知的，包括無機精細顆粒類(例如硅石、粘土和類似材料)，有機膠凝劑例如山梨醇同苯甲醛的縮合產物(二亞苯基山梨醇)，加氫蓖麻油，12-羥基硬脂酸，水溶性蛋白質的硝基腐殖酸加成產物、谷氨酸酰胺、二甲醇-八氫萘共聚物以及類似化合物。
前面所述的形成分隔層的高分子化合物是疏水性的，無機精細顆粒類和有機膠凝劑提供了增加粘度的作用以及搖溶性能。
在這種血液分隔劑的工業規模的生產當中，在一段持續的時間中使用一種三輥系統對形成分隔層的高分子量的化合物(a)和無機化合物(b)進行了攪拌、混合和膠凝，同時施加了剪切力(JP-A-5-10945，JP-A-5-80044，JP-A-6-148174，JP-A-6-148175，JP-A-6-220135和JP-A-7-27760)。
按照實驗室規模，生產血液分隔劑一直采用在瞬間將一種無機膠凝劑(b)加到形成分隔層的高分子量化合物(a)中，攪拌該混合物一段持續的時間同時在100至200℃溫度下加熱，而后將其冷卻至室溫，從而提供搖溶性能(JP-A-61-39736和JP-A-2-168159)。
在前面所述的使用三輥系統(進入輥、中心輥和托輥)的那種方法中，將包括形成隔離層的高分子量化合物(a)和用作膠凝劑的無機精細粒子(b)的混合物加到進入輥和中心輥之間的間隙中并通過使這兩個輥以不同的轉速(中心輥的轉速較高)旋轉以產生剪切力，用這兩個輥對該混合物進行壓制從而提高該混合物的粘度，并在托輥的后部用一個成品采集刮刀回收這樣變稠的血液分隔劑。
因為三輥系統法適合處理高粘度的捏合混合物，所以這種方法的優點在于可以在常溫下進行膠凝化并且容易完成清理，但也有三個缺點(1)與裝置的尺寸相比可處理的量太少；(2)為了使充入高粘度的材料和排放成品血液隔離劑實現自動化還需要附加的設備；以及(3)由于它是一種開口系統的裝置，所以往往會受到進入成品血液隔離劑中的灰塵、污物等外來物質的污染。
另一方面，在其中進行瞬間加熱、攪拌和冷卻的后一種方法可以應用于有機膠凝劑，但在使用無機精細粒子作為膠凝劑時不能使用。此外，這種方法導至產量低。
因此，由以上所述看來，本發明的任務是提供一種生產一種血液分隔劑的方法，這種方法可以生產具有基本上與已有技術的試劑相同的性能的試劑，不同的是這種方法同已有技術的那些方法相比不會引起外來物的污染并且同三輥系統法相比較可以明顯地提高單位時間的產量。
因此，本發明提供了一種生產血液分隔劑的方法，該方法包括將一個含有(a)作為主要成分的形成隔離層的高分子化合物和(b)選自包括無機精細粒子和有機膠凝劑的一組物質的提供搖溶性的試劑的混合物加到一臺具有裝有可以完成往復運動的活塞的汽缸體和連接在汽缸體之上并帶有一個閥件、一個閥板和一個振動環的閥體均質化器的氣缸體中并在該均質化器中在使混合物的粘度不大于1×104厘泊的溫度下向該混合物施加壓縮剪切力，借此，得到一種呈彌散體或均勻膠體形式的血液分隔劑。
在本發明的方法中，形成隔離層的高分子量化合物和無機精細粒子的混合物借助于抽吸作用被吸入均質化器的缸體中，借助于活塞的往復作用被加壓擠入閥板和閥件之間的細小間隙中并在其后以高速被注入低壓容器中。
在這些階段，將由于空化作用引起的剪切作用和由沖擊引起的研磨作用施加給進一步變為超細粒子的混合物，結果形成了一種彌散體。
使所產生的彌散體重新返回均質化器的缸體中重復所述的彌散處理過程，借此得到一種超細粒子穩定地分散于其中的彌散體。
另外，用于本發明方法的均質化器可以通過加熱所述混合物在該混合物的粘度不大于10,000厘泊的條件下完成這種分散處理，結果可以在保持低粘度的情況下在一個鼓形容器中包裝并成形。
此外，在使用有機膠凝劑的時候也可以生產均勻的血液分隔劑。
通過以下所作的說明，可以清楚地看出本發明的其他任務和優點。


圖1是表述實施本發明的方法的例子的圖表說明和準備用于本發明的一個裝置的示意圖。
圖2是顯示均質化器的后視縱剖面的側圖。
圖3是顯示均質化器的側視縱剖面的例圖。
圖4是顯示大大地放大了的汽缸體和閥體的橫向剖面圖和一個局部的進一步放大圖。
圖5是顯示形成分隔層的高分子量化合物或血液分隔劑的粘度同溫度之間關系的例圖。
圖6是顯示用于測量血液分隔劑的膠體流的方法的例圖。
在這些圖中，“A”表示一個混合器，“1”表示一個均質化器，“2”表示一個汽缸體，“7”表示一個閥體，“8”表示一個閥片，“9”表示一個閥體，“5”表示一個活塞，“23”表示一個加熱機械，“S”表示一個小間隙，“C”表示一個低壓空腔，“14”表示一個槽，以及“22”表示一個排氣管。
(1)血液分隔劑血液分隔劑包括(a)作為主成分的形成分隔層的高分子量化合物和(b)提供搖溶性的試劑，例如無機精細粒子或有機膠凝化試劑。
(2)形成分隔層的高分子量化合物(a)分布范圍從低粘度有機溶劑和增塑劑到高粘度的高分子量油狀物質的各種化合物都可以用作形成分隔層的高分子量化合物，條件是它們要具有處在血清部分和凝塊部分之間或血漿部分和血細胞部分之間的中間的比重。從可以提供穩定的和適中的流動性和膠凝性能的觀點看，實際上在25℃的溫度下粘度為20,000至600,000厘泊，30,000至100,000厘泊的高分子量油狀物質是最理想的。
作為例證的幾個例子包括前面所提到的那些專利文獻中所描述過的那些化合物，例如硅樹脂、氯化聚丁烯、氯化聚丁二烯、聚異丁烯酸酯、聚異丁烯、α-鏈烯烴聚合物、聚苯乙烯、α-鏈烯烴或苯乙烯同馬來酸二烷基脂的共聚物等。這些化合物可以單獨使用，或者以兩種或兩種以上的化合物的混合物的形式使用。
在這些化合物當中最為可取的是由1mol具有6至20個、最好是8至14個碳原子的α-鏈烯烴和1至1.4mol馬來酸二烷基酯(烷基可以具有1至4個碳原子，最好是1個碳原子)的共聚物，其在25℃下的粘度為40,000至100,000厘泊。
(3)提供搖溶性的試劑(b)關于提供搖溶性的試劑，在前面所提到過的那些專利文獻中所描述的那些無機精細粒子、有機膠凝劑等都可以使用。作為例證的例子包括無機精細粒子，例如疏水二氧化硅(特別是硅膠)，蒙脫石粘土的脂旋胺衍生物等，有機膠凝劑例如，谷氨酸酰胺，加氫蓖麻油，二亞芐基山梨糖醇等。這些化合物可以單獨使用，也可以以兩種或更多種化合物的混合物形式使用。
提供搖溶性試劑的用量按形成分隔層的高分子化合物(a)的重量為100份計，如果是無機精細粒子為從0.5至5份重量，或如果是有機膠凝劑，為從0.1至1份重量。
(4)非必須的組分除去上述組分(a)和(b)之外，還可以摻入氧化鈦、氧化鋁、聚乙烯粒子、聚苯乙烯粒子等，其數量按成分(a)重量為100份計為從0至20份重量。
(5)混合物溶液的制備形成分隔層的高分子量化合物(a)和提供搖溶性的試劑(b)通過在圖1和2中所示的那種混合器中攪拌被混合，該混合器裝有一個槳狀、螺旋漿狀、馬蹄鐵狀、條板狀、格柵狀、最大混合狀(Max-blend)、全區域(Full zone)或其他類型形式的混合葉片。
在情況需要時，為了有利于攪拌，可以在溫度40至200℃，最好是在60至160℃下加熱該混合物。攪拌可以進行0.1-2小時。
通過這種處理，混合物變成顆粒尺寸為從0.01至8μm的分散體或均勻溶液(當使用有機膠凝劑時)。
可以將兩個或多個混合器結合起來使用進行混合物制備。例如，將一個裝有柵格型混合物葉片的垂直型混合器同某一種混合器結合使用，或將一個裝有螺旋漿混合葉片的垂直型混合器同一個帶有葉片和螺旋漿裝置的雙螺旋擠出機一齊使用。
利用泵將這樣制備好的混合物輸出至均質化器(1)的儲存罐(14)中。
(6)均質化器(1)準備用于本發明的均質化器是這樣一個均質化器，它具有一個配有一個可以完成往復運動的活塞的汽缸體和一個連接于其上并配有一個閥件、一個閥板和一個沖擊環的閥體。
以下部分參照附圖來說明該均質化器的一個例子。
圖1是該均質化器的正面圖，圖2是該均質化器的部分剖視圖，圖3是該均質化器的側視圖，而圖4是顯示汽缸體部分和閥體的大大地放大的橫向視圖以及它們的部件的進一步放大了的視圖。
根據圖1至4，均質化器(1)有一個泵球閥(3)，一個泵閥片(4)，一個活塞(5)，一個與汽缸體(2)相連的閥體(7)，一個閥片(8)，用于分散處理的閥件(9)和沖擊環(10)，一個閥桿(11)，用于調節負荷壓力的閥簧(12)以及一個把手(13)，一個混合物儲存罐(14)，一個輸送管(15)，一個設置在汽缸體上的上部蓋塞(16)，一個安裝該塞的上蓋(17)，一個用于測量汽缸體內部的液體壓力的壓力表(18)，一個可以使活塞往復運動的活塞驅動裝置(19)，一個與閥體相連的開關旋塞(20)，一個再循環管(21)和一個排放管(22)。在這些圖中，“S”是設置在閥片和閥件之間的小間隙。
具有這樣的汽缸體和閥體的活塞可以從APV Gaulin買到，其商品名稱為“M系列”、“MS系列”和“MC系列”均質化器以及可以從lzumi Food Machinery買到，其商品名稱為HU-A、HU-C和HU-H均質化器。
因為這些均質化器未配備用于汽缸體、閥體等的加熱機構，所以將一根蒸汽循環銅管盤繞在這些部分上用做圖1和圖3中用虛線所示的加熱機構(23)。
還可以使用電加熱器或蒸汽套。
(7)血液分隔劑的制備按預定數量從混合器(A)加到均質化器(1)的罐(14)中的混合物借助于活塞(5)的向后運動經由輸送管(15)并穿過汽缸體(2)的泵閥片(4)的中心通道被引入汽缸(6)。
接下去，迫使通過活塞的向前運動被壓縮了的混合物進入閥件(9)和閥片(8)之間的小間隙中，在其中通過用把手(13)壓緊閥桿的閥簧(12)將負荷壓力設定為一預定水平，使該混合物高速噴射到低壓部分(C)中。借助于這種處理，粒子受到空化現象的剪切作用，使它們猛烈地撞擊在沖擊環的內壁之上，受到沖擊的研磨作用，結果混合物溶液變成為顆粒尺寸為0.01至8/μm的分散體或均勻膠體。在這種情況下，當通過加熱將混合物的粘度調節到10,000厘泊或更小時，泵球閥(3)會正常發揮作用，結果可以實現穩定的運行。因此，要利用加熱器、蒸汽套或少量蒸汽將汽缸體(2)和它的連帶部件加熱至60至160℃，最好是80至140℃。使由閥體(7)的低壓空腔(C)排出的經過這樣處理的溶液穿過開關旋塞(20)并經循環管(21)返回罐(14)中，而后進入均質化器的汽缸體中重新加以處理。經過這種循環分散處理，該混合物變成為穩定的分散體。當將循環重復了預定的次數時，利用閥件(9)釋放負荷使操作終止，打開開關旋塞(20)，而后在無負荷狀態下重新開始操作，將產品通過排放管(22)裝入一個容器中。
這樣被排放出的血液分隔劑的粘度隨溫度降低而升高，達到在25℃下為200,000至800,000厘泊。
因為血液分隔劑的比重處在血清部分和凝塊部分或血漿部分和血細胞部分的比重之間，所以它在25℃下的比重非常理想地處在1.028至1.060這樣的范圍內。例如，在使用其底部放有血液分隔劑的血液分離管的情況下，在凝塊或血細胞的比重和血液分隔劑的比重之間有較大的差別是理想的，因為這樣在離心分離過程中分隔劑的懸浮能力更大。然而，比重小于1.028是不可取的，因為比重小的分隔劑部分在離心過程之后會被分離成為血清或血漿成分。
這樣得到的血液分隔劑是微黃、透明、無氣味，尤其是不與血液相互作用。換句話講，它不會引起對血液的吸收、稀釋等作用，不含揮發性成分并延續很長時間的自然穩定。此外，由于它的極性低，它對含在血清中的藥物的吸收和在其中的溶解能力低，結果它不會對藥物的測量值產生負的影響并因此可以得到準確的測量數據。在使用本發明的血液分隔劑時，習慣上預先將它放在真空型或非真空型采血管的底部。
以下給出了本發明的若干例子，其目的是用于對本發明進行說明而不是限制。
混合物的配制例1將100重量的由1mol具有12和14個碳原子的α-鏈烯烴的混合物同1.3mol的馬來酸二烷基酯構成的共聚物(由MitsubishiChcmical生產，在25℃下粘度約為60,0000厘泊，比重為1.033)加到一攪拌器中，而后將其在一油池中加熱至100℃，同時利用一臺常規攪拌器按照700rpm的速度加以攪拌。接下去，將這種共聚物同2份重量的蒙脫石(Smectite)粘土的酯肪胺衍生物(商標名稱“Benlon 38”，由NL Industry生產制造)和1份重量的硅膠(商標名稱“Aerosil R972”，由日本Aerosil生產)混合，而后在相同的溫度下攪拌1小時，于是得到均勻的混合物溶液。
(發明例1)用一個泵將在例1中所得到的混合物溶液0.6升注入圖1至4所示的APV Gaulin實驗室均質化器(由APV Gaulin制造；型號為15MR-8TA；寬920mm；深640mm；高540mm；處理能力57升/小時；馬達為200V 2.2KW)中。
均質化器的汽缸體及其附屬部件借助于少量蒸汽加熱保持在100至105℃下。
閥件被置于無負荷條件下，開關旋塞被置于循環管一側，以便操縱均質化器、使混合物在罐中循環。
使用把手將閥件的負荷壓力增加至300kg/cm2，使操作在此條件下進行7分鐘(相應于11個循環)。而后，通過取消閥件上的負荷使操作中止、接下去通過將開關旋塞置于排放管一側在無負荷條件下重新開始操作，使經過這樣分散處理的混合物(血液分隔劑)在容器中循環。這樣的血液分隔劑在25℃下粘度為400,000厘泊。
圖5示出具有12至14個碳原子/的α鏈烯烴和馬來酸二烷基酯的共聚物的粘度和溫度的關系以及血液分隔劑的粘度和溫度的關系。
利用以下方法在該膠體水平敷設第一天后和一周后測量在室溫下或50℃下血液分隔劑(比重1.045)的橫置膠體，即水平敷設膠體的流動長度(10份膠體的平均值)。結果示于表1中。
測量方法將血液分隔劑按1.7g一份分放在10cc容積的試管(由Terumo制造；商標名稱VP-P100“Venoject真空采血管”)中，小心不要使它粘到管的內壁上。接下去將該管在1600G下離心10分鐘。在25℃下按垂直位置放置1天后將這樣處理過的試管水平放置并貯存在25℃或50℃下，以便測量一天后和一周后的膠體流動長度。
(對照例1)將0.6升一份在例1中所得到的混合物溶液利用由Buhler制造的三輥磨(型號SDH-300/150；寬1130mm；深度620mm；高度1050mm；輥尺寸直徑150mm和長度300mm；馬達2.2KW，200V)進行兩次通過分散處理，以便制造一種血液分隔劑。
在這種情況下，這種二次通過的處理的總操作時間為1小時。這種血液分隔劑的敷設膠體的流動長度示于表1中。
(發明例2)將0.25份重量的有機膠凝劑二亞苯基山梨醇加到100份重量的用于發明例1的α-鏈烯烴馬來酸二烷基酯共聚物中，將該混合物在140℃下攪拌1小時，而后自然冷卻就得到一種混合物。
將0.6升1份的這樣得到的混合物注入用于發明例1的均質化器中，在300kg/cm2壓力下在80℃下處理7分鐘，得到一種均勻的血液分隔劑(比重1.045)。這種血液分隔劑的敷設膠體的流動長度示于表1中。
血清分離試驗將發明例1、對照例1和發明例2中制造的血液分隔劑各約1.5g放在10cc容積的采血管的底部，將全血樣注入所確定的試管中并放置。當樣品隨血凝聚過程分離成血清和凝塊時，將試管在3000rpm速度下離心10分鐘，發現每一種血液分隔劑的膠層形成在血清和凝膠部分之間。血清可以用傾瀉法容易地從采血管中取出。
表1
這樣，根據本發明可以得到可以顯示出與已有技術的相應部分的性能完全相同的血液分隔劑，其單位時間的產量是常規方法的8倍以上，同時不會引起灰塵和污物的污染。
權利要求
1 一種用于制造血液分隔劑的方法，包括將一種含有(a)作為主要成分的形成分隔層的高分子量化合物和(b)選自包括無機精細粒子和有機膠凝劑的一組材料的提供搖溶性能的試劑的混合放入一臺均質化器的汽缸體內，在這里，所述均質化器包括(i)裝配有可完成往復運動的活塞的汽缸體和(ii)與所述汽缸體相連并裝配有一個閥件、一個閥片和一個沖擊環的閥體；在使所述混合物的粘度不大于1×10-4厘泊的這樣的溫度下將一壓縮剪切應力加到所述均質化器中的混合物上，從而得到一種呈分散狀或均勻膠體形式的血液分隔劑。
2 根據權利要求1所述的用于制造血液分隔劑的方法，其特征在于對處在均質化器中的混合物的壓縮和剪切作用是在60至160℃的溫度下進行。
3 根據權利要求2所述的用于制造血液分隔劑的方法，其特征在于準備加入均質化器的混合物的溫度為從60至160℃。
4 根據權利要求1所述的用于制造血液分隔劑的方法，其特征在于形成分隔層的高分子量化合物(a)是具有6至20個碳原子的α-鏈烯烴和馬來酸二烷基酯的共聚物，在其中馬來酸二烷基酯的烷基具有1至4個碳原子；而提供搖溶性的試劑(b)是選自包括硅膠和粘土的一組材料。
5 根據權利要求1所述的用于制造血液分隔劑的方法，其特征在于將0.5至5份重量的無機粒子或0.1至1份重量的有機膠凝劑作為成分(b)同100份重量的成分(a)相混合。
6 根據權利要求1所述的用于制造血液分隔劑的方法，其特征在于所述均質化器還包括用于加熱汽缸體和閥體這兩者的加熱器件。
7 根據權利要求6所述的用于制造血液分隔劑的方法，其特征在于所述加熱器件包括盤繞在汽缸體和閥體上的蒸汽循環管。
8 根據權利要求6所述的用于制造血液分隔劑的方法，其特征在于所述加熱器件包括電加熱器或用于將熱傳遞給汽缸體和閥體的蒸汽套。
全文摘要
本發明公開了一種用于生產血液分隔劑的方法，該方法包括將一種含有(a)作為主要成分的形成分隔層的高分子量的化合物和(b)選自包括無機精細粒子和有機膠凝劑的一組材料的提供搖溶性的試劑的混合物加到一個均質化器的汽缸體中，該均質化器具有裝配有可完成往復運動的活塞的汽缸體和與所述汽缸體相連并裝配有一個閥件、一個閥片和一個沖擊環的閥體；以及在使混合物的粘度不大于1×10
文檔編號G01N33/49GK1165297SQ96123848
公開日1997年11月19日 申請日期1996年12月20日 優先權日1995年12月20日
發明者三上洋, 中原憲信, 木村麻里子, 石井利和 申請人:三菱化學株式會社