專利名稱：：鉑配合物的制備方法本申請是申請號為92102045．7、申請日為1992年3月23日、發明名稱為“鉑配合物及制備方法”的中國專利申請的分案申請。本發明涉及低毒、良好的水溶性、有效的抗腫瘤活性的新型鉑(Ⅱ)配合物、其制備方法和以上述鉑(Ⅱ)配合物作為活性成分的抗腫瘤制劑。本發明也涉及用于制備上述鉑(Ⅱ)配合物的新型中間體。鉑配合物，最早被Rosenberg及其同事于1965年鑒別為細胞毒性劑，在文獻(B．Rosenberg等，自然，第222卷，1969年第385頁)上有全面的記載。順-二氯二氨合鉑(Ⅱ)、又稱順-DDP或順鉑是最著名的鉑配合物之一。已經證實順鉑對各種人類腫瘤有效，如睪丸、卵巢、膀胱、頭及頸腫瘤；然而，其嚴重的有限劑量毒性，包括嚴重的腎毒、骨髓壓抑、惡心和嘔吐以及神經毒性，尤其是耳毒和四周神經病癥。而且順鉑不易溶于水，且在水中溶解得極慢，使其難于在靜脈內施用。因此，已經合成了大量的順鉑衍生物，以尋求低毒和水溶性好的改進抗腫瘤制劑。然而，還未開發出滿足上述條件的鉑配合物。例如，A．H．Haines等的美國專利4，783，452公開了順鉑衍生物，化學式為其中兩個Y基團是氯或溴；兩個R基團可均為甲基或其中之一為氫而另一為苯基；n為1。據稱這類化合物有有效的抗腫瘤活性，雖然它們仍然有嚴重的神經毒性和差的水溶性問題。本發明的首要目的在于提供新型的鉑(Ⅱ)配合物，該配合物具有低毒、水溶性好、有效的抗腫瘤活性，用于治療人類腫瘤，可用下述化學式表示，其中R1和R2可以相同或不相同，分別是氫原子或C1-4烷基，或與一碳原子相聯，形成環烷基；兩個X基聯結形成如下列化學式(a)或(b)所表示的基團其中R3是氫原子或甲基；R4和R5可以相同或不相同，分別是氫原子或C1-4烷基，或與一碳相聯，形成環丁烷；而在4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環部分的相應的手性中心的絕對構型是(4R，5R)或(4S，5S)，用下式表示進一步地，在化學式(1)所示的一類化合物中，那些兩個X基參與形成化學式(a)所示的基團(其中R1和R2不相同)的化合物以下述立體異構體中的一種形式存在本發明的鉑配合物包括上述化學式(1a1)及(1a2)所示的所有的立體異構體及其混合物。然而，本發明中，對兩種異構體將不加以區別。因為上述兩個異構體不易分離；而且已經確信兩個立體異構體具有同等水平的抗腫瘤活性。本發明的另一個目的是提供化學式(1)所示的鉑(Ⅱ)配合物的制備方法。本發明的再一個目的是為上述方法或者制備其它上游中間體的方法提供有用的新型中間體。本發明還有一個目的就是提供含有所述的鉑(Ⅱ)配合物作為活性成分的抗腫瘤劑。化學式(1)所示的鉑(Ⅱ)配合物，其中，在4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環部分相應的手性中心的絕對構型為(4R，5R)時的有效抗腫瘤活性比相應的絕對構型為(4S，5S)時要高。即使在那些具有(4R，5R)構型的化合物中，抗腫瘤活性更好的要數那些R1，R2聯結形成環烷基諸如環戊烷或者環己烷基的化合物；那些R1和R2都為甲基或乙基的化合物；那些R1，R2中有一個為乙基而另一個為甲基的化合物；或者那些R1，R2中有一個為乙基或異丙基而另一個是氫原子的化合物。還有那些兩個X基團聯結形成化學式(a)所示的基團的化合物，其中R3是氫原子，或者形成化學式(b)表示的基團的化合物，其中R4和R5均為氫原子。由化學式(1)所代表的絕大多數化合物都溶于水。特別地，當R1和R2為不同的基團時，化合物具有更好的水溶性。并且R1和R1的烷基鏈越短，化合物的水溶性越好。要特別指出的是，化學式(1)所示化合物顯示了很低的腎毒性。本發明有代表性的化合物包括(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·{環己烷螺-2′-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丁基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；順-環丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；順-環丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；順-環丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，順-環丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；順-環丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；順-環丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)--1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)；和順-環丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)--1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷〕合鉑(Ⅱ)。其中優選的化合物包括(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·{環己烷螺-2’-〔(4R，5R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)，〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；順-環丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)。化學式(1)所示鉑配合物可采用不同的方法制備；其中較好的幾種方法敘述于下。下述的方法A和B可以用來制備化學式(1)代表的化合物，其中，兩個X基聯結形成化學式(a)所示的基團，即以式代表的化合物。式中R1，R2，R3以及絕對構型與前述定義的相同。方法A其中R1，R2，R3及絕對構型與前面定義的相同，Ha1為鹵素原子。在方法A中，二鹵二胺合鉑(Ⅱ)配合物(2)與以化學式為(L)-R3CHOHCOOH代表的化合物(R3為H或CH3，R3=H時為甘酸，R3=CH3時為L-乳酸)及氧化銀(Ⅰ)反應，當量比從1∶0．5∶0．5到1∶5∶5，便可得到化學式(1a)所示的目的化合物。反應有利的是在水性介質或者水和醇類溶劑(如甲醇、乙醇)的混合溶劑中，并于黑暗的環境里進行，反應溫度為0～100℃，優選是50～70℃，反應時間為1小時至3天。方法B第一步其中R1，R2，R3以及絕對構型和Ha1均與前面定義的相同。方法B的第一步，二鹵二胺合鉑(Ⅱ)配合物(2)與硝酸銀水溶液優選以1∶2的摩爾比反應，獲得化學式(3)的二水合配合物的水溶液。該水溶液通過陰離子交換樹脂后轉化成化學式(4)所代表的化合物。化合物(2)與硝酸銀的反應優選在水性介質、黑暗的環境里進行，反應的溫度為0～80℃，反應時間為20分鐘至3天。用于將化合物(3)轉化成化合物(4)的陰離子交換樹脂通常是OH-1型的交換樹脂如AmberliteIRA-400，Dowexl或DiaionSA-10A。隨后，在第二步，將第一步得到的化合物(4)的水溶液與一種酸及其鹽(用(L)-R3CHOHCOOH和(L)-R3CHOHCOONa表示)反應，得到目的化合物(1a)。(L)-R3CHOHCOOH及(L)-R3CHOHCOONa分別表示的酸及鹽中，R3為H或者CH3，即R3=H時，為甘酸及其鈉鹽，R3=CH3時則為乳酸及其鈉鹽。該反應的摩爾比優選為1∶1∶1～1∶5∶5。反應同樣有利的是在黑暗的環境中于水溶液里進行。反應溫度為0～100℃，優選在50～70℃，反應時間為1小時至3天。下述的方法(C)和(D)可用來制備化學式(1)表示的化合物，其中兩個X聯結形成化學式(b)代表的基團，也就是說，得到下式所表示的化合物式中R1，R2，R4，R5和絕對構型均與前面定義的相同。方法C其中，R1，R2，R4，R5和絕對構型均與前面定義的相同。方法C中，二鹵二胺合鉑(Ⅱ)配合物(2)與銀鹽(5)優選是以1∶0．5至1∶5的摩爾比反應得到目的產物(1b)。反應在黑暗的環境并于水溶液中進行是有利的，反應溫度為0～100℃，優選在50～70℃之間，反應時間為1小時至3天。方法D第一步第二步其中，R1，R2，R4，R5，絕對構型及Ha1均與前述定義的相同。M是單價陽離子，例如Na，K等等。方法D的第一步，二鹵二胺合鉑(Ⅱ)配合物與銀離子反應，例如每1摩爾的化合物(2)與2摩爾的硝酸銀或1摩爾的硫酸銀反應，得到化學式(3)所代表的二水合配合物的水溶液。該反應在水性介質中進行是有利的，反應溫度為0～80℃，反應時間為1小時至3天。隨后的第二步，將第一步所得到的二水合配合物(3)與化學式(6)所表示的化合物反應得到目的產物(1b)。此反應有利的是在水性介質中進行，反應溫度為0～100℃，反應時間為1小時至3天。對上述方法A～D而言，為獲得在4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環手性中心具有(4R，5R)的絕對構型的化學式為(1)的化合物，則應該采用相應地具有(4R，5R)構型的二鹵二胺合鉑(Ⅱ)配合物(2)作為原料。同樣地，為了獲得在手性中心具有(4S，5S)的絕對構型的化合物(1)，也應選用具有與之相對應構型的二鹵二胺合鉑(Ⅱ)配合物作為原料。方法A～D中采用的二鹵二胺合鉑(Ⅱ)配合物原料可根據下述步驟制備其中，R1，R2絕對構型，Ha1與前面定義的相同。象上面所述的那樣，首先由化合物(7)即蘇糖醇(threitol)1，4-二(甲磺酸酯)與適量的醛、縮醛、酮或者縮酮反應，優選在有甲基磺酸、濃硫酸等酸催化劑存在下進行，則可得到化學式為(8)的1，3-二氧戊環-4，5-二(甲基磺酸酯)。反應物(7)可參照文獻J．Med．Chem_7，14(1964)所描述的方法方便地制備。所述的醛、縮醛、酮或縮酮的選擇依照取代基R1和R2而定。例如，當R1和R2都是氫原子時，則應選取甲醛；當R1和R2中有一個是甲基而另一個是氫原子時，乙醛二乙基乙縮醛被選用；如果R1或R2中有一個是乙基而另一個是甲基時，則應選擇丙醛、二乙基乙縮醛；當R1，R2中有一個是異丙基而另一個為氫原子時，則可選擇異丁醛；如果R1和R2以碳原子相連形成環戊烷的結構，則應選擇環戊酮。同樣如果R1和R2以碳原子相連形成環己基時，則應選擇環己酮。由上面得到的化合物(8)與疊氮離子在N，N-二甲基酰胺的溶液中于20～120℃的溫度下反應，反應時間為1～24小時，得到化學式為(9)的4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環。上述的4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環(9)經還原后得到化學式(10)所表示的化合物，即4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環。還原反應可采用通常的方法，例如，在有鈀-碳或者鉑(Ⅳ)的氧化物等催化劑存在下于醇類介質中加氫還原，反應壓力為15～70psi，溫度為0～50℃，時間為30分～1天。最后，化學式(10)所示的化合物與等摩爾量的四鹵代鉑(Ⅱ)酸鹽(M2Pt(Ha1)4，其中M，Ha1意義同前)通常在水溶液中進行反應，溫度為0～100℃，優選的溫度范圍是50～70℃，反應壓力為1個大氣壓，但通常是在諸如氮氣或氬氣這類的惰性氣體氣氛中進行的。得到二鹵二胺合鉑(Ⅱ)配合物(2)。化學式(8)所示的化合物可選用包括如下步驟的方法制備化52結構式45o=k／2+n，k／n=80／60～2／99，最好是40／80～10／95，l／m=100／0～0／100，最好是95／5～5／95，(l+m)／o=20／10～1／10，最好是15／10～5／10，k、l、m、n、o分別表示摩爾組成比。應過程中適量的醛、縮醛、酮或縮酮的選擇依據取代基R1，R2而定。化學式(13)所示的化合物隨后被氫化鋰鋁(LAH)還原，得到4，5-二(羥甲基)-1，3-二氧戊環化合物(14)。該化合物(14)與甲磺酰氯在吡啶介質中反應，得到1，3-二氧戊環-4，5-二(甲磺酸酯)(8)。在所提及的4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環相應的手性中心具有(4R，5R)的絕對構型的化合物(8)，(9)，(10)和(2)均可由原料(7)或(11)而獲得，化合物(7)或(11)應是D-的形式，即D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)或D-酒石酸。如果化合物(7)或(11)取L-式，即L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)或L-酒石酸，則得到的化合物(8)，(9)，(10)和(2)均具有(4S，5S)的構型。由上述過程獲得的中間化合物(9)，(10)以及(2)除少數例外都是新型的。這些例外包括化合物(9)中的R1和R2都為甲基的情況及化合物(10)中R1，R2均為甲基的情況。本發明得到的鉑(Ⅱ)配合物改善了藥物性能。如優良的抗腫瘤活性，對腎的低毒性，在水中良好的溶解性等等，因此可作為有用的抗腫瘤劑。本發明所涉及的化合物可通過人們已經知道的適宜的方法，與藥用載體以及如果有必要的話，再加上輔劑形成藥用制劑。例如，對口服，本發明的化合物可制成片劑、丸劑、顆粒、粉沫、膠丸等固體制劑，或者制成象溶液、懸浮液、乳液等液體制劑。當制劑是經腸胃外服用時，則制成針劑、靜脈滴注劑等等。制備針劑時，優選是將化合物溶于蒸餾水或者象氯化鈉這類鹽的水溶液中。制作靜脈滴注劑時，可將化合物溶于象生理鹽水、葡萄糖-氯化鈉溶液等這樣的適宜的流體中。本發明化合物的有效用量隨病人的身體狀況、腫瘤細胞所在部位以及狀態等情況而變化。總之，業已表明為取得預期的結果，有效化合物的服用量為50～1000毫克／平方米身體表面積。本發明由下述實施例得到進一步的說明，但并不是限制本發明。本發明由的化合物(Ⅱ)的結構已被不同的分析方法諸如紅外(IR)光譜，核磁共振譜(1HNMR，18CNMR)，元素分析，快速原子轟擊質譜(FAB-MS)等所證實。實施例1A用方法A合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)配合物(0．50克，0．86毫摩爾)，二甘酸(0．13克，1．7毫摩爾)及氧化銀(0．40克，1．72毫摩爾)的混合物于水(30毫升)中，在暗室內60℃下攪拌過夜，將反應混合物冷卻至室溫，然后通過硅藻土填料進行過濾，濾餅經少量的水沖洗，得到的濾液及沖洗液合并，于減壓下濃縮至5毫升，而后采用制備高效液體色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相水)提純。洗脫液在減壓下濃縮并冷凍干燥后得到0．198克的(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率57％IR(KBr)3445，3222，3069cm-1(NH)，1645cm-1(C=0)1HNMR(D2O／DSS)δ2．87(m，2H，2CHNH2)，3．38(m，2H，2CHNH2)，4．10(S，2H，CH2)，4．59(m，2H，2CH)，5．05(S，2H，OCH2O)DSS(δ=0．015ppmD2O)作為內標13CNMR(D2O／DSS)δ48．52，48．82，69．30，79．49，79．53，95．42，195．49DSS(δ=-1．600ppmD2O)作為內標FAB-MS(M+H)+=401(194Pt，33％)，402(195Pt，34％)和403(198Pt，25％)實施例1B用方法B合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)往攪拌的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(0．50克，0．86毫摩爾)在水(15毫升)的懸浮液中加入硝酸銀(0．29克，1．72毫摩爾)的水(15毫升)溶液。混合物在暗室內60℃加熱兩小時，而后冷卻到室溫，再用硅藻土填料過濾，濾餅以少量水沖洗，濾液及沖洗液合并，然后于減壓下濃縮至10毫升，濃縮液通過AmberliteIRA-400(20mlOH-型)陰離子交換樹脂柱，以水作為洗脫液。往30毫升的堿土洗脫液中加入甘醇酸(0．07克，0．92毫摩爾)和1M的甘醇酸鈉(3．44毫升)溶液。混合物在暗室內60℃攪拌過夜，冷卻至室溫，減壓下濃縮至5毫升。該濃縮液按實施例1A所描述的方法進行純化，得到0．194克(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)。收率56％實施例2A用方法A合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．5克(0．82毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與甘醇酸(0．13克，1．71毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．38克，1．64毫摩爾)在30毫升水中按實施例1A所描述的方法反應，產物采用制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為9∶1的水和甲醇的混合物)提純，得到0．149克的(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率42％IR(KBr)3430，3142，3085cm-1(NH)，1657cm-1(C=0)1HNMR(D2O／DSS)δ1．47(s，6H，2CH3)，2．86(m，2H，2CHNH2)，3．32(m，2H，2CHNH2)，4．10(s，2H，CH2)，4．71(m，2H，2CH)DSS(δ=0．015ppmD2O)作為內標13CNMR(D2O／DSS)δ26．56，49．36，49．65，69．27，79．18，111．35，195．51DSS(δ=-1．600ppmD2O)作為內標FAB-MS(M+H)+=429(194Pt，33％)，430(195Pt，34％)和431(196Pt，25％)實施例2B用方法B合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．82毫克摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．28克，1．65毫摩爾)反應，接著將反應混合物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，然后按實施例1B所描述的方法與甘醇酸(0．06克，0．79毫摩爾)和甘醇酸鈉(3．3毫升1M的水溶液)按實施例1B所描述的方法進行反應，產物按實施例2A所述方法提純得到0．161克(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率46％實施例3A用方法A合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)0．5克(0．79毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)與甘醇酸(0．12克，1．58毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．37克，1．60毫摩爾)在水(55毫升)和甲醇(55毫升)的混合物中按實施例1A所描述的方法反應，產物用制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為6∶4的水和甲醇的混合物)提純，得到0．243克的(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率68％IR(KBr)3409，3211，3143cm-1(NH)，1635cm-1(C=0)1HNMR(D2O／DSS)δ1．60-2．00(m，8H，環戊基)，2．86(m，2H，2CHNH2)，3．33(m，2H，2CHNH2)，4．10(s，2H，CH2)，4．66(m，2H，2CH)DSS(δ=0．015ppmD2O)作為內標13CNMR(D2O／DSS)δ23．88，37．11，498．22，49．50，69．29，79．05，121．09，195．51DSS(δ=-1．600ppmD2O)作為內標FAB-MS(M+H)+=455(194Pt，33％)，456(195Pt，34％)和457(196Pt，25％)實施例3B用方法B合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．79毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．27克，1．59毫摩爾)反應，接著將反應混合物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，然后按實施例1B所描述的方法與甘醇酸(0．06克，0．79毫摩爾)和甘醇酸鈉(3．2毫升1M的水溶液)反應，產物按實施例3A所描述的方法進行純化，得到0．178克(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率50％實施例4A用方法A合成(甘醇酸根-O，O’)·{環己烷螺-2’-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)0．5克(0．77毫摩爾)的順-二碘·{環己烷螺-2’-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)與甘醇酸(0．12克，1．58毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．36克，1．55毫摩爾)在水(110毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中按實施例1A所描述的方法反應，產物用制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為6∶4的水和甲醇的混合物)純化后，得到0．174克的(甘醇酸根-O，O’)·{環己烷螺-2’-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率48％IR(KBr)3417，3218，3143cm-1(NH)，1634cm-1(C=0)1HNMR(DMSO-d3／TMS)δ1．34(brs，2H，環己基)，1．54(brs，8H，環己基)，2．55(m，2H，2CHNH2)，3．14(m，2H，2CHNH2)，3．78(s，2H，CH2)，4．40(m，2H，2CH)，4．93(brs，1H，NH)，5．15(brs，2H，2NH)，5．24(brs，1H，NH)13CNMR(DMSO-d6／TMS)δ23．29，24．83，35．96，36．00，48．92，48．96，69．2078．17，78．21，109．43，191．91FAB-MS(M+H)+=469(194Pt，33％)，470(195Pt，34％)和471(196Pt，25％)實施例4B用方法B合成(甘醇酸根-O，O’)·{環己烷螺-2’-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)0．50克(0．77毫摩爾)的順-二碘·{環己烷螺-2’-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．26克，1．53毫摩爾)反應，接著將反應混合物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，然后按實施例1B所描述的方法與甘醇酸(0．06克，0．79毫摩爾)和甘醇酸鈉(3．1毫升1M的水溶液)反應，產物按實施例4A所描述的方法進行純化，得到0．084克(甘醇酸根-O，O’)·{環己烷螺-2’-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率23％實施例5A用方法A合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．84毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與甘醇酸(0．13克，0．17毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．39克，1．68毫摩爾)在水(30毫升)中按實施例1A所描述的方法反應，產物用制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為95∶5的水和甲醇的混合物)純化后，得到0．225克的(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率64％IR(KBr)3451，3213，3139cm-1(NH)，1634cm-1(C=0)1HNMR(D2O／DSS)δ1．40(d，J=4．8Hz，3H，CH3)，2．87(m，2H，2CHNH2)，3．28(m，H，CHNH2)，3．39(m，1H，CHNH2)，4．10(s，2H，CH2)，4．64(m，1H，CH)，4．71(m，1H，CH與HOD重疊)，5．28(q，J=4．8Hz，1H，CH)DSS(δ=0．015ppmD2O)作為內標13CNMR(D2O／DSS)δ19．51，48．57，48．73，48．86，49．05，69．29，78．82，88．77，102．70，195．66DSS(δ=-1．600ppmD2O)作為內標FAB-MS(M+H)+=415(194Pt，33％)，416(195Pt，34％)和417(196Pt，25％)實施例5B用方法B合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．84毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．28克，1．65毫摩爾)反應，接著將反應混合物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，然后按實施例1B所描述的方法與甘醇酸(0．06克，0．79毫摩爾)和甘醇酸鈉(3．4毫升1M的水溶液)反應，產物按實施例5A所描述的方法進行純化，得到0．273克(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率78％實施例6A用方法A合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．82毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與甘醇酸(0．13克，1．71毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．38克，1．64毫摩爾)在水(30毫升)中按實施例1A所描述的方法反應，產物用制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為9∶1的水和甲醇的混合物)純化后，得到0．234克的(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率66％IR(KBr)3431，3132，cm-1(NH)，1650cm-1(C=0)1HNMR(D2O／DSS)δ0．93(t，J=7．5Hz，3H，CH3)，1．72(dq，J=4．5Hz，J=7．5Hz，2H，CH2CH3)，2．88(m，2H，2CHNH2)，3．29(m，1H，CHNH2)，3．39(m，1H，CHNH2)4．10(s，2H，CH2)，4．61(m，1H，CH)，4．68(m，1H，CH與HOD重疊)，5．15(t，J=4．5Hz，1H，CH)DSS(δ=0．015ppmD2O)作為內標13CNMR(D2O／DSS)δ7．89，26．90，48．65，48．70，48．94，49．00，69．28，78．85，80．57，106．48，195．48DSS(δ=-1．600ppm，D2O)作為內標FAB-MS(M+H)+=429(194Pt，33％)，430(195Pt，34％)和431(196Pt，25％)實施例6B用方法B合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．82毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．28克，1．65毫摩爾)反應，接著將反應混合物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，然后按實施例1B所描述的方法與甘醇酸(0．06克，0．79毫摩爾)和甘醇酸鈉(3．3毫升1M的水溶液)反應，產物用實施例6A所描述的方法進行純化，得到0．189克(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率54％實施例7A用方法A合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．80毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與甘醇酸(0．12克，1．58毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．37克，1．60毫摩爾)在水(55毫升)和甲醇(5毫升)的混合物中按實施例1A所描述的方法反應，產物用制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為7∶3的水和甲醇的混合物)純化后，得到0．267克的(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率75％IR(KBr)3425，3218，3143cm-1(NH)，1634cm-1(C=0)1HNMR(D2O／DSS)δ0．94(d，J=6．9Hz，6H，2CH3)，1．89(m，1H，CH(CH3)2)，2．86(m，2H，2CHNH2)，3．30(m，1H，CHNH2)，3．39(m，1H，CHNH2)，4．10(s，2H，CH2)，4．58(m，1H，CH)，4．64(m，1H，CH與HOD重疊)，4．98(d，J=4．2Hz，1H，CH)DSS(δ=0．015ppmD2O)作為內標13CNMR(D2O／DSS)δ16．69，16．79，32．02，48．66，48．72，48．96，49．02，69．28，78．97，80．48，109．26，195．50DSS(δ=-1．600ppmD2O)作為內標FAB-MS(M+H)+=443(194Pt，33％)，444(195Pt，34％)和445(196Pt，25％)實施例7B用方法B合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．80毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．27克，1．59毫摩爾)反應，接著將反應混合物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，然后按實施例1B描述的方法與甘醇酸(0．06克，0．79毫摩爾)和甘醇酸鈉(3．2毫升1M的水溶液)進行反應，產物按實施例7A所描述的方法進行純化，得到0．102克(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率29％實施例8用方法A合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．42克(2．23毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與甘醇酸(0．34克，4．46毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(1．03克，4．46毫摩爾)在水(100毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中按實施例1A所描述的方法反應，產物經制備高效液相色譜(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相水-甲醇混合物(體積比為6∶4))(HPLC)純化后，得到0．616克的(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率60％IR(KBr)3422，3208cm-1(NH)，1640cm-1(C=0)1HNMR(D2O／DSS)δ0．91(t，J=7．2Hz，6H，2CH3)，1．73(q，J=7．2Hz，4H，2CH2)，2．80-2．96(m，2H，2CHNH2)，3．29-3．42(m，2H，2CHNH2)，4．10(s，2H，CH2)，4．71(m，2H，2CH，與HOD重疊)DSS(δ=0．015ppm，D2O)作為內標FAB-MS(M+H)+=457(194Pt，33％)，458(195Pt，34％)和459(196Pt，25％)實施例9用方法A合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．22克(1．96毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與甘醇酸(0．30克，3．92毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．91克，3．92毫摩爾)在水(90毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中按實施例1A所描述的方法進行反應，產物經制備高效液相色譜(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為6∶4的水-甲醇混合物)(HPLC)純化后，得到0．607克的(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率70％IR(KBr)3425，3142cm-1(NH)，1645cm-1(C=0)1HNMR(D2O／DSS)δ0．92(t，J=6．6Hz，3H，CH3)，1．43(s，3H，CH3)，1．75(q，J=6．6Hz，2H，CH2)，2．78-2．98(m，2H，2CHNH2)，3．28-3．42(m，2H，2CHNH2)，4．10(s，2H，CH2)，4．72(m，2H，2CH，與HOD重疊)DSS(δ=0．015ppm，D2O)作為內標13CNMR(D2O／DSS)δ8．25，24．66，32．69，49．42，49．52，69．27，79．04，79．64，113．44，195．44DSS(δ=-1．600ppm，D2O)作為內標FAB-MS(M+H)+=443(194Pt，33％)，444(195Pt，34％)and445(196Pt，25％)實施例10用方法A合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．00克(1．91毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與甘醇酸(0．29克，3．82毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．89克，3．82毫摩爾)在水(90毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中按照實施例1A所描述的方法進行反應，產物經制備高效液相色譜(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為5∶5的水-甲醇混合物)(HPLC)純化后，得到0．257克的(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率56％IR(KBr)3422，3210，3131cm-1(NH)，1630cm-1(C=0)1HNMR(D2O／DSS)δ0．94(t，J=7．2Hz，3H，CH3)，1．41(m，2H，CH2)，1．68(m，2H，CH2)，2．81-2．97(m，2H，2CHNH2)，3．23-3．34(m，1H，CHNH2)，3．34-3．45(m，1H，CHNH2)，4．10(s，2H，CH2)，4．62(m，2H，2CH，與HOD重疊)，5．19(t，J=4．2Hz，1H，CH)DSS(δ=0．015ppm，D2O)作為內標FAB-MS(M+H)+=443(194Pt，33％)，444(195Pt，34％)and445(196Pt，25％)實施例11用方法A合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丁基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．00克(1．86毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丁基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與甘醇酸(0．28克，3．72毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．86克，3．72毫摩爾)在水(90毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中按照實施例1A所描述的方法進行反應，產物經制備高效液相色譜(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為5∶5的水-甲醇混合物)(HPLC)純化后，得到0．470克的(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丁基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率30％IR(KBr)3430，3140，3082cm-1(NH)，1653cm-1(C=0)FAB-MS(M+H)+=457(194Pt，33％)，458(195Pt，34％)and459(196Pt，25％)實施例12用方法A合成(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．97克(1．80毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與甘醇酸(0．27克，3．60毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．83克，3．60毫摩爾)在水(90毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中按照實施例1A所描述的方法進行反應，產物經制備高效液相色譜(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為5∶5的水-甲醇混合物)(HPLC)法純化后，得到0．402克的(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率49％IR(KBr)3486，3190，3063cm-1(NH)，1645cm-1(C=0)FAB-MS(M+H)+=457(194Pt，33％)，458(195Pt，34％)and459(196Pt，25％)實施例13A用方法A合成(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．86毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與L-乳酸(0．18克85％水溶液，1．72毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．40克，1．72毫摩爾)在水(90毫升)中按照實施例1A所描述的方法進行反應，產物經制備高效液相色譜(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為93∶7的水-甲醇混合物)(HPLC)純化后，得到0．206克的(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率58％IR(KBr)3426，3209，3132cm-1(NH)，1628cm-1(C=0)1HNMR(D2O／DSS)δ1．30(d，J=6．9Hz，3H，CH3)，2．89(m，2H，2CHNH2)，3．40(m，2H，2CHNH2)，4．17(q，J=6．9Hz，1H，CHCH3)，4．60(m，2H，2CH)，5．05(s，2H，OCH2O)DSS(δ=0．015ppmD2O)作為內標13CNMR(D20／DSS)δ22．62，48．47，48．82，75．19，79．53，79．58，95．43，196．47DSS(δ=-1．600ppminD2O)wasusedastheinternalstandardFAB-MS(M+H)+=415(194Pt，33％)，416(195Pt，34％)and417(196Pt，25％)實施例13B用方法B合成(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．86毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．29克，1．29毫摩爾)反應，隨后將反應混合物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，然后與L-乳酸(0．14克85％水溶液，1．72毫摩爾)和L-乳酸鈉(3．44毫升1M的水溶液)按實施例1B所描述的方法進行反應，產物按實施例13A所描述的方法進行純化，得到0．085克(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率24％實施例14A用方法A合成(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．82毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與L-乳酸(0．17克85％水溶液，1．64毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．38克，1．64毫摩爾)在水(30毫升)中按照實施例1A所描述的方法進行反應，產物經制備高效液相色譜(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為7∶3的水-甲醇混合物)(HPLC)純化后，得到0．265克的(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率73％IR(KBr)3419，3216，3131cm-1(NH)，1634cm-1(C=0)1HNMR(DMSO-d6／TMS)δ1．14(d，J=6．9Hz，3H，CH3)，1．37(s，6H，2CH3)，2．66(m，1H，CHNH2)，2．80(m，1H，CHNH2)，3．18(m，2H，2CHNH2，3．68(q，J=6．9Hz，1H，CHCH3)，4．66(m，2H，2CH)，6．16(brs，1H，NH)，6．22(brs，1H，NH)，6．48(brs，2H，2NH)13CNMR(DMSO-d6)δ21．33，26．39，48．01，48．29，66．91，77．49，77．94，108．74，180．70FAB-MS(M+H)+=443(194Pt，33％)，444(195Pt，34％)and445(196Pt，25％)實施例14B用方法B合成(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．82毫摩爾)的順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．28克，1．65毫摩爾)反應，隨后將反應混合物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，然后與L-乳酸(0．13克85％水溶液，1．23毫摩爾)和L-乳酸鈉(3．3毫升1M的水溶液)按實施例1B所描述的方法進行反應，產物按實施例14A所描述的方法進行純化，得到0．203克(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率56％實施例15A用方法A合成(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．79毫摩爾)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)與L-乳酸(0．25克85％的水溶液，2．36毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．55克，2．36毫摩爾)在水(55毫升)及甲醇(5毫升)的混合物中按照實施例1A所述的方法進行反應，產物經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為6∶4的水-甲醇混合物)純化后，得到0．175克(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率47％IR(KBr)3413，3207，3143cm-1(NH)，1642cm-1(C=0)FAB-MS(M+H)+=469(194Pt，33％)，470(195Pt，34％)和471(196Pt，25％)實施例15B用方法B合成(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．79毫摩爾)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．26克1．54毫摩爾)反應，隨后反應混合物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，再與L-乳酸(0．08克85％的水溶液)和乳酸鈉(3．1毫升，1M的水溶液)按照實施例1B所描述方法進行反應，產物經實施例15A所述方法純化后，得到0．259克(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率70％實施例16A用方法A合成(L-乳酸根-O-，O’)·{環己烷螺-2’-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)0．50克(0．77毫摩爾)順-二碘·{環己烷螺-2’-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)與L-乳酸(0．16克85％的水溶液，1．54毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．36克，1．54毫摩爾)在水(110毫升)及甲醇(10毫升)的混合物按照實施例1A中所述的方法進行反應，產物經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為5∶5的水-甲醇混合物)純化后，得到0．223克(L-乳酸根-O，O’)·{環己烷螺-2’-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率60％IR(KBr)3425，3219，3137cm-1(NH)，1630cm-1(C=0)FAB-MS(M+H)+=483(194Pt，33％)，484(195Pt，34％)和485(196Pt，25％)實施例16B用方法B合成(L-乳酸根-O，O’)·{環己烷螺-2’-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)0．50克(0．77毫摩爾)順-二碘·{環己烷螺-2’-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．26克，1．53毫摩爾)反應，隨后反應產物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，再與L-乳酸(0．12克85％的水溶液1．15毫摩爾)和乳酸鈉(3．1毫升1M的水溶液)按照實施例1B所述方法進行反應，產物按實施例16A所述方法純化后即得到0．176克(L-乳酸根-O，O’)·{環己烷螺-2’-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊環〕}合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率47％實施例17A用方法A合成(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．84毫摩爾)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與L-乳酸(0．18克85％的水溶液，1．68毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．39克，1．68毫摩爾)在水(30毫升)中按照實施例1A所述的方法進行反應，產物經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為9∶1的水-甲醇混合物)純化后，得到0．207克(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率57％IR(KBr)3426，3214，3143cm-1(NH)，1623cm-1(C=0)1HNMR(D2O／DSS)δ1．30(d，J=6．9Hz，3H，CH3)，1．40(d，J=4．8Hz，3H，CH3)，2．88(m，2H，2CHNH2)，3．30(m，1H，CHNH2)，3．4(m，1H，2CHNH2)，4．17(q，J=6．9Hz，1H，CHCH3)，4．63(m，1H，CH)，4．70(m，1H，CH，與HOD重疊)，5．28(q，J=4．8Hz，1H，CH)DSS(δ=0．015ppmD2O)作為內標FAB-MS(M+H)+=429(194Pt，33％)，430(195Pt，34％)和431(196Pt，25％)實施例17B用方法B合成(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．84毫摩爾)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．28克，1．65毫摩爾)反應，隨后反應混合物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，再與L-乳酸(0．09克85％的水溶液0．84毫摩爾)和乳酸鈉(3．4毫升1M的水溶液)按照實施例1B所述方法進行反應，產物經實施例17A所述方法純化后，得到0．275克(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率76％實施例18A用方法A合成(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．82毫摩爾)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與L-乳酸(0．26克85％的水溶液，2．46毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．57克，2．46毫摩爾)在水(30毫升)中按照實施例1A所述的方法進行反應，產物經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為8∶2的水-甲醇混合物)純化后，得到0．267克(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率73％IR(KBr)3405，3209，3138cm-1(NH)，1636cm-1(C=0)1HNMR(D2O／DSS)δ0．94(t，J=7．5Hz，3H，CH2CH3)，1．30(d，J=5．9Hz，3H，CH3)，1．73(dq，J=4．5Hz，J=7．5Hz，2H，CH2CH3)，2．88(m，2H，2CHNH2)，3．31(m，1H，CHNH2)，3．41(m，1H，CHNH2)，4．17(q，J=6．9Hz，1H，CHCH3)，4．62(m，1H，CH)，4．70(m，1H，CH，與HOD重疊)，5．15(t，J=4．5Hz，1H，CH)DSS(δ=0．015ppm在D2O中)用作內標。FAB-MS(M+H)+=443(194Pt，33％)，444(195Pt，34％)和445(196Pt，25％)實施例18B用方法B合成(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．82毫摩爾)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．27克，1．61毫摩爾)反應，隨后反應產物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，再與L-乳酸(0．09克85％的水溶液0．82毫摩爾)和乳酸鈉(3．3毫升1M的水溶液)按照實施例1B所述方法進行反應，產物經實施例18A中所述方法純化后，得到0．279克(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率77％實施例19A用方法A合成(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．80毫摩爾)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與L-乳酸(0．26克85％的水溶液，2．41毫摩爾)和氧化銀(Ⅰ)(0．56克，2．41毫摩爾)在水(55毫升)中及甲醇(5毫升)的混合物中按照實施例1A所述的方法進行反應，產物經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為7∶3的水-甲醇混合物)純化后，得到0．227克(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率62％IR(KBr)3425，3212，3136cm-1(NH)，1634cm-1(C=0)FAB-MS(M+H)+=457(194Pt，33％)，458(195Pt，34％)和459(196Pt，25％)實施例19B用方法B合成(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．50克(0．80毫摩爾)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與硝酸銀(0．27克，1．59毫摩爾)反應，隨后反應產物通過AmberliteIRA-400陰離子交換樹脂柱，再與L-乳酸(0．09克85％的水溶液，0．82毫摩爾)和乳酸鈉(3．2毫升1M的水溶液)按照實施例1B所述方法進行反應，產物經實施例19A所述方法純化后，得到0．310克(L-乳酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率85％實施例20用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(2．00克，3．4毫摩爾)和1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽(1．23克，3．4毫摩爾)在水(400毫升)中的懸浮液在暗室內60℃攪拌16小時，得到的碘化銀用硅藻土填料過濾出，濾液再用微孔濾紙(0．22μm)過濾，所得濾液減壓濃縮至10毫升，過濾出生成的白色結晶，得到0．764克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色晶體。收率46％IR(KBr)3432，3239，31913126cm-1(NH)，1634，1590cm-1(C=0)13CNMR(DMSO-d6)δ14．85，30．32，47．75，55．43，78．37，93．97，177．30元素分析按C11H18N2O6Pt計算的理論值C28．15，H3．87，N5．97(％)實測值C28．20，H3．88，N5．86(％)FAB-MS(M+H)+=469(194Pt，33％)，470(195Pt，34％)和471(196Pt，25％)實施例21用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)2．00克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽按照實施例20所述方法進行反應，得到0．78克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)。收率48％元素分析按C11H18N2O6Pt計算的理論值C28．15，H3．87，N5．97(％)實測值C28．10，H3．83，N5．80(％)FAB-MS(M+H)+=469(194Pt，33％)，470(195Pt，34％)和471(196Pt，25％)實施例22用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(1．00克，1．7毫摩爾)和1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽(0．60克，1．7毫摩爾)在水(170毫升)中的懸浮液在暗室內60℃攪拌16小時，生成的碘化銀用硅藻土填料過濾出，濾液用微孔濾紙(0．22μm)再次過濾，所得濾液減壓濃縮至30毫升，濃縮物經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為8∶2的水-甲醇混合物)純化后，得到0．446克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色固體。收率55％IR(KBr)3447，3218，3132cm-1(NH)，1634cm-1(C=0)13CNMR(OMSO-d6)δ14．82，19．49，30．21，30．39，47．87，47．98，55．42，77．61，79．73，100．44，177．29元素分析按C12H20N2O6Pt計算的理論值C29．82，H4．17，N5．80(％)實測值C29．69，H4．29，N5．57(％)FAB-MS(M+H)+=483(194Pt，33％)，484(195Pt，34％)和485(196Pt，25％)實施例23用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．00克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)和1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽按照實施例22所述方法反應，得到0．435克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)收率54％元素分析按C12H20N2O6Pt計算的理論值C29．82，H4．17，N5．80(％)實測值C29．68，H4．25，N5．70(％)FAB-MS(M+H)+=483(194Pt，33％)，484(195Pt，34％)和485(196Pt，25％)實施例24用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．50克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽按照實施例20所述方法反應，得到0．693克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為無色晶體。收率57％IR(KBr)3446，3189，3072cm-1(NH)，1609cm-1(C=0)13CNMR(DMSO-d6)δ7．63，14．79，26．33，30．27，47．90，47．98，55．40，77．70，79．52，104．08，177．24元素分析按C13H22N2O6Pt計算的理論值C3139，H4．46，N5．63(％)實測值C31．60，H4．23，N5．85(％)FAB-MS(M+H)+=497(194Pt，33％)，498(195Pt，34％)和499(196Pt，25％)實施例25用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．50克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽按照實施例20所述方法進行反應，得到0．680克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)。收率56％元素分析按C13H22N2O6Pt計算的理論值C31．39，H4．46，N5．63(％)實測值C31．52，H4．15，N5．79(％)FAB-MS(M+H)+=497(194Pt，33％)，498(195Pt，34％)和499(196Pt，25％)實施例26用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．30克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽按照實施例20所述方法反應，得到0．586克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色晶體。收率55％IR(KBr)3424，3239，3084cm-1(NH)，1616，1587cm-1(C=0)13CNMR(DMSO-d6)δ14．86，26．41，30．29，48．47，55．44，78．18，108．32，177．28元素分析按C13H22N2O6Pt計算的理論值C31．39，H4．46，N5．63(％)實測值C31．18，H4．50，N5．55(％)FAB-MS(M+H)+=497(194Pt，33％)，498(195Pt，34％)和499(196Pt，25％)實施例27用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．30克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽按照實施例20所述方法反應，得到0．573克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)。收率54％元素分析按C13H22N2O6Pt計算的理論值C31．39，H4．46，N5．63(％)實測值C31．31，H4．32，N5．50(％)FAB-MS(M+H)+=497(194Pt，33％)，498(195Pt，34％)和499(196Pt，25％)實施例28用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．50克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽按照實施例20所述方法反應，得到0．63克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色晶體。收率51％IR(KBr)3433，3189，3070cm-1(NH)，1608，1593cm-1(C=0)13CNMR(DMSO-d6)δ14．80，16．39，16．44，30．17，30．37，31．32，47．83，48．03，55．41，77．92，79．48，106．83，177．24元素分析按C14H24N2O6Pt計算的理論值C32．88，H4．73，N5．48(％)實測值C33．12，H4．39，N5．35(％)FAB-MS(M+H)+=511(194Pt，33％)，512(195Pt，34％)和513(196Pt，25％)實施例29用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．50克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)與1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽按照實施例20所述方法反應，得到0．57克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)。收率46％元素分析按C14H24N2O6Pt計算的理論值C32．88，H4．73，N5．48(％)實測值C33．10，H4．50，N5．40(％)FAB-MS(M+H)+=511(194Pt，33％)，512(195Pt，34％)和513(196Pt，25％)實施例30用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)1．50克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)與1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽按照實施例20所述方法反應，得到0．561克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)，為白色粉末。收率45％IR(KBr)3445，3190，3085cm-1(NH)，1615cm-1(C=0)13CNMR(DMSO-d6)δ15．26，23．30，30．72，36．58，48．61，55．84，78．34，118．69，178．13元素分析按C15H24N2O6Pt計算的理論值C34．42，H4．62，N5．35(％)實測值C34．78，H4．84，N5．08(％)FAB-MS(M+H)+=523(194Pt，33％)，524(195Pt，34％)和525(196Pt，25％)實施例31用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)1．50克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)與1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽按照實施例20所述方法反應，得到0．665克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)。收率54％元素分析按C15H24N2O6Pt計算的理論值C34．42，H4．62，N5．35(％)實測值C34．78，H4．56，N5．20(％)FAB-MS(M+H)+=523(194Pt，33％)，524(195Pt，34％)和525(196Pt，25％)實施例32用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷〕合鉑(Ⅱ)1．50克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷〕合鉑(Ⅱ)與1，1-環丁烷-二羧酸二銀鹽按照實施例20所述方法反應，得到0．510克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’環己烷〕合鉑(Ⅱ)，為白色粉末。收率41％IR(KBr)3445，3190，3069cm-1(NH)，1607cm-1(C=0)13CNMR(DMSO-d6)δ14．82，23．32，24．41，30．26，35．55，48．60，55．42，77．84，108．72，117．24元素分析按C16H26N2O6Pt計算的理論值C35．76，H4．88，N5．21(％)實測值C35．71，H4．53，N5．05(％)FAB-MS(M+H)+=537(194Pt，33％)，538(195Pt，34％)和539(196Pt，25％)實施例33用方法C合成順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(1．00克，1．72毫摩爾)與丙二酸二銀鹽(0．55克，1．72毫摩爾)在水(150毫升)中的懸浮液在暗室內60℃攪拌16小時，生成的碘化銀用硅藻土填料過濾出，濾液用微孔濾紙(0．22μm)再次過濾，所得濾液減壓濃縮至10毫升，過濾出生成的白色結晶，即得0．498克順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；母液經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為9∶1的水-甲醇混合物)純化后，又得到0．104克產物。收率81％IR(KBr)3481，3243，3172，3048cm-1(NH)，1652，1606cm-1(C=0)1HNMR(DMSO-D6／TMS)δ2．62(m，2H，CHNH2)，3．04(m，2H，2CHNH2)，3．26(s，2H，CH2)，4．41(m，2H，2CH)，4．94(s，2H，OCH2O)，5．38(brs，2H，2NH)，5．47(brs，2H，2NH)13CNMR(DMSO-d6)δ47．54，50．22，78．30，93．86，174．01FAB-MS(M+H)+=429(194Pt，33％)，430(195Pt，34％)和431(196Pt，25％)實施例34用方法C合成順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(1．00克，1．68毫摩爾)與丙二酸二銀鹽(0．53克，1．68毫摩爾)在水(150毫升)中按照實施例33所述方法進行反應，得到0．239克順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；母液經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為9∶1的水-甲醇混合物)純化后，又得到0．361克產物。收率81％IR(KBr)3454，3383，3214，3065cm-1(NH)，1643-1555cm-1(C=0)1HNMR(DMSO-D6／TMS)δ1．27(d，J=4．8Hz，3H，CH3)，2．60(m，2H，2CHNH2)，2．94(m，1H，CHNH2)，3．05(m，1H，CHNH2)，3．26(s，2H，CH2)，4．36(m，1H，CH)，4．61(m，1H，CH)，5．16(q，J=4．8Hz，1H，CH)，5．31(brs，1H，NH)，5．48(brs，3H，3NH)13CNMR(DMSO-d6)δ19．54，47．75，47．81，50．21，77．50，79．72，100．44，174．03FAB-MS(M+H)+=443(194Pt，33％)，444(195Pt，34％)和445(196Pt，25％)實施例35用方法C合成順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(1．00克，1．64毫摩爾)與丙二酸二銀鹽(0．52克，1．64毫摩爾)在水(150毫升)中按照實施例33所述方法進行反應，得到0．242克順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；母液經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為7∶3的水-甲醇混合物)純化后，又得到0．430克產物。收率89％IR(KBr)3447，3214，3120cm-1(NH)，1628cm-1(C=0)1HNMR(DMSO-D6／TMS)δ0．87(t，J=7．5Hz，3H，CH3)，1．58(dq，J=4．5Hz，J=7．5Hz，2H，CH2，CH3)，2．59(m，2H，2CHNH2)，2．97(m，1H，CHNH2)，3．08(m，1H，CHNH2)，3．26(s，2H，CH2)，4．33(m，1H，CH)，4．57(m，1H，CH)，5．00(t，J=4．5Hz，1H，CH)，5．29(brs，1H，NH)，5．46(brs，3H，3NH)13CNMR(DMSO-d6)δ7．65，26．35，47．74，47．84，50．21，77．65，79．50，104．12，174．04FAB-MS(M+H)+=457(194Pt，33％)，458(195Pt，34％)和459(196Pt，25％)實施例36用方法C合成順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(0．70克，1．15毫摩爾)與丙二酸二銀鹽(0．37克，1．15毫摩爾)在水(100毫升)中按照實施例33所述方法進行反應，得到0．259克順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；母液經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為7∶3的水-甲醇混合物)純化后，又得到0．206克產物。收率89％IR(KBr)3445，3207，3107cm-1(NH)，1627cm-1(C=0)1HNMR(DMSO-D6／TMS)δ1．34(s，6H，2CH3)，2．56(m，2H，2CHNH2)，3．02(m，2H，2CHNH2)，3．26(s，2H，CH2)，4．45(m，2H，2CH)，5．45(brs，2H，2NH)，5．56(brs，2H，2NH)FAB-MS(M+H)+=457(194Pt，33％)，458(195Pt，34％)和459(196Pt，25％)實施例37用方法C合成順-丙二酸根·((4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(1．00克，1．57毫摩爾)與丙二酸二銀鹽(0．50克，1．57毫摩爾)在水(200毫升)中按照實施例33所述方法進行反應，得到0．533克順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為白色晶體。收率70％IR(KBr)3440，3200，3053cm-1(NH)，1611cm-1(C=0)1HNMR(DMSO-D6／TMS)δ0．84(t，J=7．2Hz，6H，2CH3)，1．59(q，J=7．2Hz，4H，2CH2)，2．55(m，2H，2CHNH2)，3．05(m，2H，2CHNH2)，3．25(s，2H，CH2)，4．43(m，2H，2CH)，5．38(brs，2H，2NH)，5．50(brs，2H，2NH)13CNMR(DMSO-d6)δ7．77，29．65，48．33，50．24，78．63，112．06，174．01FAB-MS(M+H)+=485(194Pt，33％)，486(195Pt，34％)和487(196Pt，25％)實施例38用方法C合成順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(1．00克，1．61毫摩爾)與丙二酸二銀鹽(0．51克，1．61毫摩爾)在水(150毫升)中按照實施例33所述方法進行反應，得到0．324克順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；母液經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為6∶4的水-甲醇混合物)純化后，又得到0．350克產物。收率89％IR(KBr)3431，3205，3049cm-1(NH)，1612cm-1(C=0)1HNMR(DMSO-D6／TMS)δ0．87(d，J=6．6Hz，6H，2CH3)，1．75(m，1H，CH(CH3)2)，2．59(m，2H，2CHNH2)，2．98(m，1H，CHNH2)，3．09(m，1H，CHNH2)，3．26(s，2H，CH2)，4．31(m，1H，CH)，4．55(m，1H，CH)，4．80(d，J=4．5Hz，1H，CH)，5．31(brs，1H，NH)，5．48(brs，3H，3NH)FAB-MS(M+H)+=471(194Pt，33％)，472(195Pt，34％)和473(196Pt，25％)實施例39用方法C合成順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)(1．00克，1．57毫摩爾)與丙二酸二銀鹽(0．50克，1．57毫摩爾)在水(250毫升)中按照實施例33所述方法進行反應，得到0．265克順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)；母液經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為6∶4的水-甲醇混合物)純化后，又得到0．159克產物。收率56％IR(KBr)3433，3200，3053cm-1(NH)，1613cm-1(C=0)1HNMR(DMSO-D6／TMS)δ1．45-1．90(m，8H，環戊基)，2．55(m，2H，2CHNH2)，3．03(m，2H，2CHNH2)，3．26(s，2H，CH2)，4．41(m，2H，2CH)，5．38(brs，2H，2NH)，5．50(brs，2H，2NH)FAB-MS(M+H)+=483(194Pt，33％)，484(195Pt，34％)和485(196Pt，25％)實施例40用方法C合成順-二甲基丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(1．00克，1．64毫摩爾)與二甲基丙二酸二銀鹽(0．57克，1．64毫摩爾)在水(150毫升)中按照實施例33所述方法進行反應，即到0．401克順-二甲基丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；母液經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_°反相鍵合硅膠，流動相體積比為6∶4的水-甲醇混合物)純化后，又得到0．261克產物。收率83％IR(KBr)3454，3211，3126cm-1(NH)，1650-1597cm-1(C=0)FAB-MS(M+H)+=485(194Pt，33％)，486(195Pt，34％)和487(196Pt，25％)實施例41用方法C合成順-丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(0．95克，1．53毫摩爾)與二甲基丙二酸二銀鹽(0．53克，1．53毫摩爾)在水(150毫升)中按照實施例33所述方法進行反應，即到0．113克順-二甲基丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；母液經制備HPLC(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為5∶5的水-甲醇混合物)純化后，又得到0．457克產物。收率75％IR(KBr)3449，3216，3130cm-1(NH)，1630cm-1(C=0)FAB-MS(M+H)+=499(194Pt，33％)，500(195Pt，34％)和501(198Pt，25％)實施例42用方法C合成順-二甲基丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)(1．00克，1．57毫摩爾)與二甲基丙二酸二銀鹽(0．54克，1．57毫摩爾)在水(150毫升)中按照實施例33所述方法進行反應，即到0．009克順-二甲基丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)；母液經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為5∶5的水-甲醇混合物)純化后，又得到0．503克產物。收率64％IR(KBr)3454，3218，3131cm-1(NH)，1668-1652cm-1(C=0)FAB-MS(M+H)+=511(194Pt，33％)，512(195Pt，34％)和513(196Pt，25％)實施例43用方法C合成順-乙基丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(1．00克，1．64毫摩爾)與乙基丙二酸二銀鹽(0．57克，1．64毫摩爾)在水(150毫升)中按照實施例33所述方法進行反應，即到0．605順-乙基丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；母液經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為6∶4的水-甲醇混合物)純化后，又得到0．154克產物。收率95％IR(KBr)3446，3205，3122cm-1(NH)，1648，1635cm-1(C=0)FAB-MS(M+H)+=485(194Pt，33％)，486(195Pt，34％)和487(196Pt，25％)實施例44用方法C合成順-乙基丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)(0．95克，1．53毫摩爾)與乙基丙二酸二銀鹽(0．53克，1．53毫摩爾)在水(150毫升)中按照實施例33所述方法進行反應，即到0．278克順-乙基丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)；母液經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為5∶5的水-甲醇混合物)純化后，又得到0．169克產物。收率59％IR(KBr)3448，3202，3126cm-1(NH)，1617cm-1(C=0)FAB-MS(M+H)+=499(194Pt，33％)，500(195Pt，34％)和501(196Pt，25％)實施例45用方法C合成順-乙基丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)(1．00克，1．57毫摩爾)與乙基丙二酸二銀鹽(0．54克，1．57毫摩爾)在水(150毫升)中按照實施例33所述方法進行反應，即到0．657克順-乙基丙二酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)；母液經制備高效液相色譜(HPLC)(固定相DeltapakC18-100_反相鍵合硅膠，流動相體積比為5∶5的水-甲醇混合物)純化后，又得到0．036克產物。收率86％IR(KBr)3448，3197，3092cm-1(NH)，1622cm-1(C=0)FAB-MS(M+H)+=511(194Pt，33％)，512(195Pt，34％)和513(196Pt，25％)實施例46用方法C合成順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷〕合鉑(Ⅱ)硝酸銀(1．05克，6．2毫摩爾)的水(15毫升)溶液加入到攪拌的順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷〕合鉑(Ⅱ)(2．00克，3．1毫摩爾)在水(100毫升)中的懸浮液中，此混合物在暗室內在60℃加熱3小時，然后冷至室溫，用硅藻土填料過濾，濾液用微孔濾紙(0．22μm)再次過濾，往該濾液中加入1，1-環丁烷二羧酸(0．45克，3．1毫摩爾)溶于1N氫氧化鈉(6．2毫升)形成的溶液。所得混合物在60℃加熱16小時，減壓濃縮至10毫升，過濾出生成的白色粉末，得到0．858克順-環丁烷-1，1-二羧酸根·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷〕合鉑(Ⅱ)。收率52％元素分析按C16H26N2O6Pt計算的理論值C35．76，H4．88，N5．21(％)實測值C35．62，H4．56，N5．13(％)FAB-MS(M+H)+=537(194Pt，33％)，538(195Pt，34％)和539(196Pt，25％)上述實施例中用做起始物質的二鹵二胺合鉑(Ⅱ)配合物是按照下列制備實施例合成的，然而提供這些例子只是為了舉例說明，而不是限制本發明的范圍。制備實施例1(1)合成2，3-O-亞甲基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)與甲醛和濃硫酸按照文獻(J．Med．Chem_7，14，1964)所述方法進行反應，得到2，3-O-亞甲基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，收率為61％。(2)合成(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環2，3-O-亞甲基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)(3．19克，11．0毫摩爾)和疊氮化鈉(2．86克，44．0毫摩爾)在無水N，N-二甲基酰胺(15毫升)中形成的混合物在氮氣環境下在100℃加熱16小時；反應混合物冷卻至室溫，用水(20毫升)稀釋，并用乙醚(100毫升)萃取，乙醚萃取液用鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發至干，粗產物用閃蒸色譜分離柱(固定相為硅凝膠，洗脫液為體積比為1∶4的乙醚-己烷混合物)純化后，得到1．93克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環，為淡黃色油狀物。收率95％IR(純)2103cm-1(N3)1HNMR(CDCl3)δ3．30-3．62(m，4H，2CH2)，3．91-4．09(m，2H，2CH)，5．08(s，2H，OCH2O)13CNMR(CDCl3)δ51．64，77．14，95．37(3)合成(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環(1．93克，10．5毫摩爾)的乙醇(20毫升)溶液在活性炭(0．2克)載10％鈀的催化劑存在下，于50磅／英寸2和40℃下加氫處理2小時，反應混合物用硅藻土過濾，減壓蒸發至干，得到1．35克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環，為無色油狀物。收率97％IR(純)3370，3307cm-1(NH2)1HNMR(CDCl3)δ1．40(s，4H，2NH2)，2．81-2．98(m，4H，2CH2)，3．63-3．82(m，2H，2CH)，5．01(s，2H，OCH2O)13CNMR(CDCl3)δ43．81，80．34，94．34(4)合成順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)四氯鉑(Ⅱ)酸鉀(4．24克，10．2毫摩爾)的水(150毫升)溶液過濾后加入到攪拌的碘化鉀(10．17克，61．2毫摩爾)的水(20毫升)溶液中，在氮氣環境下于暗室內室溫下攪拌40分鐘，得到四碘鉑(Ⅱ)酸鉀黑色溶液。燒瓶中加入110毫升水，在氮氣環境中、60℃和攪拌下逐滴恒速地在2小時內同時滴加上述黑色的四碘鉑(Ⅱ)酸鉀黑色溶液和(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環(1．35克，10．2毫摩爾)的水(170毫升)溶液。1小時后過濾收集黃色沉淀，依次用水、乙醇和乙醚洗滌，在真空中徹底干燥，即得4．95克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)。收率83％制備實施例2(1)合成2，3-O-亞甲基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)與甲醛和濃硫酸按照文獻(J．Med．Chem_7，14，1964)所述方法進行反應，得到2，3-O-亞甲基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，收率為63％。(2)合成(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環3．89克2，3-O-亞甲基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)與疊氮化鈉按照制備實施例1所述方法反應，得到2．38克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環。收率96％(3)合成(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環1．10克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所述方法還原，得到0．78克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環收率99％(4)合成順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．78克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀按照制備實施例1所述方法反應，得到2．92克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)收率85％制備實施例3(1)合成2，3-O-亞乙基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)與乙醛縮二乙醛和甲磺酸按照文獻(J．Med．Chem_7，14，1964)所述方法進行反應，得到2，3-O-亞乙基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，收率為95％。(2)合成(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環4．28克2，3-O-亞乙基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)與疊氮化鈉按照制備實施例1所述方法反應，得到2．59克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環，為淡黃色油狀物。收率93％IR(純)2101cm-1(N3)1HNMR(CDCl3)δ1．42(d，J=4．8Hz，3H，CH3)，3．24-3．63(m，4H，2CH2)，3．93-4．13(m，2H，2CH)，5．24(q，J=4．8Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ19．84，51．76，76．80，77．96，101．97(3)合成(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環2．52克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環按照制備實施例一所述方法還原，得到1．80克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環，為半固態油狀物。收率97％IR(純)3375，3304cm-1(NH2)1HNMR(CDCl3)δ1．37(d，J=4．8Hz，3H，CH3)，1．41(s，4H，2NH2)，2．65-3．04(m，4H，2CH2)3．65-3．87(m，2H，2CH)，5．16(q，J=4．8Hz，1H，CH)18CNMR(CDCl3)δ19.75，43.76，44.05，80.16，81.09，100.35(4)合成順-二碘·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)1.70克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環與四碘鉑(II)酸鉀水溶液按照制備實施例1所述方法反應，得到5.76克順-二碘·[(4R，5R)-4，6-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)，為黃色固體。收率83％制備實施例4(1)合成2，3-○-亞乙基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)與乙醛縮二乙醛和甲磺酸按照文獻(J.Med.Chem.，7，14，1964)所述方法進行反應，得到2，3-○-亞乙基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，收率為96％。(2)合成(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環4.99克2，3-○-亞乙基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)與疊氮化鈉按照制備實施例1所述方法反應，得到3．18克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環。收率98％(3)合成(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環2．38克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所述方法還原，得到1．75克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環。收率99％(4)合成順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．70克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液按照制備實施例1所述方法反應，得到5．80克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)。收率84％制備實施例5(1)合成2，3-O-亞丙酰基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)在氮氣環境中，室溫下攪拌D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)(1．80克，6．5毫摩爾)、丙醛(0．41，克，7．1毫摩爾，0．51毫升)、無水硫酸銅(Ⅱ)(1．55克，9．7毫摩爾)和甲磺酸(2滴)在無水甲苯(30毫升)中的混合物16小時，往反應混合物中加入無水碳酸鉀(0．3克)，再攪拌20分鐘，然后過濾反應混合物，蒸發至干，從無水乙醇和丙酮混合物中結晶出油狀物質，得到1．60克2，3-O-亞丙酰基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，為無色結晶。收率78％。熔點65．0-65．5℃IR(液體石蠟)1357，1179cm-1(O-SO2)1HNMR(CDCl3)δ0．96(t，J=7．4Hz，3H，CH3)，1．71(dq，J=4．6Hz，J=7．4Hz，2H，CH2)，3．09(s，6H，2SO2CH3)，4．09-4．29(m，2H，2CH)，4．33(m，4H，2CH2)，5．07(t，J=4．6Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ7．59，26．89，37．77，67．78，68．00，75．18，75．73，106．382，3-O-亞丙酰基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)也可以用以下方法制備。D-酒石酸(50．00克，0．333摩爾)和濃硫酸(5毫升)在無水乙醇(500毫升)中的混合物加熱回流15小時，反應混合物冷卻至室溫后，往其中加入28％的氫氧化銨水溶液(24毫升)，混合物再攪拌30分鐘，過濾出白色沉淀，蒸干濾液，即得56．09克D-酒石酸二酯，為油狀物。收率82％1HNMR(CDCl3)δ1．33(t，J=7．2Hz，6H，2CH3)，3．28(br，s，2H，2OH)，4．32(q，J=7．2Hz，4H，2CH2)，4．54(s，2H，2CH)13CNMR(CDCl3)δ14．07，62．36，71．95，171．47在氮氣環境中，室溫下攪拌D-酒石酸二乙酯(4．00克，19．4毫摩爾)、丙醛(5．63克，96．9毫摩爾，6．99毫升)、無水硫酸銅(Ⅱ)(6．19克，38．8毫摩爾)和甲磺酸(3滴)在無水甲苯(60毫升)中的混合物16小時，往反應混合物中加入無水碳酸鎂(0．3克)，再攪拌20分鐘。過濾此反應混合物，蒸發至干，其油狀殘余物通過閃蒸色譜分離(固定相硅凝膠，洗脫液體積比為1∶4的乙醚-己烷混合物)純化后，得到3．80克2，3-O-亞丙酰基-D-酒石酸-二乙酯，為油狀物。收率80％IR(純)1757，1740cm-1(C=0)1HNMR(CDCl3)δ1．01(t，J=7．5Hz，3H，CH3)，1．32(t，J=7．2Hz，6H，2CH3)，1．81(dq，J=4．5Hz，J=7．5Hz，2H，CH2)，4．27(q，J=7．2Hz2H，CH2)，4．28(q，J=7．2Hz，2H，CH2)，4．66(d，J=42Hz，1H，CH)，4．75(d，J=4．2Hz，1H，CH)，5．23(t，J=4．5Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ7．59，14．04，14．07，26．64，61．77，61．79，77．13，77．25，108．37，169．09，169．78氫化鋁鋰(1．03克，27．2毫摩爾)在乙醚(25毫升)中的懸浮液在強烈攪拌下回流30分鐘，在30分鐘內逐滴加入2，3-O-亞丙酰基-D-酒石酸二乙酯(5．28克，21．4毫摩爾)的乙醚(10毫升)溶液，同時不加熱，反應生成的熱量使其緩和回流；繼續加熱5小時后，再小心地加入乙酸乙酯(1．1毫升)，冷卻反應混合物至0-5℃，依次細心地加入水(O．9毫升)，4NNaOH(0．9毫升)和水(2．8毫升)，過濾出所生成的無機沉淀物，濾液用溫乙酸乙酯(2×40毫升)徹底萃取，合并有機相，并用無水MgSO4干燥，蒸發至干，用閃蒸色譜分離(固定相硅凝膠，洗脫液體積比為2∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物)純化后，得到2．28克2，3-O-亞丙酰基-D-蘇糖醇，為油狀物。收率66％IR(純)3385cm-1(OH)1HNMR(CDCl3)δ0．98(t，J=7．5Hz，3H，CH3)，1．70(dq，J=4．5Hz，J=7．5Hz，2H，CH2)，3．34(brs，2H，2OH)，3．62-3．88(m，4H，2CH2)，3．88-4．05(m，2H，2CH)，5．05(t，J=4．5Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ7．75，27．13，62．36，62．46，78．29，79．04，105．63甲磺酰氯(3．80克，33．2毫摩爾，2．57毫升)于0℃下逐滴加入攪拌的2，3-O-亞丙酰基-D-蘇糖醇(2．18克，13．4毫摩爾)的吡啶(10毫升)溶液中，室溫下攪拌此混合物16小時，將反應混合物倒入強烈攪拌下的冰水(20毫升)中，過濾出生成的沉淀，再用水仔細洗滌，真空干燥，粗產物在無水乙醇中結晶，得到2．81克2，3-O-亞丙酰基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)。收率66％熔點65．0-65．5℃IR(液體石蠟)1357，1179cm-1(O-SO2)(2)合成(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環1．43克2，3-O-亞丙酰基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)與疊氮化鈉按照制備實施例1所述方法反應，得到0．88克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊環，為淡黃色油狀物。收率92％IR(純)2102cm-1(N3)1HNMR(CDCl3)δ0．98(t，J=7．5Hz，3H，CH3)，1．72(dq，J=4．5Hz，J=7．5Hz，2H，CH2)，3．34-3．54(m，4H，2CH2)，3．97-4．07(m，2H，2CH)，5．07(t，J=4．5Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ7．64，27．09，51．88，51．94，77．94，105．86(3)合成(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環0．85克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所述方法還原，得到0．61克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環，為半固態油狀物。收率95％IR(純)3367cm-1(NN2)1HNMR(CDCl3)δ0．97(t，J=7．5Hz，3H，CH3)，1．36(s，4H，2NH2，1．68(dq，J=4．5Hz，J=7．5Hz，2H，CH2)，2．75-3．00(m，4H，2CH2)，3．70-3．80(m，2H，2CH)，5．00(t，J=4．5Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ7．83，27．19，44．05，44．33，80．34，81．11，104．59(4)合成順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．59克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液按照制備實施例1所述方法反應，得到1．93克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)。收率86％制備實施例6(1)合成2，3-O-亞丙酰基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)在氮氣環境中，70℃加熱L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)(4．00克，14．4毫摩爾)、丙醛縮二乙醛(19．00克，144．0毫摩爾，23．3毫升)和甲磺酸(2滴)的混合物16小時，用冰浴冷卻反應混合物至0℃，用乙醚(100毫升)稀釋，0℃放置1小時，然后傾析出乙醚制液，其殘余物用少量乙醚洗滌，再用少量無水乙醇研制，得到3．80克2，3-O-亞丙酰基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，為無色晶體。收率83％。(2)合成(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環1．39克2，3-O-亞丙酰基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)與疊氮化鈉按照制備實施例1所述方法反應，得到0．83克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環。收率90％[α]20D=-127．54°(丙酮)(3)合成(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環0．73克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所述方法還原，得到0．51克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環。收率93％(4)合成順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．51克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液按照制備實施例1所述方法反應，得到1．63克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環)合鉑(Ⅱ)。收率84％制備實施例7(1)合成2，3-O-亞異丙基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按文獻(J．Med．Chem_7，14，1964)所述方法制備5．04克2，3-O-亞異丙基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)。(2)(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環的合成5．04克2，3-O-亞異丙基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)與疊氮化鈉按制備實施例1所述方法與疊氮化鈉反應，得到3．22克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環的淺黃色油液。收率96％IR(純)2110cm-1(N3)(3)(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環的合成3．22克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所述的方法進行還原，得到2．40克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環，為油狀物。收率99％IR(純)3370，3306cm-1(NH2)(4)合成順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)2．40克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所述方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到8．05克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為黃色固體。收率88％制備實施例8(1)合成2，3-O-亞異丙基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按文獻(J．Med．Chem_7，14，1964)所描述的方法制備得到3．30克2，3-O-亞異丙基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)。(2)合成(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環3．30克2，3-O-亞異丙基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按制備實施例1所描述的方法與疊氮化鈉反應，得到2．18克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環。收率99％(3)合成(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環2．11克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所描述的方法進行還原，得到1．53克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環。收率96％(4)合成順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．50克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所描述的方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到4．83克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)。收率85％制備實施例9(1)合成2，3-O-亞異丁基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)(4．00克，14．4毫摩爾)，異丁醛(1．14克，15．8毫摩爾)，無水硫酸銅(Ⅱ)(3．44克，21．6毫摩爾)和甲磺酸酯(2滴)在無水甲苯(40毫升)中的混合物在氮氣氛和室溫下攪拌16小時。此反應混合物變為一固體，向此固體中加入乙酸乙酯(50毫升)和無水碳酸鉀(0．3克)，此反應混合物再攪拌20分鐘，過濾，在減壓下蒸發至干，經閃蒸色譜(固定相硅凝膠；洗脫液體積比為1∶1的乙酸乙酯-己烷混合物)純化后，得到4．70克從無水乙醇中結晶出的2，3-O-亞異丁基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)。收率98％熔點70．0-70．5℃IR(KBr)1360，1332，1182cm-1(O-SO2)1HNMR(CDCl3)δ0．95(d，J=6．8Hz，6H，2CH3)，1．82(m，1H，CH)，3．08(s，6H，2SO2CH3)，4．05-4．25(m，2H，2CH)，4．25-4．45(m，4H，2CH2)，4．86(d，J=4．6Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ16．50，31．87，37．75，67．83，67．91，75．28，75．66，109．152，3-O-亞異丁基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)也可以由下面的方法制備D-酒石酸二乙酯(15．00克，72．7毫摩爾)，異丁醛(26．33克，363．7毫摩爾，33．04毫升)，無水硫酸銅(Ⅱ)(23．22克，145．5毫摩爾)，甲磺酸(10滴)在無水甲苯(250毫升)中的混合物在氮氣氛和室溫下攪拌16小時，然后將無水碳酸鉀(1．00克)加入到此反應混合物中再繼續攪拌20分鐘，將反應混合物過濾，蒸發至干，然后將油性殘余物用閃蒸色譜(固定相硅凝膠；洗脫液體積比為1∶4的乙醚-己烷混合物)純化后，得到15．95克2，3-O-亞異丁基-D-酒石酸乙酯，為油狀物。收率84％IR(純)1757cm-1(C=0)1HNMR(CDCl3)δ1．00(d，J=6．9Hz，3H，CH3)，1．01(d，J=6．9Hz，3H，CH3)，1．32(t，J=7．2Hz，6H，2CH3)，1．96(m，1H，CH(CH3)2)，4．27(q，J=7．2Hz，2H，CH2)，4．28(q，J=7．2Hz，2H，CH2)，4．65(d，J=4．2Hz，1H，CH)，4．73(d，J=4．2Hz，1H，CH)，5．01(d，J=4．8Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ13．99，14．02，16．50，31．61，61．66，77．09，77．21，111．12，169．02，169．8015．00克(57．6毫摩爾)2，3-O-亞異丁基-D-酒石酸二乙酯按照制備實施例5中的步驟1所描述的方法進行還原，得到6．89克2，3-O-亞異丁基-D-蘇糖醇，為油狀物。收率68％IR(純)3382cm-1(OH)1HNMR(CDCl3)δ0．95(d，J=6．9Hz，6H，2CH3)，1．83(m，1H，CH(CH3)2)，2．54(brs，2H，2OH)，3．68-3．86(m，4H，2CH2)，3．87-4．00(m，2H，2CH)，4．84(d，J=4．5Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ16．62，16．67，32．12，62．27，62．33，78．11，78．89，108．246．70克(38．0毫摩爾)2，3-O-亞異丁基-D-蘇糖醇按照制備實施例5中的步驟1所描述的方法與甲磺酰氯反應，得到11．13克2，3-O-亞異丁基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)。收率88％熔點70．0-70．5℃IR(KBr)1360，1332，1182cm-1(O-SO2)(2)合成(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環4．40克2，3-O-亞異丁基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按制備實例1所描述的方法與疊氮化鈉反應，得到2．92克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環，為淺黃色油狀物。收率97％[α]20D=+110．85°(丙酮)IR(純)2103cm-1(N3)1HNMR(CDCl3)δ0．97(d，J=6．8Hz，6H，2CH3)，1．65-2．05(m，1H，CH)，3．20-3．60(m，4H，2CH2)，3．85-4．15(m，2H，2CH)，4．85(d，J=4．6Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ16．51，16．56，32．00，51．81，51．91，77．10，77．90，108．69(3)合成(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環2．87克(4R，R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所描述的方法進行還原，得到2．13克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環，為油狀物。收率96％IR(純)3369，3301cm-1(NH2)1HNMR(CDCl3)δ0．96(d，J=6．9Hz，6H，2CH3)，1．33(s，4H，2NH2)，1．75-1．90(m，1H，CH)，2．75-2．98(m，4H，2CH2，3．67-3．77(m，2H，2CH)，4．79(d，J=4．5Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ16．55，16．76，32．06，44．01，44．25，80．29，80．97，107，40(4)合成順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．70克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環按照制備實例1所描述的方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到2．21克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為黃色固體。收率88％制備實施例10(1)合成2，3-O-亞異丁基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)4．00克L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按照制備實施例9所描述的方法與異丁醛反應，得到4．58克2，3-O-亞異丁基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)。收率96％(2)合成(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環4．40克2，3-O-亞異丁基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按制備實施例1所描述的方法與疊氮化鈉反應，得到2．90克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環。收率97％(3)合成(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環2．50克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所描述的方法進行還原，得到1．85克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環。收率96％(4)合成順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．80克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環按照制備實例1所描述的方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到5．10克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)。收率79％制備實施例11(1)合成2，3-O-亞環戊基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)(10．00克，35．9毫摩爾)，環戊酮(6．05克，71．8毫摩爾，6．4毫升)，甲磺酸(5滴)在苯(100毫升)中的混合物在迪安--斯達克型連續式水分離器中回流16小時。將此反應混合物清液冷至室溫后，加入0．5克無水碳酸鉀，反應混合物繼續攪拌20分鐘，過濾，在減壓下蒸發，其殘余物在無水乙醇中重結晶，得到11．02克2，3-O-亞環戊基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，為白色晶體。收率89％熔點89．5-90．5℃IR(Nujol)1357，1179cm-1(O-SO2)1HNNR(CDCl3)δ1．50-2．00(m，8H，4CH2)，3．08(s，6H，2SO2CH3)，4．10-4．25(m，2H，2CH)，4．25-4．50(m，4H，2CH2)13CNMR(CDCl3)δ23．35，37．15，37．66，68．03，75．10，120．80另一方面，2，3-O-亞環戊基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)也可以由下面的方法來制備D-酒石酸二乙酯(3．90克，18．9毫摩爾)，環戊酮(6．53克，77．6毫摩爾，6．86毫升)，甲磺酸(3滴)在苯(60毫升)中的混合物在迪安--斯達克型連續式水分離器中回流16小時。將此反應混合物清液冷至室溫后，加入0．30克無水碳酸鉀。然后將此反應混合物繼續攪拌20分鐘，過濾，蒸發至干燥，其殘余物用閃蒸色譜(固定相硅凝膠；洗脫液體積比為1∶4的乙醚-己烷混合物)進行純化，得到2．36克2，3-O-亞環戊基-D-酒石酸二乙酯，為油狀物。收率46％IR(純)1757cm-1(C=0)1HNMR(CDCl3)δ1．32(t，J=7．2Hz，6H，2CH3)，1．71(m，4H，亞環戊基)，1．80-2．10(m，4H，亞環戊基)，4．27(q，J=7．2Hz，4H，2CH2)，4．72(s，2H，2CH)13CNMR(CDCl3)δ14．04，23．38，36．55，61．73，76．99，123．26，169．536．12克(22．5毫摩爾)2，3-O-亞環戊基-D-酒石酸二乙酯按照制備實施例5中的步驟1所描述的方法進行還原，得到2．57克2，3-O-亞環戊基-D-蘇糖醇，為白色晶體。收率61％熔點53．0-53．5℃IR(KBr)3283cm-1(OH)1HNMR(CDCl3)δ1．51-2．01(m，8H，cyclopentyl)，2．56(brs，2H，2OH)，3．61-3．87(m，4H，2CH2)，3．93(brs，2H，2CH)13CNMR(CDCl3)δ23．42，37．36，62．42，78．52，119．342．50克(13．3毫摩爾)2，3-O-亞環戊基-D-蘇糖醇按照實施例5中的步驟1所描述的方法與甲磺酰氯反應，得到3．72克2，3-O-亞環戊基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)。收率81％熔點89．5-90．5℃IR(液體石蠟)1357，1179cm-1(O-SO2)(2)合成(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷5．00克2，3-O-亞環戊基-D-蘇糖醇-1，4-二(甲磺酸酯)按制備實例1所描述的方法與疊氮化鈉反應，得到3．29克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷，為淺黃色油狀物。收率95％[α]20D=+125．39°(丙酮)IR(neat)2101cm-1(N3)1HNMR(CDCl3)δ1．50-2．05(m，8H，4CH2)，3．25-3．60(m，4H，2CH2)，3．89-4．09(m，2H，2CH)，13CNMR(CDCl3)δ23．25，37．07，51．73，76．83，120．15(3)合成(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷3．20克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷按照制備實施例1所描述的方法進行還原，得到2．40克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷，為油狀物。收率96％IR(neat)3370，3302cm-1(NH2)1HNMR(CDCl3)δ1．36(s，4H，2NH2)，1．50-1．90(m，8H，4CH2)，2．77-2．95(m，4H，2CH2)，3．68-3．78(m，2H，2CH)，13CNMR(CDCl3)δ23．23，37．30，44．13，80．02，118．45(4)合成順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)1．26克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷按照制備實例1所描述的方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到3．87克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)，為黃色固體。收率90％制備實施例12(1)合成2，3-O-亞環戊基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)5．00克L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按照制備實施例11所描述的方法與環戊酮反應，得到5．93克2，3-O-亞環戊基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)。收率96％熔點90-91℃(2)合成(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷5．73克2，3-O-亞環戊基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按制備實施例1所描述的方法與疊氮化鈉反應，得到3．58克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷。收率97％(3)合成(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷2．86克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷按照制備實施例1所描述的方法進行還原，得到2．12克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷。收率95％(4)合成順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)2．00克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷按照制備實施例1所描述的方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到6．00克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環戊烷〕合鉑(Ⅱ)。收率88％制備實施例13(1)合成2，3-O-亞環己基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)4．00克(14．4毫摩爾)D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按照實施例11所描述的方法與環己酮(2．82克，28．7毫摩爾，2．98毫升)反應，得到4．73克2，3-O-亞環己基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，為白色晶體。收率92％熔點95．5-96．5℃另一方面，2，3-O-亞環己基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)也可以由下面的方法來制備D-酒石酸二乙酯(3．90克，18．9毫摩爾)，環己酮(7．62克，77．6毫摩爾，8．04毫升)，甲磺酸(3滴)在甲苯(60毫升)中的混合物在迪安--斯達克型連續式水分離器中回流16小時。將此反應混合物清液冷至室溫后，加入0．30克無水碳酸鉀。然后將此反應混合物繼續攪拌20分鐘，過濾，蒸發至干燥，其殘余物用閃蒸色譜(固定相硅凝膠；洗脫液體積比為1∶4的乙醚-己烷混合物)進行純化，得到4．74克2，3-O-亞環己基-D-酒石酸二乙酯，為油狀物。收率88％IR(neat)1757，1735cm-1(C=0)1HNMR(CDCl3)δ1．31(t，J=7．2Hz，6H，2CH3)，1．37-1．47(m，2H，亞環己基)，1．57-1．80(m，8H，亞環己基)，4．27(q，J=7．2Hz，4H，2CH2)，4．77(s，2H，2CH)13CNMR(CDCl3)δ13．98，23．65，24．78，35．77，61．63，76．83，114．40，169．786．58克(23．0毫摩爾)2，3-O-亞環己基-D-酒石酸二乙酯按照制備實施例5中的步驟1所描述的方法進行還原，得到2．98克2，3-O-亞環己基-D-蘇糖醇，為無色晶體。收率64％熔點49．5-51．5℃IR(KBr)3383cm-1(OH)1HNMR(CDCl3)δ1．34-1．49(m，2H，cyclohexyl)，1．63(brs，8H，cyclohexyl)，2．35(brs，2H，2OH)，3．64-3．86(m，4H，2CH2)，3．99(brs，2H，2CH)2．70克(13．3毫摩爾)2，3-O-亞環己基-D-蘇糖醇按照實施例5中的步驟1所描述的方法與甲磺酰氯反應，得到4．29克2，3-O-亞環己基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)。收率90％熔點95．5-96．5℃(2)合成(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷4．73克2，3-O-亞環己基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按制備實例1所描述的方法與疊氮化鈉反應，得到3．16克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷，為淺黃色油狀物。收率95％IR(neat)2100cm-1(N3)1HNMR(CDCl3)δ1．20-1．85(m，10H，5CH2)，3．21-3．62(m，4H，2CH2)，3．95-4．15(m，2H，2CH)，13CNMR(CDCl3)δ23．77，24．93，36．45，51．70，76．60，110．99(3)合成(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷3．10克(4R，R)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷按照制備實施例1所描述的方法進行還原，得到2．44克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷，為油狀物。收率99％IR(neat)3370，3297cm-1(NH2)1HNMR(CDCl3)δ1．37(s，4H，2NH2)，1．40-1．80(m，10H，5CH2)，2．78-2．93(m，4H，2CH2)，3．70-3．80(m，2H，2CH)13CNMR(CDCl3)δ23．71，25．00，36．74，44．20，79．55，109．06(4)合成順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷〕合鉑(Ⅱ)0．70克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷按照制備實例1所描述的方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到2．00克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷〕合鉑(Ⅱ)，為黃色固體。收率88％制備實施例14(1)合成2，3-O-亞環己基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)5．00克(18．0毫摩爾)L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按照實施例11所描述的方法與環己酮(3．53克，35．9毫摩爾，3．72毫升)反應，得到6．14克2，3-O-亞環己基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，為白色晶體。收率95％(2)合成(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷5．94克2，3-O-亞環己基-L-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按制備實例1所描述的方法與疊氮化鈉反應，得到4．11克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷。收率98％[α]20D=-122．51°(丙酮)(3)合成(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷3．03克(4S，5S)-4，5-二(疊氮甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷按照制備實施例1所描述的方法進行還原，得到2．35克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷。收率98％(4)合成順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷〕合鉑(Ⅱ)2．30克(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷按照制備實例1所描述的方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到6．42克順-二碘·〔(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環-2-螺-1’-環己烷〕合鉑(Ⅱ)。收率86％制備實施例15(1)合成2，3-O-二乙基亞甲基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)(4．17克，15．0毫摩爾)，3-戊酮(2．58克，30．0毫摩爾，3．17毫升)，甲磺酸(3滴)在苯(50毫升)中的混合物在迪安--斯達克型連續式水分離器中回流16小時。將此反應混合物清液冷至室溫后，加入0．20克無水碳酸鉀。然后將此反應混合物繼續攪拌20分鐘，過濾，在減壓下蒸發，其殘余物在無水乙醇中重結晶，得到4．32克2，3-O-二乙基亞甲基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，為白色晶體。收率83％熔點53．5℃IR(KBr)1351，1170cm-1(O-SO2)1HNNR(CDCl3)δ0．92(t，J=7．3Hz，6H，2CH3)，1．68(q，J=7．3Hz，4H，2CH2)，3．08(s，6H，2SO2CH3)，4．08-4．22(m，2H，2CH)，4．22-4．44(m，4H，2CH2)13CNMR(CDCl3)δ7．85，30．17，37．67，67．85，75．53，114．85(2)合成(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環4．26克(12．3毫摩爾)2，3-O-二乙基亞甲基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按制備實例1所描述的方法與疊氮化鈉反應，得到2．65克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環，為淺黃色油狀物。收率90％[α]20D=+105．89°(丙酮)IR(neat)2104cm-1(N3)1HNMR(CDCl3)δ0．93(t，J=7．3Hz，6H，2CH3)，1．70(q，J=7．3Hz，4H，2CH2)，3．27-3．63(m，4H，2CH2)，3．89-4．10(m，2H，2CH)13CNMR(CDCl3)δ7．91，30．21，51．75，77．13，114．16(3)合成(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環2．62克(10．9毫摩爾)(4R，R)-4，5-二(疊氮甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所描述的方法進行還原，得到2．05克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環，為無色油狀物。收率100％IR(neat)3374，3299cm-1(NH2)1HNMR(CDCl3)δ0．91(t，J=7．3Hz，6H，2CH3)，1．39(s，4H，2NH2)，1．65(q，J=7．3Hz，4H，2CH2)，2．68-3．04(m，4H，2CH2)，3．60-3．87(m，2H，2CH)13CNMR(CDCl3)δ8．01，30．56，44．24，80．50，112．41(4)合成順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)2．05克(10．9毫摩爾)(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環按照制備實例1所描述的方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到6．35克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為黃色固體。收率91％制備實施例16(1)合成2，3-O-(1-甲基亞丙基)-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)(3．50克，12．6毫摩爾)，2-丁酮(70毫升)，無水硫酸銅(Ⅱ)(3．01克，18．9毫摩爾)及濃硫酸(0．1毫升)的混合物在氮氣氛及室溫下攪拌16小時。將此反應混合物過濾，濾液用28％氫氧化銨溶液中和。將該濾液蒸發至干，并在無水乙醇中結晶，得到3．69克2，3-O-(1-甲基亞丙基)-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，為白色晶體。收率98％熔點71．5-72．5℃IR(KBr)1352，1332，1182cm-1(O-SO2)1HNMR(CDCl3)δ0．94(t，J=7．3Hz，3H，CH3)，1．38(s，3H，CH3)，1．70(q，J=7．3Hz，2H，CH2)，3．08(s，6H，2SO2CH3)，4．02-4．27(m，2H，2CH)，4．31-4．45(m，4H，2CH2)13CNMR(CDCl3)δ8．01，24．59，32．69，37．70，67．74，67．97，75．02，75．60，112．90(2)合成(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環3．50克(11．7毫摩爾)2，3-O-(1-甲基亞丙基)-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按制備實施例1所描述的方法與疊氮化鈉反應，得到2．35克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環，為淺黃色油狀物。收率88％[α]20D=+128．24°(丙酮)IR(neat)2105cm-1(N3)1HNMR(CDCl3)δ0．96(t，J=7．3Hz，3H，CH3)，1．41(s，3H，CH3)，1．73(q，J=7．3Hz，2H，CH2)，3．23-3．65(m，4H，2CH2)，3．88-4．18(m，2H，2CH)13CNMR(CDCl3)δ8．04，24．53，32．82，51．61，51．70，76．65，77．32，112．28(3)合成(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環2．70克(11．9毫摩爾)(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所描述的方法進行還原，得到2．08克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環，為油狀物。收率100％IR(neat)3373，3319cm-1(NH2)1HNMR(CDCl3)δ0．94(t，J=7．4Hz，3H，CH3)，1．35(brs，7H，CH3and2NH2)，1．68(q，J=7．4Hz，2H，CH2)，2．71-3．03(m，4H，2CH2)，3．63-3．93(m，2H，2CH)13CNMR(CDCl3)δ8．10，25．01，33．01，43．99，44．24，79．84，80．55，110．49(4)合成順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)2．08克(11．9毫摩爾)(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環按照制備實例1所描述的方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到7．12克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為黃色固體。收率96％制備實施例17(1)合成2，3-O-亞丁基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)(3．50克，12．6毫摩爾)，正丁醛(1．00克，13．8毫摩爾，1．25毫升)，無水硫酸銅(Ⅱ)(3．01克，18．9毫摩爾)，甲磺酸(3滴)在無水甲苯(35毫升)中的混合物在氮氣氛及室溫下攪拌16小時。然后向此反應混合物中加入0．30克無水碳酸鉀并繼續攪拌20分鐘。將此反應混合物過濾，濾液蒸發至干，并在無水乙醇中結晶，得到4．10克2，3-O-亞丁基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，為白色晶體。收率98％熔點59．0-59．5℃IR(KBr)1360，1332，1782cm-1(O-SO2)1HNMR(CDCl3)δ0．95(t，J=7．4Hz，3H，CH3)，1．45(m，2H，CH2)，1．66(m，2H，CH2)，3．08(s，6H，2SO2CH3)，4．10-4．27(m，2H，2CH)，4．27-4．50(m，4H，2CH2)，5．10(t，J=4．6Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ13．88，17．02，35．83，37．74，67．80，68．06，75．06，75．69，105．49(2)合成(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環4．01克(12．1毫摩爾)2，3-O-亞丁基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按制備實例1所描述的方法與疊氮化鈉反應，得到2．45克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環，為淺黃色油狀物。收率90％[α]20D=+119．96°(丙酮)IR(neat)2104cm-1(N3)1HNMR(CDCl3)δ0．96(t，J=7．4Hz，3H，CH3)，1．46(m，2H，CH2)，1．67(m，2H，CH2)，3．30-3．60(m，4H，2CH2)，4．01(brs，2H，2CH)，5．10(t，J=4．5Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ13．92，17．11，36．09，51．87，51．96，76．89，77．90，105．02(3)合成(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環2．37克(10．5毫摩爾)(4R，R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所描述的方法進行還原，得到1．81克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環，為油狀物。收率99％IR(neat)3368，3297cm-1(NH2)1HNMR(CDCl3)δ0．95(t，J=7．2Hz，3H，CH3)，1．45(m，2H，CH2)，1．63(m，2H，CH2)，1．68(s，4H，2NH2)，2．70-3．05(m，4H，2CH2)，3．75(brs，2H，2CH)，5．03(t，J=4．2Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ14．01，17．23，36．27，45．94，44．24，80．15，81．01，103．71(4)合成順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)1．81克(10．4毫摩爾)(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環按照制備實例1所描述的方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到4．73克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為黃色固體。收率87％制備實施例18(1)合成2，3-O-亞異戊基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)3．50克(12．6毫摩爾)D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按照制備實施例17所描述的方法與異戊醛(1．19克，13．8毫摩爾，1．47毫升)反應，得到4．18克2，3-O-亞異戊基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，為白色晶體。收率96％熔點85．5-86℃IR(KBr)1356，1333，1181cm-1(O-SO2)1HNMR(CDCl3)δ0．95(d，J=6．6Hz，6H，2CH3)，1．58(dd，J=4．9Hz，J=6．8Hz，2H，CH2)，1．79(m，1H，CH)，3．09(s，6H，2SO2CH3)，4．18(brs，2H，2CH)，4．27-4．50(m，4H，2CH2)，5．13(t，J=4．9Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ22．82，22．88，24．38，37．80，42．67，67．75，68．05，74．98，75．73，104．91(2)合成(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-異丁基-1，3-二氧戊環4．08克2，3-O-亞異戊基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按制備實施例1所描述的方法與疊氮化鈉反應，得到2．78克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-異丁基-1，3-二氧戊環，為淺黃色油狀物。收率98％[α]20D=+118．44°(丙酮)IR(neat)2103cm-1(N3)1HNMR(CDCl3)δ0．96(d，J=6．6Hz，6H，2CH3，1．59(dd，J=5．1Hz，J=6．6Hz，2H，CH2)，1．83(m，1H，CH)，3．30-3．60(m，4H，2CH2)，4．01(brs，2H，2CH)，5．13(t，J=5．1Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ22．81，22．89，24．44，42．89，51．88，51．96，76．77，77．85，104．38(3)合成(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丁基-1，3-二氧戊環2．71克(11．3毫摩爾)(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-異丁基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所描述的方法進行還原，得到2．12克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丁基-1，3-二氧戊環，為油狀物。收率100％IR(neat)3370，3295cm-1(NH2)1HNMR(CDCl3)δ0．95(d，J=6．6Hz，6H，2CH3)，1．55(dd，J=4．9Hz，J=6．8Hz，2H，CH2)，1．81(m，1H，CH)，2．03(s，4H，2NH2)，2．73-2．93(m，4H，2NH2)，3．73(brs，2H，2CH)，5．06(t，J=4．9Hz，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ22．98，24．46，43．06，43．78，44．13，79．88，80．89，103．07(4)合成順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丁基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)2．11克(11．2毫摩爾)(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丁基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所描述的方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到5．36克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丁基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為黃色固體。收率89％制備實施例19(1)合成2，3-O-亞新戊基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)3．50克(12．6毫摩爾)D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按照實施例17所描述的方法與三甲基乙醛(1．19克，13．8毫摩爾，1．50毫升)反應，得到2．08克2，3-O-亞新戊基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)，為白色晶體。收率48％熔點100℃IR(KBr)1358，1331，1181cm-1(O-SO2)1HNMR(CDCl3)δ0．92(s，9H，3CH3)，3．07(s，3H，SO2CH3)，3．08(s，3H，SO2CH3)，4．10-4．24(m，2H，2CH)，4．24-4．50(m，4H，2CH2)，4．74(s，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ24．06，34．19，37．74，37．79，67．81，67．91，75．49，75．67，110．98(2)合成(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊環1．98克(5．7毫摩爾)2，3-O-亞新戊基-D-蘇糖醇1，4-二(甲磺酸酯)按制備實施例1所描述的方法與疊氮化鈉反應，得到1．36克(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊環，為淺黃色油狀物。收率99％[α]20D=+104．69°(丙酮)IR(neat)2103cm-1(N3)1HNMR(CDCl3)δ0．94(s，9H，3CH3)，3．32-3．49(m，4H，2CH2)，3．92-4．04(m，2H，2CH)，4．74(s，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ24．05，34．16，51．73，51．88，77．31，77．91，110．53(3)合成(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊環1．29克(5．4毫摩爾)(4R，R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊環按照制備實施例1所描述的方法進行還原，得到1．00克(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊環，為油狀物。收率99％IR(neat)3366，3295cm-1(NH2)1HNMR(CDCl3)δ0．92(s，9H，3CH3)，1．49(s，4H，2NH2)，2．70-3．00(m，4H，2CH2)，3．66-3．80(m，2H，2CH)，4．66(s，1H，CH)13CNMR(CDCl3)δ24．31，34．33，44．03，44．18，80．43，80．96，109．50(4)合成順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)0．99克(5．3毫摩爾)(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊環按照制備實例1所描述的方法與四碘鉑(Ⅱ)酸鉀水溶液反應，得到2．55克順-二碘·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊環〕合鉑(Ⅱ)，為黃色固體。收率90％按照以上實施例所描述的方法而制備的化合物，對它們進行了在試管內和在活體內的抗腫瘤活性的檢定，并測定了它們在水中的溶解度及毒性情況，現說明如下1·對培養的老鼠白血病L1210細胞生長抑制試驗老鼠白血病L1210細胞(1×105)用以上實施例所制備出的加有10％胚胎小牛血清的RPMI1640為培養基的各種濃度的化合物進行處理，并在充有5％CO2的潮濕的培養器(incubator)中于37℃培養48小時。這些細胞的生存能力(通過用0．17％臺酚藍著色來測定)與那些在完全相同但沒有這些化合物存在的培養基中培養的對照細胞進行了比較。每個化合物至少應用六種不同的濃度進行以上檢定，其IC50值(抑制50％的細胞生長所需要的化合物的濃度，μg／ml)通過其對數劑量響應曲線進行了計算，其結果列于表1中。從表1中來看，本發明中這些化合物在低濃度時便具有較強的抑制腫瘤細胞的生長的能力。2·活體內對老鼠白血病L1210細胞的抗腫瘤活性試驗按照“CancerChemotherapyReports，Part3，3(2)，7(1972)”中所描述的方法，將老鼠白血病L1210細胞接種到6周齡的DBA／2雄性老鼠的腹腔內，每周移接一次。具體地，1×106個白血病L1210細胞接種到6周齡初始重量為23±3克的BDF1雄性老鼠的腹腔內，每個實驗組使用七只老鼠。所試驗的化合物溶解或者懸浮在0．5％羧甲基纖維素(CMC)的水溶液中，并在腫瘤細胞移接后的第1，5，9天腹膜給藥。用30只重量為21±3克的六周齡的雄性老鼠作為參照組它們按上述相同的方式只注射0．5％的CMC溶液化合物的抗腫瘤活性用T／C(％)值來評價，它是由用化合物處理組的平均存活時間(T)除以參照組的平均存活時間(C)計算得到的從表2可以看出，本發明中的化合物對接種有老鼠白血病L1210細胞的老鼠具有優越的生命延長效果。3·水溶解性實驗建立了一條紫外吸收率(220nm)對濃度的標準曲線，用于測定水溶解性。其標準溶液是用水或者用含有10％乙醇的水(對那些溶解性很差的化合物的情況)制備的。在溶解性試驗研究中，水的飽和溶液是用下述方法制備的先將化合物在水中渦流混合60秒，然后紫外照射60秒，再渦流混合180秒，紫外照射60秒，最后渦流混合5分鐘。此混合物在稀釋和進行紫外測量之前再通過一個0．45微米的一次性使用的過濾膜。各實施例中所制備出的水溶解性數據列于表3中。從表3數據來看，本發明中大部分化合物具有良好的水溶解性。4·腎毒性實驗本發明中的化合物溶解或懸浮在0．5％CMC水溶液中，并對8周齡的30±3克重的雄性ICR鼠一次腹膜給藥。每個處理組和參照組包括六只老鼠。實驗化合物的給藥量是表2中所得到的最適宜劑量的1．5倍或更多。在給藥1、4、8天以后，在乙醚麻醉下采集它們的血樣，以測定其血脲氮的濃度(BUN值)和肌氨酸肝濃度，其結果列于表4中。將老鼠的兩只腎取出，在迅速稱重以后，貯存在10％的中性緩沖福爾馬林溶液中，其結果列于表5中。表5中所列體重比(BWR值)是指在服用化合物1、4、8天時所測的體重與剛服用那一天所測的體重之比。從表4和表5可以看出，施用這些化合物所得到的BUN值和肌氨酸肝值少于使用順氯氨鉑時所得到的值；而接近于只服用0．5％CMC水溶液的參照組所得到的值，其腎的重量有少量減輕。這些結果表明本發明中的化合物的腎毒性非常小。5·急性中毒實驗七周齡的ICR鼠(雄性34±2克，雌性31±2克)在實驗之前于23±1℃的溫度和65±5％的濕度條件下喂養固體食物和水。每個實驗組包括六只老鼠，實驗化合物為腹膜給藥。在給藥后的第七天，記錄實驗動物的表現和結局。死了的動物進行尸體解剖，觀察其明顯的病理變化。其內臟保存在10％福爾馬林溶液中。所得結果列于表6中。由表6可以看出，本發明的化合物與順氯氨鉑(cisplatin)相比具有高的半致死劑量(LD50)，在幾克或更高的劑量時是相對無害的。表1<tablesid="table1"num="001"><table>化合物IC50(μg／ml)實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6實施例7實施例8實施例9實施例10實施例42實施例43實施例44實施例45實施例46順氯氨鉑Carboplatin0．360．150．100．080．350．220．060．060．080．130．540．720．471．402．230．061．98</table></tables>續表1<tablesid="table2"num="002"><table>化合物IC50(μg／ml)實施例11實施例12實施例13實施例14實施例15實施例16實施例17實施例18實施例19實施例20實施例21實施例22實施例23實施例24實施例25實施例26實施例27實施例28實施例29實施例30實施例31實施例32實施例33實施例34實施例35實施例36實施例37實施例38實施例39實施例40實施例410．100．100．550．460．330．340．440．320．291．282．080．901．750．551．020．652．361．142．120．551．751．050．500．600．440．760．420．430．310．520．44</table></tables>表2續表2★ND未測量；toxic中毒表3<tablesid="table3"num="005"><table>化合物水溶解性(mg／ml，20℃)實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6實施例7實施例8實施例9實施例10實施例11實施例12實施例13實施例14實施例15實施例16實施例17實施例18實施例19實施例20實施例21實施例22實施例23實施例24實施例25實施例26實施例27實施例28實施例29實施例30＞3017．55．82．9＞50＞50＞30＞3011．6＞304．62．1＞100＞1004．93．8＞100＞100＞1003．13．124．922．112．011．82．01．92．12．01．9</table></tables>續表3<tablesid="table4"num="006"><table>化合物水溶解性(mg／ml，20℃)實施例31實施例32實施例33實施例34實施例35實施例36實施例37實施例38實施例39實施例40實施例41實施例42實施例43實施例44實施例45實施例46順氯氨鉑Carboplatin1．90．921．9＞50＞3027．12．04．15．311．3＞306．77．97．82．70．91．210．0</table></tables>表4<tablesid="table5"num="007"><table>化合物劑量(mg／kg)所用老鼠數BUN(mg／100ml)a第1天第4天第8天肌氨酸甘(mg／100ml)a第1天第4天第8天參照組實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6實施例7實施例8實施例9實施例15實施例19實施例200．5％CMC37．518．818．837．537．518．818．818．818．818．818．86666626．029．727．8±1．3±2．2±2．128．0794．4227．44±0．98±45．22±2．7925．8722．1331．13±1．45±2．222．7326．4520．0440．86c±0．08±0．55±3．8824．2322．1325．54±0．64±1．44±1．2325．3373．6628．70±1．63±25．47±0．9722．4122．6730．41±1．00±1．18±0．9223．6922．0431．73±1．28±1．21±1．5127．122．428．4±1．2±4．2±1．526．221．830．1±1．4±5．2±1．719．4b22．1c27．1±1．1±1．1±1．938．6b27．950．7±1．6±5．2±17．325．464．3c30．1±3．4±15．7±3．10．300．53c0．28±0．04±0．09±0．05</table></tables>續表4d其值是加上或減去每100毫計血液的毫克標準誤差的平均值b與參照組區別明昆p0．01c與專照組區別明顯pO．05alldead全部死亡表5注)aBWR體重比b兩只腎的重量()加上或減去標準誤差的重量c與參照組區別明顯p＜0．05alldead全部死亡表6續表6續表6續表6續表6續表6續表6male雄；female雌權利要求1.制備式(1b)代表的鉑(Ⅱ)配位化合物的方法，包括將式(2)代表的二鹵二胺合鉑(Ⅱ)配合物與式(5)代表的銀鹽反應，其中R1和R2相同或不相同，分別為氫原子或C1-4烷基，或與一碳原子形成一環烷基；R3是氫原子或甲基；R4和R5相同或不相同，分別為氫原子或C1-4烷基，或與一碳原子聯結形成環丁基；Ha1為鹵素原子；以及在4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環部分的相應的手性中心的絕對構型為(4R，5R)或(4S，5S)。2.如權利要求1的方法，其中，所述的式(2)代表的化合物與所述的式(5)代表的銀鹽以1∶0．5至1∶5的當量比，黑暗環境下，在水性介質或水性溶劑和醇溶劑的混合介質中，溫度在0℃至100℃之間反應1小時至3天。3.制備式(1b)代表的鉑(Ⅱ)配合物的方法，包括將式(2)代表的二鹵二胺合鉑(Ⅱ)配合物與銀離子反應，得到式(3)代表的二水合配合物；以及將所述的式(3)代表的二水合配合物與式(6)代表的化合物反應，其中R1和R2相同或不相同，分別為氫原子或C1-4烷基，或與一碳原子形成一環烷基；R3是氫原子或甲基；R4和R5相同或不相同，分別為氫原子或C1-4烷基，或與一碳原子聯結形成環丁基；Ha1為鹵素原子；以及在4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊環部分的相應的手性中心的絕對構型為(4R，5R)或(4S，5S)。4.如權利要求3的方法，其中，所述的式(2)代表的化合物與所述的銀離子以約1∶2的摩爾比，在水性介質中，溫度在0℃至80℃之間反應1小時至3天。5.如權利要求3的方法，其中，所述的式(3)代表的二水合配合物與所述的式(6)代表的化合物在水性介質中，溫度在0℃至100℃之間反應1小時至3天。全文摘要本發明披露了具有有效的抗癌活性的新型鉑(Ⅱ)配位化合物及其制備方法和含有該化合物的藥物組合物,該化合物由右(1)式表示:其中,R文檔編號C07D317/28GK1204650SQ9712020公開日1999年1月13日申請日期1997年10月31日優先權日1991年3月23日發明者金大起,金康赫,甘鐘植,趙龍白,金薰澤,太柱皓,金起協申請人:鮮京工業株式會社