專利名稱：抑制皮膚紅斑和/或皮膚色素沉著的喹諾酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及喹諾酮衍生物和用于抑制皮膚紅斑和/或皮膚色素沉著的藥劑，該藥劑含作為有效成分的所述喹諾酮衍生物。
JP-A-4-234386公開了由通式(A)表示的喹諾酮衍生物，
(其中，RA是氫原子或低級烷基；RB是氫原子、低級烷基或低級烷氧基；RC是低級烷基)，它可被用作制備用于治療心血管病的其它喹諾酮衍生物的中間體。
此外，WO93/22317公開了由通式(B)表示的喹諾酮衍生物，
(其中，RD和RE彼此相同或不同，并且是氫原子、低級烷基或低級烷氧基；喹諾酮骨架上3位和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵)，它可被用作制備用于治療心臟病的喹啉衍生物的中間體。
但是，這些現有技術文獻只公開了上述喹諾酮衍生物可被用作制備腎上腺素β-受體的封阻劑或抗心律失常藥的中間體。因此，上述現有技術文獻根本未公開這些喹諾酮衍生物本身具有任何藥理活性。
此外，WO97/44037和WO97/44321公開了作為促性腺激素釋放激素的拮抗物的喹啉化合物，WO97/03066公開了作為P物質拮抗物的取代的苯并內酰胺化合物。事實上，這些喹啉化合物和取代的苯并內酰胺化合物在它們的分子結構中包括喹諾酮骨架。但是，這些化合物在化學結構和應用上完全不同于本發明的喹諾酮衍生物。
本發明人發現了這一事實，即選自包括上述已知化合物、由通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽的至少一種化合物具有抑制皮膚紅斑(曬斑)和/或皮膚色素沉著的活性。這樣的藥理活性不能從這些現有技術文獻中公開的實用性預測。因此，本發明已成功地建立在所述發現的基礎上。
本發明涉及用于抑制皮膚紅斑(曬斑)和/或皮膚色素沉著的藥劑，該藥劑含有作為活性成分的、選自通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽的至少一種，
(其中，R1是氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R2是氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級鏈烯基或四氫吡喃氧基；R3和R4彼此相同或不同，各自是低級烷基，它們可具有羥基取代基；此外，R3和R4可以與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元的飽和雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基；喹諾酮骨架上3位和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵)。
現在，維生素(例如維生素E、維生素C等)；天然物質(例如熊果苷、曲酸等)被用作化妝品中的有效成分用于預防由于曝露于紫外線和太陽光而引起的曬斑或曬黑，以及用于漂白皮膚色素沉著(例如斑點和雀斑)。但是，這些維生素和天然物質難于處理，因為它們對氧、光、熱、堿和酸不穩定。還有，由這些維生素和天然物質進行預防曬斑和漂白皮膚色素沉著的效果不夠好。
在這些情況下，希望且需要開發一類新化合物，該化合物對氧、光、熱、堿和酸是穩定的，還具有預防曬斑和漂白皮膚色素沉著的優良效果。為了應用這類新化合物作為必須長時間應用于人體的準藥物和化妝品中的有效成分，所述新化合物應該對皮膚沒有任何刺激作用并且對皮膚有高度安全性，不會引起皮膚過敏反應。還有，要求這樣的新化合物在藥物應用的濃度下對循環系統和中樞神經系統無任何不利效果。
由通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽完全能滿足上述要求。因此，本發明的喹諾酮衍生物及其鹽對光、熱、堿和酸等是穩定的，而且具有預防皮膚曬斑和漂白皮膚色素沉著的優良效果。此外，本發明的喹諾酮衍生物及其鹽對皮膚沒有任何刺激作用，對皮膚有高度安全性，不會引起皮膚過敏反應。另外，該喹諾酮衍生物及其鹽易溶于水。
與維生素E相似，本發明的喹諾酮衍生物及其鹽能消除二苯基苦基酰肼(DPPH)(它是脂過氧化物的模型化合物)，此外，本發明的喹諾酮衍生物能抑制由于紫外線輻射而引起的紅斑(曬斑)的形成。因此，本發明的喹諾酮衍生物及其鹽適用作預防和治療由紫外線輻射以及通過與氧自由基或脂過氧化物接觸而引起的各種皮膚病和皮炎的藥劑。
本發明的喹諾酮衍生物及其鹽能明顯地抑制紫外線輻射引起的皮膚色素沉著。因此，本發明的喹諾酮衍生物及其鹽適用作含于化妝品、準藥物、藥物制劑等中的活性成分，用于預防由于過多地暴露于紫外線和太陽光而引起的曬斑和曬黑，以及用于預防和治療皮膚色素沉著(例如斑點和雀斑)。
在通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽中，由通式(2)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，
(其中，R1是氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R2是氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級鏈烯基或四氫吡喃氧基；R3和R4彼此相同或不同，并且各自是低級烷基，它們可具有羥基取代基；此外，R3和R4可以與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元的飽和雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基；喹諾酮骨架上3位和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵；條件是，當R3和R4都是低級烷基時，那么R2應該既不是氫原子、低級烷基，又不是低級烷氧基)是新型化合物，它們是任何現有技術文獻中未知的。
示于通式(1)中的取代基的具體實例如下至于低級烷基，可列舉具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
至于低級鏈烯基，可列舉具有2～6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-己烯基等。
至于低級烷氧基，可列舉具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
至于鏈烯氧基，可列舉具有2～6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯氧基，例如乙烯氧基、烯丙氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-甲基烯丙氧基、2-戊烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、2-己烯氧基等。
至于可具有羥基取代基的低級烷基，可列舉具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可具有1～3個羥基取代基，例如羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基異丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2-羥基戊基、3-羥基戊基、4-羥基戊基、5-羥基戊基、2-羥基己基、3-羥基己基、4-羥基己基、6-羥基己基、1-甲基-2-羥基乙基、1，1-二甲基-2-羥基乙基、1，2-二羥基乙基、2，2-二羥基乙基、1，3-二羥基丙基、2，3-二羥基丙基、1，2，3-三羥基丙基、1，4-二羥基丁基、2，4-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基、1，2-二羥基丁基、2，3-二羥基丁基、1，3-二羥基丁基、2，2-二羥基丁基、1，2，3-三羥基丁基、2，3，4-三羥基丁基、2，3-二羥基戊基、3，4-二羥基戊基、3，5-二羥基戊基、3，4，5-三羥基戊基、2，4，5-三羥基戊基、2，3-二羥基己基、3，4-二羥基己基、3，5-二羥基己基、3，4，5-三羥基己基、2，4，5-三羥基己基等。
至于通過R3和R4相互結合與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成的5元或6元飽和雜環基，實例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。
至于上述具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基的雜環基，具有1～3個取代基(該取代基選自含1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和含1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基)的雜環基，可列舉4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、3，4，5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基嗎啉基、4-己基哌嗪基、3-甲基硫代嗎啉基、4-甲酰哌嗪基、4-乙酰哌嗪基、4-乙酰哌啶基、3-丙酰嗎啉基、2-丁基硫代嗎啉基、3-乙酰吡咯烷基等。
至于低級烷酰基，可列舉具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基、己酰基。
由上述通式(1)表示的本發明的喹諾酮衍生物包括下列作為各種實施方案的化合物。1)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1和R2都是氫原子；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。2)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是氫原子；R2是低級烷基；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。3)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是氫原子；R2是低級烷氧基；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。4)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是氫原子；R2是低級鏈烯氧基；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。5)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是氫原子；R2是低級鏈烯基；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。6)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級烷基；R2是氫原子；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。7)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1和R2都是低級烷基；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。8)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級烷基；R2是低級烷氧基；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。9)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級烷基；R2是低級鏈烯氧基；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。10)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級烷基；R2是低級鏈烯基；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。11)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級鏈烯基；R2是氫原子；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。12)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級鏈烯基；R2是低級烷基；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。13)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級鏈烯基；R2是低級烷氧基；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。14)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級鏈烯基；R2是低級鏈烯氧基；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。15)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1和R2都是低級鏈烯基；R3和R4都是可能具有羥基取代基的低級烷基。16)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1和R2都是氫原子；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。17)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是氫原子；R2是低級烷基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。18)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是氫原子；R2是低級烷氧基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。19)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是氫原子；R2是低級鏈烯氧基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基；所述雜環基可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。20)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是氫原子；R2是低級鏈烯基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。21)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級烷基；R2是氫原子；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。22)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1和R2都是低級烷基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。23)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級烷基；R2是低級烷氧基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。24)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級烷基；R2是低級鏈烯氧基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基；所述雜環基可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。25)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級烷基；R2是低級鏈烯基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。26)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級鏈烯基；R2是氫原子；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。27)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級鏈烯基；R2是低級烷基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。28)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級鏈烯基；R2是低級烷氧基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。29)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級鏈烯基；R2是低級鏈烯氧基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。30)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1和R2都是低級鏈烯基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。31)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是氫原子；R2是四氫吡喃氧基；R3和R4都是可具有羥基取代基的低級烷基。32)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級烷基；R2是四氫吡喃氧基；R3和R4都是可具有羥基取代基的低級烷基。33)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級鏈烯基；R2是四氫吡喃氧基；R3和R4都是可具有羥基取代基的低級烷基。34)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是氫原子；R2是四氫吡喃氧基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。35)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級烷基；R2是四氫吡喃氧基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。36)由上述通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽，其中R1是低級鏈烯基；R2是四氫吡喃氧基；R3和R4可與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基。
由通式(1)表示的本發明的喹諾酮衍生物可通過各種方法制備，在這些方法中，可例舉典型的方法如下列反應式所示。反應式-1
(其中，R1、R2、R3、R4以及喹諾酮骨架中3位和4位之間的碳-碳鍵與前面定義的相同；R5是氫原子、四氫吡喃基或低級烷酰基)。
化合物(3)與化合物(4)的反應是通過將化合物(3)、化合物(4)和甲醛在合適的溶劑中存在或不存在酸時反應而進行的。
至于該反應中應用的溶劑，可應用用于曼尼希(Mannich)反應的任何溶劑，例如可列舉水；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇等；鏈烷酸，例如乙酸和丙酸等；酸酐，例如乙酸酐等；極性溶劑，例如丙酮、二甲基甲酰胺等；或者這些溶劑的混合物。
至于該反應中應用的酸，可列舉無機酸，例如鹽酸、氫溴酸等；有機酸，例如乙酸。
至于該反應中應用的甲醛，可適當地應用含20～40％甲醛的水溶液、甲醛的三聚物、甲醛的多聚物(低聚甲醛)等。
一般可應用的化合物(4)的量至少是化合物(3)的等摩爾量，優選是一摩爾量化合物(3)的等摩爾量到5倍摩爾量。此外，可應用的甲醛的量至少是化合物(3)的等摩爾量，通常是大為超過一摩爾量的化合物(3)。通常，該反應適當地在0～200℃，優選在室溫～150℃下進行，并且該反應通常在約0.5～15小時內完成。
在應用化合物(3)(其中R5是四氫吡喃基或低級烷酰基)的情況下，在往該反應體系中添加甲醛之前，當R5是低級烷酰基時，那么預先將化合物(3)與過量的化合物(4)在60～80℃下反應30分鐘～2小時；或者當R5是四氫吡喃基時，那么將化合物(3)與酸在60～80℃下反應30分鐘～2小時；于是引入化合物(3)(其中相應的R5被轉化成氫原子)。然后在同化合物(3)與化合物(4)的上述反應類似的反應條件下，通過往該反應體系中添加化合物(4)和甲醛使化合物(3)(其中R5是氫原子)反應。
在應用化合物(3)(其中R5是四氫吡喃基或低級烷酰基)的情況下，所述化合物(3)經歷水解而導致相應的化合物(3)(其中R5是氫原子)，然后可將所述化合物(3)與化合物(4)反應。該水解是在合適的溶劑中或者沒有溶劑，在酸或堿性化合物存在下進行的。至于該水解中應用的溶劑，可列舉的實例有水；低級醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇等；酮，例如丙酮、甲基乙基酮等；醚，例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚等；脂肪酸，例如乙酸、甲酸等；其混合溶劑。至于該水解反應中應用的酸，可列舉無機酸，例如硫酸、鹽酸、氫溴酸等；有機酸，例如甲酸、乙酸、芳磺酸等。至于所述堿性化合物，可列舉金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等。該水解通常在大約室溫～200℃下，優選在大約室溫～150℃下進行，并且通常在約10分鐘～25小時內完成。
化合物(3)與化合物(5)的反應是在酸的存在下，在合適的溶劑中或者沒有溶劑時進行的。至于該反應中應用的酸，可列舉無機酸，例如硫酸、鹽酸、氫溴酸等；有機酸，例如甲酸、乙酸、乙酸酐等。在這些酸中，乙酸酐是優選應用的。至于所述溶劑，也可應用在化合物(3)與化合物(4)的反應中應用的任何一種溶劑。應用的化合物(5)的量至少是化合物(3)的等摩爾量，優選可應用化合物(3)的一摩爾量的等摩爾量到5倍摩爾量。該反應通常是在0～150℃下進行的，優選在室溫～約100℃下進行，并且通常在約0.5～5小時內完成。反應式-2
(其中，R1、R3、R4以及喹諾酮骨架中3位和4位之間的碳-碳鍵與前面定義的相同；R2a是低級鏈烯基或低級鏈烯氧基；R2b是低級烷基或低級烷氧基)。
化合物(1a)至化合物(1b)的轉化是在適當溶劑中通過催化氫化進行的。至于該催化還原中應用的溶劑，可列舉的實例有水；乙酸；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇等；烴，例如己烷、環己烷等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、乙醚、二甘醇二甲基醚等；酯，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；無質子極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺；及其混合溶劑。至于該催化氫化的催化劑，可列舉的實例有鈀、鈀黑、披鈀碳、鉑、氧化鉑、亞鉻酸銅(cupper chromite)、阮內鎳等。這類催化劑一般可應用的量為每1份起始原料0.02～1份。在進行該反應時，可在反應體系中添加酸(例如鹽酸)。反應溫度通常可以是約-20～150℃，優選為0～100℃，氫氣壓力通常在1～10大氣壓，反應一般在約0.5～10小時內完成。
用作前述反應式-1的起始原料的化合物(3)例如是通過下列反應式-3和反應式-4制備的。反應式-3
(其中，R1以及喹諾酮骨架中3位和4位之間的碳-碳鍵與前面定義的相同；R6是低級烷酰基或四氫吡喃基；R7是低級烷基或低級鏈烯基；X是鹵原子)。
化合物(6)和化合物(7)的反應通常是在適當的惰性溶劑中，存在或不存在堿性化合物時進行的。至于該反應中應用的惰性溶劑，實例有芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲基醚等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；低級醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等；乙酸，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，吡啶，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺等；及其混合溶劑。至于所述堿性化合物，可列舉的實例有金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀；氫化鈉，金屬鉀，金屬鈉，氨化鈉；金屬醇化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉等；有機堿性化合物，例如吡啶、N-乙基二異丙胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
對于化合物(6)的量與化合物(7)的量的比率沒有具體限制，它可從寬范圍選擇，例如，至少等摩爾量，優選可應用前者的量是后者的摩爾量的等摩爾到約10倍。該反應通常是在0～約200℃，優選在0～約170℃下進行的，并且通常在約30分鐘～30小時內完成的。在該反應體系中，可添加金屬碘化物，例如碘化鈉、碘化鉀等。
導致化合物(3a)變成化合物(3b)的反應是在和化合物(3)(其中R5是四氫吡喃基或低級烷酰基)的水解類似的條件下進行的。反應式-4
(其中，R6、R7、X以及喹諾酮骨架中3位和4位之間的碳-碳鍵與前面定義的相同；R1a是低級烷基或低級鏈烯基)。
化合物(3c)與化合物(8)的反應例如是在堿性化合物存在下在合適的溶劑中進行的。至于所述堿性化合物，可列舉氫化鈉、金屬鉀、金屬鈉、氨化鈉、氨化鉀等。至于所述溶劑，可列舉醚，例如二噁烷、二甘醇二甲基醚等；芳烴，例如甲苯、二甲苯等；二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酰三胺等。對于化合物(3c)的量與化合物(8)的量的比率沒有具體限制，它可從寬范圍選擇，一般至少是等摩爾量，優選可應用前者的量是后者的摩爾量的等摩爾量到2倍。該反應通常是在0～約70℃，優選在0℃～大約室溫下進行的，并且通常在0.5～約12小時內完成反應。反應式-5
(其中，R1a、R2、R3、R4、X以及喹諾酮骨架中3位和4位之間的碳-碳鍵與前面定義的相同)。
化合物(1c)與化合物(8)的反應是在同前述反應式-4中化合物(3c)與化合物(8)的反應中應用的條件相似的條件下進行的。反應式-6
(其中，R1、R2、R3和R4與前面定義的相同)。
化合物(1e)的脫氫是在適當的溶劑中通過應用氧化劑進行的。至于所述氧化劑，可列舉苯醌，例如2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、氯醌(2，3，5，6-四氯苯醌)等；鹵化劑，例如N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、溴等；以及脫氫催化劑，例如二氧化硒、披鈀碳、鈀黑、氧化鈀、阮內鎳等。對于鹵化劑的用量沒有具體限制，它可從寬范圍選擇，通常，可應用的鹵化劑的摩爾量是原料量的1～5倍，優選為1～2倍。此外，當應用脫氫催化劑時，一般可應用過量的催化劑。至于所述溶劑，可列舉醚，例如二噁烷、四氫呋喃、甲氧基甲醇、二甲氧基乙烷等；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯、枯烯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等；醇，例如丁醇、戊醇、己醇等；極性質子溶劑，例如乙酸；以及極性非質子溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰三胺等。該反應通常是在室溫～約300℃下，優選在室溫～約200℃下進行的，并且通常在1～40小時內完成。
至于化合物(f)的還原反應，可廣泛應用常規催化還原的反應條件。至于催化劑，可列舉金屬催化劑，例如鈀、披鈀碳、鉑、阮內鎳等。按通常的催化量應用這些金屬催化劑。至于溶劑，可列舉水；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃等；脂肪烴，例如己烷、環己烷等；酯，例如乙酸乙酯等；以及這些溶劑的混合物。所述還原反應或者可在大氣壓力下或者在加壓條件下進行，通常可在大氣壓～約20kg/cm2，優選在大氣壓～約10kg/cm2下進行。該反應通常可在約0～150℃的溫度下，優選在大約室溫～100℃下進行。
在由本發明的通式(1)表示的喹諾酮衍生物中，其中具有酸性基的化合物可通過將它與藥物上可接受的堿性化合物反應而轉化成它的鹽。至于這類堿性化合物，可列舉金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣等；堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉等；堿金屬醇化物，例如甲醇鈉、乙醇鉀等。
此外，在由本發明的通式(1)表示的喹諾酮衍生物中，其中具有堿性基的化合物可通過將它與藥物上可接受的酸反應而容易地轉化成它的鹽。至于這類酸，可列舉無機酸，例如硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸等；有機酸，例如乙酸、對甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸等。
此外，前述由通式(1)表示的喹諾酮衍生物包括立體異構體和旋光異構體。
通過前述反應式制備的所需喹諾酮衍生物可通過常規分離方法從反應體系分離并且可被進一步純化，例如可通過應用蒸餾法、重結晶法、柱色譜法、離子交換色譜法、凝膠色譜法、親和色譜法、制備薄層色譜法、溶劑提取法等。
這樣獲得的本發明的喹諾酮衍生物是以普通類型藥物組合物的形式應用的。這樣的藥物組合物是通過與常用稀釋劑(例如填料)、增量劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等，或賦形劑配制而制備的。藥物組合物的各種形式可根據治療目的選擇，可列舉的組合物典型形式包括片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮劑、乳劑、粒子、膠囊、栓劑、注射劑(溶液和懸浮液)等，以及外用藥物組合物，例如吸入劑，噴霧劑(例如供外用的氣溶膠制劑)，其它的液體涂敷制劑，洗劑，凝膠，油性軟膏，乳劑型軟膏基料(例如O/W型親水性軟膏和W/O型吸水性軟膏)，水溶性軟膏基料，乳膏，搽劑，泥敷劑，糊劑，硬膏劑，乳劑等，以及薄片形制劑。
為了將所述藥物組合物加工成片劑形式，可應用該領域中已知的載體，例如可應用賦形劑，例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、硅酸等；粘合劑，例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、磷酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布粉(laminalia powder)、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸的單酸甘油酯、淀粉、乳糖等；崩解抑制劑，例如白糖、硬脂精、可可脂、氫化油等；吸收促進劑，例如季銨堿、十二烷基硫酸鈉等；潤濕劑，例如甘油、淀粉等；吸附劑，例如淀粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠態硅酸等；以及潤滑劑，例如精制滑石、硬脂酸、硼酸粉、聚乙二醇等。此外，該片劑可用常規包衣材料包衣從而使它們成為糖衣片、明膠膜包衣片、用腸溶包衣包衣的片、用薄膜包衣的片或者雙層片和多層片。
為了將所述藥物組合物加工成丸劑形式，可應用該領域中已知的、廣泛應用的載體，例如包括賦形劑，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化油、高嶺土、滑石等；粘合劑，例如粉狀阿拉伯膠、粉狀黃蓍膠、明膠、乙醇等；崩解劑，例如昆布、瓊脂。
為了將所述藥物組合物加工成栓劑形式，可應用該領域中已知的、廣泛應用的載體，例如包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠和半合成的甘油酯。
為了將所述藥物組合物加工成膠囊形式，通常將該有效成分與前述各種載體混合，然后將這樣獲得的混合物填入硬膠囊或軟膠囊。
為了將所述藥物組合物加工成注射制劑的形式，將該有效成分的溶液、乳液或懸浮液滅菌，并且優選使它與血液是等滲的。在制備注射制劑時，可應用該領域中常用的任何載體。例如可應用水、乙醇、乙二醇、丙二醇、乙氧基化異十八烷醇、多氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在這些實例中，可往所需的注射制劑中添加適量氯化鈉、葡萄糖或甘油，為的是使它們變成等滲的。此外，可添加常規溶解劑、緩沖劑、止痛劑。如果需要的話，可往所需制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、調味劑、甜味劑和其它藥物。
對含于本發明的藥物制劑中的通式(1)的化合物及其鹽的量沒有具體限制并且可從寬范圍選擇，通常在全部組合物中可含有1～70wt％的所述化合物。
對本發明的藥物制劑的施用方法沒有具體限制，于是可通過取決于施用形式的類別、患者的年齡、性別的不同、癥狀的狀況和其它因素的各種方法施用。例如，口服片劑、丸劑、溶液、懸浮劑、乳劑、粒子和膠囊。注射制劑被單獨地或者與常規注射輸液(例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液)混合靜脈內施用。如果需要的話，將注射制劑單獨地肌內、皮內、皮下或腹膜內施用。栓劑被施入直腸。外用制劑是通過涂在皮膚上施用的。
在將本發明的喹諾酮衍生物用作化妝品成分的情況下，它們可以乳膏、洗劑和油的形式用于防止曬黑或防止曬傷。除了上述形式外，它們通常作為UV防護劑和UV抑制劑、或者防曬劑和曬傷防護劑被添加。
具體地說，可列舉的化妝品例如有搽臉粉、乳膏、洗面奶(milklotion)、洗液、花露水、盥洗用油(toilet oil)、漂白劑等。
至于這些化妝品的形式，可列舉液體、油、洗液、涂抹油、油性軟膏基料、乳液型軟膏基料(例如O/W型親水性軟膏基料和W/O型吸水性軟膏基料)、水溶性軟膏基料、糊劑、膏藥、藥膏、乳膏、洗面奶等。這些化妝品形式可通過常規的、普遍已知的制備方法制備。
例如，就軟膏基料來說，可單獨應用至少一種油質基料，或者可應用它們的兩種或多種的混合物；或者可單獨應用至少一種水溶性軟膏基料，或者可應用它們的兩種或多種的混合物。
這些軟膏基料的具體實例可列舉如下脂肪和油，例如花生油、麻油、豆油、紅花油、鱷梨油、葵花油、玉米油、菜籽油、棉籽油、蓖麻油、山茶油、椰子油、橄欖油、罌粟子油、可可脂、牛油、豬油、羊毛脂等；通過使這些脂肪和油經歷化學變化(例如氫化)而得到的改性基料；礦物油，例如礦脂、石臘、硅油、角鯊烷等；高級脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸正丁酯、亞油酸異丙酯、蓖麻油酸丙酯、蓖麻油酸異丙酯、蓖麻醇酸異丁酯、蓖麻油酸庚酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯；高級脂肪醇，例如鯨蠟醇和十八烷醇；以及蠟，例如白蠟、鯨蠟、野漆樹蠟、羊毛脂、巴西棕櫚蠟、紫膠蠟等；高級脂肪酸，例如硬脂酸、油酸、棕櫚酸等；具有12～18個碳原子的飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸的單酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯的混合物；多元醇，例如乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、鯊肝醇、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇等；膠質物質，例如阿拉伯樹膠、安息香膠、愈創木脂、黃蓍膠等；水溶性天然高聚物，例如明膠、淀粉、酪蛋白、糊精、果膠、果膠酸鈉、藻酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、硝化纖維素、結晶纖維素等；水溶性合成高聚物，例如聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯亞胺等；非離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑、兩性表面活性劑和陽離子型表面活性劑；乙醇、異丙醇和水等。
在制備前述化妝品時，可應用各種前述化妝品基料，例如賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑等。此外，如果需要的話，可通過適當地將它們組合而應用各種成分和添加劑，例如油性物質，例如各種脂肪和油、蠟、烴、脂肪酸、高級醇、酯油、金屬皂等；藥理活性劑，例如動物提取物和植物提取物、維生素、激素、氨基酸等。這樣獲得的化妝品可通過進一步用水、橄欖油或合適的溶劑稀釋后應用。
對含于本發明的化妝品中的通式(1)的喹諾酮衍生物的量沒有具體限制并且可從寬范圍選擇，所述量通常在整個組合物的0.1～50wt％的范圍內選擇。
含本發明的通式(1)的喹諾酮衍生物(作為有效成分)的本發明藥物制劑或化妝品的應用量應適當地根據施用方法、患者年齡、性別和相關的其它條件的差異、患者的病況程度來選擇。在用作藥物制劑的情況下，可施用的有效成分的量為每天每1kg體重約0.6～50mg，在用作化妝品的情況下，可施用的有效成分的量為每天每1kg體重約0.1～30mg。這些藥物制劑或化妝品可以每天分成2～4次施用。
實施例本發明將通過下列闡述性參照例、實施例和藥理試驗而更詳細闡釋。參照例1將65克5-乙酸基-3，4-二氫-8-羥基-2(1H)-喹啉酮溶于500ml二甲基甲酰胺(DMF)，往該溶液中添加52g碳酸鉀粉末和50ml烯丙基溴，在室溫下攪拌這樣獲得的混合物達8小時。用500ml水稀釋該反應混合物，用2升乙酸乙酯提取。用水洗滌提取液，在無水硫酸鎂上干燥，然后在減壓下濃縮至干。將殘余物從乙醇中重結晶，得70g 5-乙酸基-8-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮棕色針狀晶體。熔點137～139℃。參照例2將9克5-乙酸基-8-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮溶于100mlDMF，往該溶液中以限定的量逐漸添加1.51g 60％的氫化鈉，在室溫下攪拌該反應混合物直至停止產生氫。在攪拌和冰冷卻的條件下，將100ml水加到該反應混合物中，用乙酸乙酯提取。用水洗滌提取液，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下濃縮已干燥的提取液。通過硅膠柱色譜法純化這樣獲得的油狀產物，得7g 5-乙酸基-8-烯丙氧基-3，4-二氫-1-甲基-2(1H)-喹啉酮淡黃色油狀產品。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.30(3H，s)，2.52(2H，dd)，2.65(2H，dd)，3.40(3H，s)，4.51-4.55(2H，m)，5.29(1H，dd)，5.39(1H，dd)，5.96-6.11(1H，m)，6.76(1H，d)，6.80(1H，d).參照例3將6克5-羥基-3，4-二氫-8-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮溶于20ml二氫吡喃，往該溶液中添加2ml濃鹽酸，然后通過加熱回流1小時。往該反應混合物中添加5g碳酸鉀粉末并攪拌，然后在減壓下濃縮。用乙酸乙酯提取這樣獲得的殘余物，用水洗滌提取液，在無水硫酸鎂上干燥，再次在減壓下濃縮而得淡黃色油狀產物。往該油狀產物中添加乙酸乙酯-正己烷的混合溶劑，讓它靜置結晶。得8g 5-四氫吡喃氧基-8-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮白色無定形產品。熔點111～113℃。參照例4將7克5-四氫吡喃氧基-8-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮溶于50ml DMF，然后往該溶液中以限定的量逐漸添加1g 60％的氫化鈉，在室溫下攪拌該反應混合物直至停止產生氫。往該反應混合物中添加2.7g異戊烯基氯，在室溫下攪拌8小時。往該混合物中添加100ml水并攪拌，添加濃鹽酸酸化該混合物，在60℃下攪拌1小時而除去5位上的四氫吡喃基。用乙酸乙酯提取該混合物，用水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，然后在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法純化這樣獲得的油狀產物，得4.2g 5-羥基-8-烯丙氧基-3，4-二氫-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮淡黃色油狀產品。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.60(6H，s)，2.52(2H，dd)，2.80(2H，dd)，4.42-4.62(2H，m)，5.13(1H，t)，5.24(1H，dd)，5.35(1H，dd)，5.96-6.11(1H，m)，6.80(1H，d)，6.69(1H，d).參照例5將10克5-乙酸基-8-羥基-2(1H)-喹啉酮溶于100ml DMF，往該溶液中添加14g碳酸鉀和9ml烯丙基溴，在室溫下攪拌8小時。在冰冷卻和攪拌的條件下，添加鹽酸酸化該反應混合物，添加200ml水稀釋該混合物。用500ml乙酸乙酯提取該混合物，用水洗滌提取液，在無水硫酸鎂上干燥，然后在減壓下濃縮至干。將這樣獲得的殘余物從乙酸乙酯-正己烷的混合溶劑中重結晶，得9.8g 5-乙酸基-8-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮淡黃色針狀晶體。熔點142～143℃。參照例6將9.16克5-乙酸基-8-四氫吡喃氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮溶于200ml甲醇，往該溶液中添加45ml 10％碳酸鉀水溶液，加熱回流1小時，然后在減壓下濃縮至干，得5-羥基-8-四氫吡喃氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。將該產物懸浮于100ml DMF，進一步往該懸浮液中添加4.1g碳酸鉀并攪拌。在室溫下往該混合物中添加3ml烯丙基溴并攪拌8小時。往該反應混合物中添加200ml水，用乙酸乙酯提取。用水洗滌提取液，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下濃縮。將殘余物從乙酸乙酯-正己烷中重結晶，得6g 8-四氫吡喃氧基-5-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮白色固體產物。熔點113～115℃。實施例1將1.5克5-乙酸基-3，4-二氫-8-甲氧基-2(1H)-喹啉酮懸浮于10ml乙醇，往該懸浮液中添加4ml 50％二甲胺水溶液和2ml 37％福爾馬林，加熱回流該混合物10小時。在減壓下將反應混合物濃縮至干，通過硅膠急驟柱色譜法純化殘余物(洗脫液二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→10∶1)。將這樣獲得的油狀產物溶于乙醇，添加鹽酸酸化該溶液，濃縮至干，從乙醇中重結晶，得3.8g 6-(二甲氨基甲基)-3，4-二氫-5-羥基-8-甲氧基-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽白色粉狀產品。熔點210～212℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.42(2H，t)，2.70(6H，s)，2.88(2H，t)，3.76(3H，s)，4.22(2H，s)，7.07(1H，s)，8.89(1H，s)，9.12(1H，s)，10.20(1H，s).實施例2將16.7克5-羥基-3，4-二氫喹諾酮懸浮于300ml水，往其中添加20ml二乙胺并攪拌。往該混合物中添加20ml 37％的福爾馬林水溶液，在室溫下攪拌2小時。通過過濾收集沉淀的晶體，用水洗滌，干燥。從乙醇中重結晶，得18g針狀晶體，通過X射線晶體結構分析的方法測得它是6-二乙氨基甲基-5-羥基-3，4-二氫喹諾酮。熔點161～162℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.61(6H，t)，2.58-2.65(6H，m)，2.93(2H，t)，3.73(2H，s)，6.23(1H，d)，6.75(1H，d)，8.44(1H，s).實施例3將16.3克6-羥基-2(1H)-喹啉酮懸浮于300ml乙醇，在攪拌下往該懸浮液中添加14.4g吡咯烷和20ml 37％的福爾馬林，加熱回流該混合物12小時。過濾沉淀的晶體，用冷乙醇洗滌，干燥。將干燥后的晶體溶于乙醇，用鹽酸酸化該乙醇溶液，在減壓下濃縮至干。從水中重結晶，得13g 6-羥基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽淡黃色針狀晶體。熔點242～243℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.8-2.02(4H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.43(4H，br.s)，4.60(2H，d)，6.54(1H，d)，7.32(2H，s)8.29(1H，d)，10.12(1H，br.s).實施例4將5.2克8-烯丙氧基-5-乙酸基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮溶于20ml乙醇，在攪拌下往該溶液中添加10ml 50％的二甲胺水溶液和10ml37％的福爾馬林溶液，在70℃下攪拌該混合物8小時。冷卻后，將反應混合物濃縮至干，用乙酸乙酯提取，用水洗滌提取液，濃縮至干，通過硅膠柱色譜法純化殘余物(洗脫液二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→10∶1)。將粗晶體溶于乙醇，用鹽酸酸化，然后濃縮至干。將殘余物從乙醇中重結晶，得3.8g 8-烯丙氧基-3，4-二氫-5-羥基-6-二甲氨基甲基-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽白色粉狀產品。熔點184～186℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.43(2H，t)，2.69(6H，s)，2.83(2H，t)，4.20(2H，s)，4.53(2H，d)，5.24(1H，dd)，5.43(1H，dd)，5.96-6.11(1H，m)，7.11(1H，s)，8.94(1H，s)，9.06(1H，s)，10.18(1H，br).實施例5將41克8-烯丙氧基-3，4-二氫-5-羥基-2(1H)-喹啉酮溶于500ml乙醇，在攪拌下往該溶液中添加30ml哌啶和30ml 37％的福爾馬林，在70℃下攪拌該混合物4小時。冷卻后，將該反應混合物濃縮至干，用1升二氯甲烷提取，用水洗滌提取液，干燥，再次濃縮至干。通過硅膠柱色譜法純化殘余物(洗脫液二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)。將純化后的產物從乙酸乙酯中重結晶，得61g 8-烯丙氧基-3，4-二氫-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮。熔點144～145℃。實施例6將61克8-烯丙氧基-3，4-二氫-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮懸浮于50％乙醇水溶液，添加濃鹽酸酸化該懸浮液，于是立即沉淀晶體。讓它靜置一會兒，過濾收集沉淀的晶體，用冰冷的乙醇洗滌，干燥。將干燥后的晶體從乙醇中重結晶，得40g 8-烯丙氧基-3，4-二氫-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽淡黃色針狀晶體。熔點216～220℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.12-1.95(6H，m)，2.43(2H，t)，2.75-3.00(4H，br)，3.27(2H，br)，
4.17(2H，s)，4.56(2H，d)，5.24(1H，dd)，5.44(1H，dd)，6.02-6.17(1H，m)，7.15(1H，s)，8.85(1H，s)，9.03(1H，s)，10.18(1H，br).實施例7將5克在實施例6中獲得的8-烯丙氧基-3，4-二氫-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽溶于200ml乙醇，往該溶液中添加200mg 5％的披鈀碳，在3kg/cm2氫壓和室溫下進行還原。通過過濾除去催化劑，將濾液濃縮至干。將這樣獲得的殘余物從乙醇中重結晶，得2.8g 3，4-二氫-8-丙氧基-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽白色粉末。熔點221～224℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.99(3H，t)，1.25-1.90(8H，m)，2.43(2H，t)，2.80-3.01(4H，m)，3.85-4.00(6H，m)，4.17(2H，d)，5.24(1H，dd)，5.35(1H，dd)，5.96-6.11(1H，m)，7.11(1H，s)，8.82(1H，s)，8.97(1H，s)，10.21(1H，s).實施例8將在參照例6中獲得的8-四氫吡喃氧基-5-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮、哌啶和37％福爾馬林類似于實施例5那樣反應，得5-烯丙氧基-3，4-二氫-8-羥基-7-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮。接著，按與實施例6中相似方法處理該化合物，從乙醇中重結晶，得5-烯丙氧基-3，4-二氫-8-羥基-7-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽白色粉末。熔點181-186℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.30-1.85(6H，m)，2.43(2H，t)，2.80-3.00(4H，m)，3.34(2H，br)，4.19(2H，s)，4.54(2H，d)，5.27(1H，dd)，5.43(1H，dd)，6.05-6.20(1H，m)，6.85(1H，s)，8.91(1H，s)，9.29(1H，s)，9.90(1H，br).實施例9～47通過應用合適的原料和與實施例1～5和8中應用的方法類似的方法，得示于下列表1～10中的實施例9～47的化合物。表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
實施例9、10、11、14、17、21、23、27和28中的化合物(1)～(9)的NMR譜是(1)1H-NMR(CDCl3)δppm1.10(6H，t)，2.10(3H，s)，2.55-2.65(6H，m)，2.94(2H，t)，3.68(2H，s)，6.62(1H，s)，7.26(1H，s).(2)1H-NMR(CDCl3)δppm1.04(6H，t)，2.18(3H，s)，2.48(4H，q)，2.56(2H，t)，2.93(2H，t)，3.53(1H，br)，6.70(1H，s)，10.25(1H，s).(3)1H-NMR(CDCl3)δppm2.31(3H，s)，2.34(6H，s)，3.64(2H，s)，6.55(1H，d)，6.89(1H，s)，8.17(1H，d)，9.68(1H，br).(4)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.60(6H，s)，2.52(2H，dd)，2.80(2H，dd)，4.42-4.46(2H，m)，5.13(1H，t)，5.24(1H，dd)，
5.35(1H，dd)，5.96-6.11(1H，m)，6.60(1H，d)，6.69(1H，d).(5)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.66(3H，s)，1.76(3H，s)，2.22(3H，s)，2.51(2H，t)，2.74(6H，s)，2.92(2H，t)，3.35(2H，s)，4.33(2H，d)，5.04(1H，t)，6.88(1H，s)，8.98(1H，s)，9.87(1H，br).(6)1H-NMR(CDCl3)δppm1.40-1.50(6H，m)，2.15-2.80(6H，m)，2.94(2H，t)，3.60(2H，s)，6.35(1H，d)，6.74(1H，d)，8.58(1H，s)，9.96(1H，br).(7)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.80-2.15(4H，m)，2.43(2H，t)，3.05-3.36(4H，m)，5.02(1H，dd)，5.09(1H，dd)，5.83-5.99(1H，m)，6.71(1H，s)，8.76(1H，s)，9.90(1H，s)，10.19(1H，br).(8)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.25-1.85(6H，m)，2.32(3H，s)，2.91(2H，br)，3.36(2H，br)，4.29(2H，s)，6.48(1H，d)7.44(1H，s)，8.25(1H，d)，10.9(1H，br)10.85(1H，s).(9)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.12-1.95(6H，m)，2.43(2H，t)，2.75-3.00(4H，br)，3.27(2H，br)，4.17(2H，s)，4.56(2H，d)，5.24(1H，dd)，5.44(1H，dd)，6.02-6.17(1H，m)，7.15(1H，s)，8.85(1H，s)9.03(1H，s)，10.18(1H，br).藥物制劑實施例15-羥基-6-二乙氨基甲基-8-甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(本發明的化合物)5mg淀粉 132mg硬脂酸鎂 18mg乳糖 45mg總計 200mg通過應用常規方法，制備了每片含上述配方的片劑。藥物制劑實施例25-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-8-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮(本發明的化合物)500mg聚乙二醇(M.W.4,000) 0.3g氯化鈉 0.9g聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯 0.4g焦亞硫酸鈉 0.1g羥苯甲酸甲酯 0.18g對羥苯甲酸丙酯 0.02g注射用蒸餾水 100ml在80℃和攪拌下將上述對羥基苯甲酸酯類、焦亞硫酸鈉和氯化鈉溶于上述蒸餾水。將這樣獲得的溶液冷卻到40℃，然后依次將本發明的化合物、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯溶于其中。通過添加注射用蒸餾水將該溶液的體積調節至最終體積，然后應用合適的濾紙將該溶液進行無菌過濾。將1ml這樣獲得的各溶液分別注入安瓿而制備注射制劑。藥理試驗本發明由通式(1)表示的喹諾酮衍生物的藥理試驗是通過下文闡釋的試驗方法進行的，得下列結果。(1)DPPH自由基消滅活性試驗該試驗是按Marsden S.Blois法[自然(Nature)，Vol.26，1199～1200，(1958)]的操作步驟進行的。
往0.5ml 200mM乙酸緩沖液(pH5.5)中添加0.5ml蒸餾水、0.5ml乙醇和5μl 10mM試驗化合物溶液(乙醇溶液、二甲基甲酰胺溶液或水溶液)，在30℃下攪拌5分鐘。往該混合液中添加1.5ml 250μmM的1，1-二苯基-2-苦基偕腙肼(DPPH)的乙醇溶液，在30℃下將該混合物保溫30分鐘。保溫后，測定該反應混合物的吸光度(在517nm處)，按下式從試驗化合物與α-生育酚(基準物質捕獲的自由基數為2)的吸光度比率計算捕獲的DPPH自由基數由試驗樣品捕獲的DPPH自由基數＝[(A)×2]/(B)[其中，(A)試驗樣品的吸光度，以及(B)α-生育酚的吸光度]。
試驗結果示于表15中。
表15
(2)預防由紫外線輻射(活體內)引起的皮膚曬斑的效果該試驗是一個定量評估試驗化合物預防由紫外線輻射引起的皮膚曬斑的效果的實驗模型。[是通過按皮膚病學雜志(J.Dermatol.)Vol.17，pp.595～598，(1990)的方法的改進方法進行試驗的。]應用電動理發推子和電動剃刀剃去白化病豚鼠(Hartley種，雌性，7～8周齡)背部的毛。次日，將該豚鼠固定在Bowlman籠上，將一塊具有4個直徑為1.5cm的環形孔的屏蔽條(斑貼試驗的藥膏)貼在皮膚的剃光部位以及預定的紫外線輻射的2個部位。一個部位(參比部位)被涂上10μl溶劑(水或50％乙醇-水溶液)。另一部位(試驗部位)被涂上10μl 3％試驗化合物溶液(水溶液或50％乙醇-水溶液)。涂敷30分鐘后，通過應用有益健康的光(healthy light)(TOSHIBA FL-20·SE)作光源的熒光燈輻射強度為1.3～1.5mW/cm2的紫外線達30分鐘。輻射后24小時，分別觀察參比部位(只涂有溶劑)和試驗部位(涂有試驗化合物溶液)，并且應用色差儀(OFC-300A型，由NIHON DENSHOKUKOGYO CO.，LTD制造)測定參比部位和試驗部位的脊髓液血色癥(Δa值)。從下式計算試驗化合物所實現的對皮膚紅斑(曬斑)的抑制率。
皮膚紅斑(曬斑)的抑制率(％)＝{1-[(C)/(D)]}×100[其中，(C)涂有試驗化合物溶液的皮膚的試驗部位的Δa值，(D)只涂有溶劑的皮膚的參比部位的Δa值，以及Δa值用紫外線輻射的部位皮膚紅斑的差異]。
試驗結果示于表16中。
表16
*p＜0.05，**p＜0.01(單向ANOVA，接著是雙尾Dunnett’s檢驗)(3)預防由紫外線輻射引起的皮膚色素沉著的效果這是一個定量評估試驗化合物預防由紫外線輻射引起的皮膚色素沉著的效果的實驗模型。[是通過按皮膚病學雜志，Vol.17，pp.595～598，(1990)的方法的改進方法進行試驗的。]
剃去有色豚鼠(A-1種，雌性，8～10周齡)背部的毛并將豚鼠的身體固定在Bowlman籠上，并且預定2個紫外線輻射的部位。一個部位(參比部位)被涂上10μl/cm2溶劑(水或50％乙醇-水溶液)。另一部位(試驗部位)被涂上10μl/cm2的3％試驗化合物溶液(水溶液或50％乙醇-水溶液)。涂敷30分鐘后，通過應用太陽模擬器(WXS-200s-20由WAKOMUSEISAKUSHO制造的)，其中安裝了作為光源的150W氙燈(KXL-2003F由WAKOMU SEISAKUSHO制造的)，輻射強度為0.838mV/cm2的紫外線。光強度(mV/cm2)是應用光度計(EPPLEY Thermopile 28571J3由WAKOMU SEISAKUSHO制造的)測定的。輻射后14天，應用色差儀(Degital色度計OFC-300A型由NIHON DENSHOKU KOGYO制造的)測定參比部位的皮膚和涂有試驗化合物溶液的試驗部位的皮膚的亮度(ΔL值)。從下式計算試驗化合物所實現的對皮膚色素沉著的抑制率(％)。
皮膚色素沉著的抑制率(％)＝{1-[(E)/(F)]}×100[其中，(E)涂有試驗化合物溶液的皮膚(試驗部位)亮度的ΔL值，(F)涂有溶劑的皮膚(參比部位)亮度的ΔL值，以及ΔL值未輻射的部位和用紫外線輻射的部位之間皮膚亮度的差異]。
結果示于表17中。
表
種，雌性，5～6周齡)。剃去了豚鼠頸背部位的毛，并且標明了尺寸為2×4cm的試驗樣品涂敷部位。在試驗樣品涂敷部位的四個角，皮內注射各為0.1ml的E-FCA(由相同體積的弗氏完全佐劑和無菌蒸餾水構成的乳液)。應用玻璃紙反復對涂敷部位進行剝離直至該部位變成略顯紅斑，然后將0.1ml濃度為3％的試驗化合物溶液(水溶液或50％乙醇-水溶液)疏散涂在該部位上。涂敷30分鐘后，通過應用有益健康的光(TOSHIBA FL-20S-BLB)作光源的熒光燈輻射劑量為約10J/cm2的紫外線。每天一次地進行上述操作，連續進行5天，條件是只在第一天施用E-FCA。(ii)誘導敏化的方法在光敏誘導期開始3周后，剃去豚鼠背部的覆蓋毛，確定一個供涂敷試驗樣品的、直徑為1.5cm的環形部位，在該部位上疏散涂敷20μl濃度為3％的試驗化合物溶液(水溶液或50％乙醇-水溶液)。在24小時和48小時觀察試驗樣品涂敷的部位，檢查是否存在皮膚反應(紅斑和浮腫)。在出現皮膚反應的情況下，就把它確定為皮膚敏化中的陽性反應，將它定義為從下式計算的陽性比率(％)。
陽性比率(％)＝[(G)/(H)]×100[其中，(G)皮膚敏化中的陽性反應數，以及(H)總動物試驗數]。
結果示于表18中。
表18
權利要求
1.由通式(1)表示的喹諾酮衍生物或其鹽，
其中，R1是氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R2是氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級鏈烯基或四氫吡喃氧基；R3和R4是相同的或相互不同的低級烷基，它們可具有羥基取代基；此外，R3和R4可以與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元的飽和雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基；喹諾酮骨架上3位和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵；條件是，當R3和R4同時是低級烷基時，那么R2應該既不是氫原子、低級烷基，又不是低級烷氧基。
2.權利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R1是氫原子；R2是氫原子、低級烷基或低級烷氧基。
3.權利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R1是氫原子；R2是低級鏈烯氧基、低級鏈烯基或四氫吡喃氧基。
4.權利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R1是低級烷基；R2是氫原子、低級烷基或低級烷氧基。
5.權利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R1是低級烷基；R2是低級鏈烯氧基、低級鏈烯基或四氫吡喃氧基。
6.權利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R1是低級鏈烯基；R2是氫原子、低級烷基或低級烷氧基。
7.權利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R1是低級鏈烯基；R2是低級鏈烯氧基、低級鏈烯基或四氫吡喃氧基。
8.權利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽，其中羥基在該喹諾酮骨架中5位上取代；R2在6位上取代；式-CH2NR3R4基團在該喹諾酮骨架中8位上取代。
9.權利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽，其中該喹諾酮骨架上3位和4位之間的碳-碳鍵是單鍵。
10.權利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽，其中該喹諾酮骨架上3位和4位之間的碳-碳鍵是雙鍵。
11.權利要求2～7任一項的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R3和R4都是低級烷基，它們可具有羥基取代基。
12.權利要求2～7任一項的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R3和R4與相鄰的氮原子，并且進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元的飽和雜環基。
13.權利要求1的化合物，它是3，4-二氫-8-烯丙氧基-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮。
14.權利要求1的化合物，它是3，4-二氫-8-烯丙氧基-5-羥基-6-嗎啉基甲基-2(1H)-喹啉酮。
15.權利要求1的化合物，它是3，4-二氫-8-丙氧基-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮。
16.權利要求1的化合物，它是3，4-二氫-8-甲基-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮。
17.一種用于預防和治療皮膚病或皮炎的藥劑，它含有選自權利要求1的喹諾酮衍生物及其鹽的至少一種。
18.權利要求17的用于預防和治療皮膚病或皮炎的藥劑，其中所述喹諾酮衍生物是3，4-二氫-8-烯丙氧基-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮、3，4-二氫-8-烯丙氧基-5-羥基-6-嗎啉基甲基-2(1H)-喹啉酮、3，4-二氫-8-丙氧基-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮、3，4-二氫-8-甲基-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮或3，4-二氫-5-羥基-6-二乙氨基甲基-2(1H)-喹啉酮。
19.一種用于抑制皮膚紅斑和/或皮膚色素沉著的藥劑，它含選自權利要求1的喹諾酮衍生物及其鹽的至少一種。
20.權利要求19的用于抑制皮膚紅斑或皮膚色素沉著的藥劑，其中所述喹諾酮衍生物是3，4-二氫-8-烯丙氧基-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮、3，4-二氫-8-烯丙氧基-5-羥基-6-嗎啉基甲基-2(1H)-喹啉酮、3，4-二氫-8-丙氧基-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮、3，4-二氫-8-甲基-5-羥基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮或3，4-二氫-5-羥基-6-二乙氨基甲基-2(1H)-喹啉酮。
21.化合物在生產用于抑制皮膚紅斑和/或皮膚色素沉著的藥物方面的應用，該藥物含選自如下通式表示的喹諾酮衍生物及其鹽的至少一種，
其中，R1是氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R2是氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級鏈烯基或四氫吡喃氧基；R3和R4是相同的或相互不同的低級烷基，它們可具有羥基取代基；此外，R3和R4可以與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元的飽和雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基；喹諾酮骨架上3位和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
22.制備由通式(1)表示的喹諾酮衍生物的方法，
其中，R1是氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R2是氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級鏈烯基或四氫吡喃氧基；R3和R4是相同的或相互不同的低級烷基，它們可具有羥基取代基；此外，R3和R4可以與相鄰的氮原子，進一步與或者不與另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起構成一個5元或6元的飽和雜環基，它可具有選自低級烷基和低級烷酰基的取代基；喹諾酮骨架上3位和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵，該方法通過將通式(3)的化合物，
其中，R1、R2以及喹諾酮骨架上位置3與4之間的碳-碳鍵同上面定義的一樣；并且R5是氫原子、四氫吡喃基或低級烷酰基，與通式(4)的化合物反應，R3R4NH (4)其中，R3和R4與上面定義的一樣，或者與通式(5)的化合物反應，(R3R4N)2CH2(5)其中，R3和R4與上面定義的一樣。
23.制備由通式(1b)表示的喹諾酮衍生物的方法，
其中，R1、R3、R4以及喹諾酮骨架上3位和4位之間的碳-碳鍵同權利要求22中定義的相同；并且R2b是低級烷基或低級烷氧基，該方法通過還原通式(1a)表示的化合物，
其中，R1、R3、R4以及喹諾酮骨架上3位和4位之間的碳-碳鍵同權利要求22中定義的相同；并且R2a是低級鏈烯基或低級鏈烯氧基。
24.制備由通式(1d)表示的喹諾酮衍生物的方法，
其中，R2、R3、R4以及喹諾酮骨架上3位和4位之間的碳-碳鍵同權利要求22中定義的相同；并且R1a是低級烷基或低級鏈烯基，該方法通過將通式(1c)的化合物，
其中，R2、R3、R4以及喹諾酮骨架上3位和4位之間的碳-碳鍵同權利要求22中定義的相同，與通式(8)的化合物反應，R1a-X(8)其中，R1a與上面定義的相同；X是鹵原子。
全文摘要
本發明提供了用于抑制皮膚紅斑和/或皮膚色素沉著的藥劑,它含有選自通式(1)表示的喹諾酮衍生物及其鹽的至少一種,其中R
文檔編號C07D405/12GK1267284SQ98808277
公開日2000年9月20日 申請日期1998年8月18日 優先權日1997年8月19日
發明者大城靖男, 西孝夫, 桑原啟一, 渡邊耕三 申請人:大塚制藥株式會社