琥珀酸甲潑尼龍的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種留體藥物的合成方法，具體涉及一種琥珀酸甲潑尼龍的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 對于琥珀酸甲潑尼龍的制備，目前絕大多數生產廠家按吡啶法生產。2008年的《制 藥科學雜志》（Journalofpharmaceuticalsciences)第 97 (7)期的第 2649-2664 頁中 公開了由PenugondaS、KumarA、AgarwalHK等人撰寫的論文《合成及新型右旋糖酐甲潑 尼龍結合體外特征與肽連接：連接長度對甲基強的松龍和肽中間體水解和酶的釋放效應》 (Synthesisandinvitrocharacterizationofnoveldextran-methylprednisolone conjugateswithpeptidelinkers:effectsoflinkerlengthonhydrolyticand enzymaticreleaseofmethylprednisoloneanditspeptidylintermediates[J])〇該 論文所公開的合成琥珀酸甲潑尼龍的方法，是以15倍體積的吡啶作溶劑，在DMAP(4-二甲 氨基吡啶）的催化下，與琥珀酸酐反應制得。用該法合成成本高，時間長，環境污染大。
[0003] 中國專利文獻201110414323. 1公開了一種琥珀酸甲潑尼龍在制備方法，內容僅 涉及了琥珀酸甲潑尼龍的精制，對合成的方法并未提及。
[0004] 中國專利文獻201310253622. 0公開了一種琥珀酸甲潑尼龍化合物，也并未提及 具體的合成方法。

【發明內容】

[0005] 本發明所要解決的技術問題是提供一種琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，它收率更 好、產品純度更高。
[0006] 為解決上述技術問題，本發明琥珀酸甲潑尼龍的制備方法的技術解決方案為： 以甲潑尼龍為原料，在堿性催化劑的存在下，琥珀酸酐與甲潑尼龍在反應溶劑中發生 酯化反應，得琥珀酸甲潑尼龍；其工藝路線如下：
【主權項】
1. 一種琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：以甲潑尼龍為原料，在堿性催化劑 的存在下，琥珀酸酐與甲潑尼龍在反應溶劑中發生酯化反應，得琥珀酸甲潑尼龍；其工藝路 線如下：
2. 根據權利要求1所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述堿性催化劑 為乙二胺、二乙胺、二丙胺、三乙胺、二丁胺、三甲胺中的一種。
3. 根據權利要求1所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述堿性催化劑 為二乙胺。
4. 根據權利要求1至3任一項所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述 酯化反應的反應溶劑為非質子性溶劑。
5. 根據權利要求1至3任一項所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述 酯化反應的反應溶劑為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺、四氫呋 喃中的一種。
6. 根據權利要求1至3任一項所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述 酯化反應的反應溶劑為二甲基甲酰胺。
7. 根據權利要求1至3任一項所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述 酯化反應的反應溫度為〇~50°C。
8. 根據權利要求1至3任一項所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述 酯化反應的反應溫度為15~35°C。
9. 根據權利要求1所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述制備方法具 體包括如下步驟： 第一步，將反應溶劑投入反應罐中，加入琥珀酸酐，攪拌溶解，再加入堿性催化劑及甲 潑尼龍，控溫反應溫度，攪拌1~6小時至反應完全； 第二步，反應完全后，加酸水中和終止反應，水析，過濾，水洗，精制得到琥珀酸甲潑尼 龍。
【專利摘要】本發明公開了一種琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，以甲潑尼龍為原料，在堿性催化劑的存在下，琥珀酸酐與甲潑尼龍在反應溶劑中發生酯化反應，得琥珀酸甲潑尼龍；其工藝路線如下：。本發明中非質子性溶劑和堿性催化劑及琥珀酸酐形成優良的反應體系，能夠大幅度提高收率和產品的純度，收率可達115%以上，所制得的產物含量大于99%。
【IPC分類】C07J5-00
【公開號】CN104650172
【申請號】CN201510131043
【發明人】趙俊志
【申請人】浙江仙琚制藥股份有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年3月25日