專利名稱：制備1－苯基吡唑啉－3－羧酸衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種制備1-苯基吡唑啉-3-羧酸衍生物的方法，其利用2-苯基腙與經取代的烯烴在兩相系統內的堿催化環加合反應。
吡唑啉-如同其它五員雜環化合物一般-可經由例如不飽和化合物與1，3-偶極性分子的[3+2]環加合反應而制得；參看例如JerryMarch，“高等有機化學”，第3版，John Wiley & Sons，N.Y.1985，743-745頁，與其中所摘引的文獻。由于大多數1，3-偶極性分子常不具備貯存安定性，因此權宜地在接觸堿時可與1，3-偶極性分子原位反應的化合物取代之。這類反應通常在有或無溶劑之下、于堿存在中進行的。
WO 91/07874揭示出某些1-苯基吡唑啉-3-羧酸酯作為在農業和林業作物中保護有用的植物免于受到與施用殺草劑相關的不希望的傷害作用的化合物。其中所述1-苯基吡唑啉-3-羧酸酯的合成是以用鹵素乙醛酸酯的2-苯基腙與經取代的烯烴利用堿催化的方式進行的。不過，此種方法會引起某些缺點a)產率不足，b)產物純度不足，c)用作堿的叔胺的消耗量高，d)鹵化氫與叔胺反應中形成的鹽的處理復雜，e)產物中有高殘留量的、未反應且為毒物學上不能接受的2-苯基腙，f)在主要為堿性條件下有發生烯烴聚合的危險。
因此，本發明的一個目的為提供一種方法，其可促成高純度1-苯基吡唑啉-3-羧酸衍生物的不昂貴制備。
此目的是根據已知的式III 1-苯基吡唑啉-2-羧酸衍生物的制備方法而達成的，其中利用式I腙與式II烯烴的堿催化反應
其中ph為必要時取代的苯基，R1為氫或烷基，R2與R3彼此獨立地為氫，鹵素，氰基，必要時取代的有機基團，或R2與R3一起與它們結合其上的碳原子形成一個5或6個原子的飽和或部分飽和環，X為氨基，羥基，烷氧基，環烷氧基，烷氨基，二烷基氨基，烷氧基烷氧基，三烷基甲硅烷氧基或三烷基甲硅烷基甲氧基；且Y 為氯或溴。
因此本發明方法的特征在于，在一立體位阻胺與必要時另一種堿存在下，于一兩相系統內進行反應。
本發明方法優選使用上述化合物，其中ph，R1和Y皆為上文所定義，且R2與R3彼此獨立地為氫，鹵素，氰基，C1-C6烷基，C3-C6-環烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，鹵素-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，二-(C1-C6-烷基)-氨基羰基；苯基，其為未取代的或經一個或多個相同或相異的、選自下列一組中的基團所取代；氨基，羧基，氰基，甲酰基，鹵素，羥基，硝基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷羰基，C1-C4-烷氧羰基，鹵素-C1-C4-烷基，鹵素-C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基和C1-C4-烷基磺酰基；或R2與R3一起與它的所結合其上的碳原子形成一個有5或6個原子的飽和環，且X為氨基，羥基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-環烷基，C1-C6-烷氨基，二-(C1-C6-烷基)氨基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，三-(C1-C6-烷基)甲硅烷氧基和三-(C1-C6)甲硅烷基甲氧基。“鹵素”一詞涵蓋氟，氯，溴和碘。
必要時經取代的有機基團為必要時經取代的苯基，或為烷基，烯基，炔基，環烷基，烷氧烷基，烷羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，它們各自在各烴基中具有多達10個碳原子、且各為未經取代的或經一個或多個相同或相異的鹵素原子所取代。
“C1-C6-烷基”指具有1，2，3，4，5或6個碳原子的、直鏈或枝鏈烴基，例如，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基和己基。復合名詞，例如“C1-C6-烷氧基”，“C1-C6-烷氨基”和“三-(C1-C6-烷基)甲硅烷氧基”，指其所含烷基具有對應于“C1-C6-烷基”一詞的意義的烷氧基，烷基氨基或甲硅烷氧基。“二-(C1-C6-烷基)氨基”指該兩烷基可相同或相異的那些。
C3-C8-環烷基為環丙氧基，環丁氧基，環戊氧基，環己氧基，環庚氧基和環辛氧基。
“烯基”與“炔基”意指碳鏈可為枝鏈或直鏈的且含有至少一復鍵，該復鍵可位于有關不飽和基團的任何位置。
必要時經取代的苯基意指苯基所含一個或多個氫原子被相同或相異的選自下列一組中的取代基所取代的那些氨基，羧基，氰基，甲酰基，鹵素，羥基，硝基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷羰基，C1-C4-烷氧羰基，鹵素-C1-C4-烷基，鹵素-C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基與C1-C4-烷基磺酰基。
“鹵烷氧基”與“鹵烷基”意指一個或多個氫原子被對應數目的相同或相異鹵素原子所取代。
具有5或6個原子的環指一個碳環基或雜環基，其中有多達2個環原子選自氮，氧與硫，該環可為飽和的或部分飽和的且可必要時經1或2個甲基所取代，例如環戊基，環己基，環己烯基與3-氧雜環戊基。
在按本發明的方法中，其中一相(有機相)包括用于開始反應的腙(下文也稱為成分I)、烯烴(下文也稱為成分II)、及必要時有機溶劑，而其第二相包括水(水相)。依溶解性而定，該立體位阻胺溶在有機相及/或水相中，而另一堿原則上幾乎完全溶在或懸浮在水相中。隨著反應的進展，有機相中成分I和II的含量會遞減，而同時式III化合物的量則遞增。隨著水相中的堿量因反應進展而遞減，于此相中經由反應中產生的鹵化氫與所含的堿形成的鹽量會遞增。
適當的溶劑原則上為在本發明方法的反應條件下呈惰性、亦即不會進行不良反應的所有有機溶劑。特別適用者為選自下列一組中的溶劑脂族、環脂族、不飽和脂族和芳香族烴類，其中各個可經氯化，例如己烷，輕汽油，石油醚，環己烷，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷與三氯乙烷，脂族酮例如丙酮，丁酮，甲基異丙基酮和甲基異丁基酮；羧酸酯例如乙酸乙酯與乙酸戊酯；羧酰胺類例如N-甲基吡咯酮，二甲基甲酰胺與二甲基乙酰胺，腈類例如乙腈與丙腈，亞砜類如二甲亞砜，及砜類如環丁烷砜。當然，也可以使用它們的混合物。同樣地，可以用不同有機溶劑來進行該方法。
成分II與成分I之間的摩爾比可在一廣范圍內選擇且通常為1至20，優選為1至10，特別是1至5。若本發明方法不用溶劑而進行時，有利地選用較高量的成分II。于此情況中，成分II與成分I之間的摩爾比優選為2至20，特別為2至10。此外，本發明方法的另一優點在于，在此種情況中剩余成分II與立體位阻胺可以在反應結束后蒸餾出來，且再用于新反應批次中。
適用于本發明方法的為能夠與在反應中釋出的鹵化氫結合的所有立體位阻胺。特別適當的為選自下列一組組中的胺二烷胺類如二異丙胺；三烷胺類如三乙胺和三丁胺；二烷基芐胺類如N，N-二甲基芐胺；烷基二芐基胺類；與芳胺類如吡啶。它們以催化量或至少化學計算量使用。通常，它們以相對于成分I的摩爾比值為0.001至2，優選0.01至2，特別優選0.01至0.1的量使用。
若該立體位阻胺以催化量、亦即低于化學計算量使用時，有利地為另外再使用另一堿。適用于此目的的這種堿為同樣能夠結合反應中釋出的鹵化氫的堿。特別適當的堿為選自下列一組組中者堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鎂和碳酸鈣；堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鎂和碳酸氫鈣；堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂和氫氧化鈣；堿金屬乙酸鹽如乙酸鈉；與堿金屬烷氧化物如甲氧化鈉，乙氧化鈉，叔丁氧化鉀。通常，它們以相對于立體位阻胺的摩爾比為0至200，優選0至100，特別優選10至100的量使用。為了達到最佳產率，堿的總量、亦即立體位阻胺與另一堿的合計量必須選擇得至少大到足以將反應中形成的鹵化氫利用該堿完全地結合住。
實施本發明方法所需的水量也可以在一個寬范圍內選擇。其必須大到足以能夠容納在反應中從鹵化氫、立體位阻胺與另一堿所形成的鹽。水與成分II之間的摩爾比通常是在2至100，優選為2至50的范圍內。此處，所給摩爾比以所用的總水量、亦即在反應開始時導入的水量加上，必要時，于反應過程中滴加的-包括另一堿的-水量為基準。
本發明方法所具有的一項特別優點也見于下述事實該相當昂貴的立體位阻胺可以只用催化量來使用，且其可經由另外加添的相對不貴的堿予以連續地再生。
當然，也可以加入添加劑例如聚乙二醇，季銨鹽和冠醚等，以增加堿的溶解度。這些添加劑為本領域技術人員所熟悉。
成分I的制備載于，例如，WO 91/07874之中。一般而言，成分II為商業上可得者或可以用為本領域技術人員所熟悉的方法制備。
本發明方法通常這樣進行將成分I與II、立體位阻胺、水及，必要時，有機溶劑導入到一反應容器內。若立體位阻胺不是以催化量使用，而是以至少化學計算量使用時，則不再加入其它的堿，并將反應混合物加熱到所需的反應溫度且在此溫度下攪拌。所需反應溫度基本上決定于所用成分I與II所具有的反應性。其通常是在0至150℃之間，優選在20與120℃之間。該程序可在大氣壓力或減壓下進行。若用了溶劑時，必須小心使其沸點至少與所需反應溫度一樣高。再者，于使用相間媒介性溶劑例如二甲基甲酰胺，丙酮與甲醇的情況下要特別小心，使反應混合物的兩相系統得以維持住。若立體位阻胺要以催化量使用時，可于反應混合物中、在所需反應溫度下加入另一堿-其有利地溶于一種適當溶劑內-其方式要使得反應混合物的水相所具有的pH值保持在6至9的范圍內。適當溶劑的選擇基本上決定于所用堿的本質。例如，對于例如碳酸鉀和氫氧化鈉的堿可以使用水，而于烷氧化物的情況中，方便的是使用該堿據以形成的醇，例如在甲氧化鈉的情況中使用甲醇。pH值可以例如利用浸在反應混合物的pH計予以連續地檢測，或在短暫時間間隔采樣而非連續地檢核。
該反應可能要花大約2至48小時且可例如以薄層層析法予以監測，且其優選進行到成分I的反應完全為止。反應混合物的后處理可以用通常已知的方法例如蒸餾、萃取及/或過濾來進行。后處理方法決定于反應混合物所具有的性質。原則上，可先將反應混合物脫除掉所有揮發性成分，例如，利用蒸餾法脫除掉溶劑、水、立體位阻胺和剩余成分II。本發明方法的一項優點在于，此種蒸餾物中包括胺與成份II而可用于另一反應批料中。要進一步純化時，可利用溶劑從蒸餾剩余物萃取出粗產物、且于除掉溶劑后，以層析法，蒸餾或結晶法予以純化。
通常，以本發明方法可以比用先有技術方法得到較高的產率和純度的式I化合物。此外，毒物學上不可接受的式I腙的含量也顯著地較低。再者，需要較少的胺。
下面的比較實施例顯實本發明方法較先有技術為優。實施例1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑啉-3，5-二羧酸二乙酯(IIIa)的制備
將598.2克(2摩爾)2-氯-(2，4-二氯苯基腙基)羧酸乙酯(Ia)，456克(4摩爾)甲基丙烯酸乙酯(IIa)與10.1克(0.1摩爾)的三乙胺與100毫升的水導入到一攪拌燒瓶內。于60至65℃溫度下，在2小時過程內滴加195克(1.95摩爾)碳酸氫鉀于600毫升水中的溶液，其方式為使得反應混合物所含水相的pH值不超過8。在滴加結束后，在上述溫度下繼續攪拌20分鐘。將剩余的甲基丙烯酸乙酯與水和三乙胺真空蒸餾出。用甲苯萃取反應剩余物。脫除掉所得甲苯萃取液的溶劑后，在高真空下蒸餾。如此得到754.2克(98％理論值)1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-吡唑啉-3，5-二羧酸二乙酯(IIIa)，熔點42-44℃，且為97％純度(以HPLC測定)。
下面的表顯示出本發明方法(實驗A)與先有技術(實驗B)的相關反應參數與分析數據的比較。
表
1)熔點42至44℃的固體2)折射率為n20D＝1.5651的油3)超出檢測限值之外
權利要求
1.一種制備式III1-苯基吡唑啉-3-羧酸衍生物的方法，其利用式I腙與式II烯烴的經堿催化反應
其中ph為必要時經取代的苯基，R1為氫或烷基，R2與R3彼此獨立地為氫，鹵素，氰基，必要時經取代的有機基團，R2與R3一起與它們所結合的碳原子形成一個有5或6個原子的飽和或部分飽和的環，X為氨基，羥基，烷氧基，環烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基烷氧基，三烷基甲硅烷氧基或三烷基甲硅烷基甲氧基；且Y 為氯或溴，其特征在于，在一立體位阻胺與，必要時，另一種堿存在下，于一種兩相系統內進行該反應。
2.如權利要求1的方法，其中該兩相系統中的一相包括該腙、烯烴與，必要時，至少一種有機溶劑，且其另一相包括水。
3.如權利要求1或2的方法，其特征在于，該立體位阻胺選自下列一組中二烷基胺，三烷基胺，二烷基芐胺，烷基二芐基胺和芳族胺；且另一堿選自下列一組中堿金屬碳酸鹽，堿土金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，堿土金屬碳酸氫鹽，堿金屬氫氧化物，堿土金屬氫氧化物，堿金屬乙酸鹽與堿金屬烷氧化物。
4.如權利要求1-3中一項的方法，其特征在于，該反應中不用溶劑。
5.如權利要求1-4中一項的方法，其特征在于，該另一堿計量進去的方式為使得在該反應開始、中間與結束時，該兩相系統所含水相所具有的pH值保持在6-9之間的范圍內。
6.如權利要求1-5中一項的方法，其特征在于，該反應在大氣壓或減壓下、在25至125℃之間的溫度下進行。
7.如權利要求1-6中一項的方法，其特征在于，其中R2與R3彼此獨立地為氫，鹵素，氰基，C1-C6-烷基，C3-C6-環烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，鹵素-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，二-(C1-C6-烷基)-氨基羰基；苯基，其未經取代或經一個或多個相同或相異的、選自下列一組中的基團取代；氨基，羧基，氰基，甲酰基，鹵素，羥基，硝基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷羰基，C1-C4-烷氧羰基，鹵素-C1-C4-烷基，鹵素-C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基和C1-C4-烷基磺酰基；或R2與R3一起和它們結合其上的碳原子形成一個有5或6個原子的飽和環，且X為氨基，羥基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-環烷氧基，C1-C6-烷基氨基，二-(C1-C6-烷基)氨基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，三-(C1-C6-烷基)甲硅烷氧基和三-(C1-C6)甲硅烷基甲氧基。
8.如權利要求1-7中一項的方法，其特征在于，所說立體位阻胺與所說腙的摩爾比為0.01至2，且所說另一堿與所說立體位阻胺的摩爾比為0至100。
9.如權利要求8的方法，其特征在于，所說立體位阻胺與所說腙的摩爾比為0.01至0.1，且所說另一堿與所說立體位阻胺的摩爾比為10至100。
10.如權利要求1-9中一項的方法，其特征在于，所說烯烴與所說腙的摩爾比為1至10。
11.如權利要求10的方法，其特征在于，所說烯烴與所說腙的摩爾比為1至5。
12.如權利要求1-11中一項的方法，其特征在于，水與所說烯烴之間的摩爾比為2至50。
全文摘要
本發明涉及一種式Ⅲ1－苯基吡唑啉－3－羧酸衍生物的方法,其利用式Ⅰ腙與式Ⅱ烯烴的堿催化反應其中ph,R
文檔編號C07D231/06GK1269791SQ98808920
公開日2000年10月11日 申請日期1998年8月6日 優先權日1997年9月9日
發明者甘特·史奇李格 申請人:赫徹斯特-舍林農業發展有限公司