專利名稱：在制備醫藥上有用的苯并嗎吩烷衍生物,特別是(－)－(1r,5s,2''r)－3'－羥基－2－(2 ...的制作方法
技術領域：
本發明是有關制備降苯并嗎吩烷-的新穎方法，該制劑是在制備醫藥上有用的通式1的苯并嗎吩烷衍生物，特別是(-)-(1R，5S，2″R)-3′-羥基-2-(2-甲氧丙基)-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷及[(-)-(2R，6S，2′R)-3-(2-甲氧丙基)-6，11，11-三甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-2，6-亞甲基-苯并[α]噁噻辛(oxacin)-9-醇](BIII 277)的重要中間體。
式中R1是氫、C1-6-烷基、鹵素、羥基、C1-8-烷氧基、通過O鍵結的芐酰基或具有直鏈或支鏈C1-6-低級烷基的烷羧基-其中烷基可視情況由一個或一個以上的相同或不同的鹵素原子取代-硝基、氰基、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2，其中烷基可為相同或不同，NH-酰基-(C1-8-烷基)其中酰基是芐酰基或具有直鏈或支鏈C1-6-低碳烷基的烷羰基，而烷基可視情況由一個或一個以上的互為相同或不同的鹵素原子取代，除非另外特別提及，一般的定義使用如下C1-6烷基或C1-8-烷基一般是指具有1至6或1至8個C原子的支鏈或直鏈的烴基，它可視情況由一個或一個以上的鹵素原子，特別是F，相同或不同地取代。下列烴基按實例舉出。
甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(異丙基)、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、及1-乙基-2-甲基丙基。除非另外提及，以具有1至3個C原子的低級烷基如甲基、乙基、丙基及異丙基為佳。
酰基一般是指芐酰基或烷羰基-如直鏈或支鏈的具有1至約6個C原子的低級烷基，它通過羰基鍵結，烷基視情況由一個或一個以上的相同或不同的鹵素原子取代。具有高達4個C原子的烷基為佳。實例包括乙酰基、三氟乙酰基、乙羰基、丙羰基、異丙羰基、丁羰基和異丁羰基。乙酰基特佳。
上文所述的苯并嗎吩烷是構成治療神經變化性的疾病及各種來源的腦局部缺血的極有希望的活性物質。下面以實例舉出癲癇持續狀態、血糖過低、氧不足、缺氧癥、大腦外傷、大腦水腫、無定形脊髓側索硬化、享廷頓舞蹈病、早老性癡呆癥、血壓過低、心肌梗塞、腦中風及產前產后的窒息。編號BIII 277的苯并嗎吩烷衍生物及有關的苯并嗎吩烷詳細地描述于德國公開說明書DE-OS 41 21 821。
此外，制造苯并嗎吩烷衍生物的其他合成方法可由現有技術[德國公開說明書2 027 077，歐洲申請0 004 960]得知。然而，除DE-OS 41 21 821以外，這些說明書只敘述合成外消旋物的方法，它必須裂解并且最后必須丟棄50％的不要的異構物。再者，在一些反應步驟中，有形成位向異構物(negioisomer)的危險。
因此本發明的目的是克服由先有技術已知的方法的缺點，并提供制造方法，它一方面避免在合成基本的苯并嗎吩烷結構中形成任何的位向異構物，而另一方面能以較高產率制得藥理活性的立體異構物。
這目的通過下述的方法，特別是實施例中所述的方法步驟而達到。該方法的其他另外的特性、具體實施例和與本發明有關的，從下面的說明，對本領域的技術人員是顯然的，且結合目前優選的本發明的具體實施例，將更易于了解。然而，明確地指出，實例及有關的說明只提供作例證和說明的目的，而并非視為限制本發明，特別是對(-)-(2R，6S，2′R)-3-(2-甲氧丙基)-6，11，11-三甲基-，1，2，3，4，5，6-六氫-2，6-亞甲基-苯并[α]噁噻辛-9-醇(BIII277)的制備。
對照現有技術的已知方法，本發明提出了改良的制造法，其中，在第一步中，將經適當取代的芐基氰衍生物(2)，[例如在BIII277制備中，是m-甲氧基芐基氰，其中R2代表H、C1-6-烷基、鹵素、羥基、C1-8-烷氧基、通過O鍵結的苯酰基或具有直鏈或支鏈的C1-6-低碳烷基(其中烷基可視情況由一個或一個以上的相同或不同的鹵素原子取代)]與通式(3)的溴異丁酸酯(其中R3是C1-C8烷基或芐基或低碳烷基，較好為C1-C6烷基)最好是和溴異丁酸乙酯(R3＝C2H5)反應，而得到相應取代的3-氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物(4)(在制造BIII277中的3-氨基-4-(3-甲氧苯基)-2，2-二甲基丁酸乙酯)。
因此，根據本發明提出的方法有可能以一個反應步驟，從價廉的起始物質合成由DE OS 20 27 077中已知的3-氨基二甲基丁酸前體，而在所述現有技術中需要4個步驟。
為進行這反應，(它是一種Reformatsky反應的類型)，將烷基鹵硅烷，優選為三烷基氯硅烷，最好是三甲基氯硅烷和Zn粉置于在所擇反應條件下為惰性的熔劑中，優選為醚或鹵代烴，最好為二氯甲烷中。混合物以惰性極性溶劑，優選為環醚，最好是四氫呋喃稀釋后，反應混合物加熱，尤其至其回流溫度下，并與通式3的溴異丁酸酯及經適宜取代的通式2的芐基氰(2)的混合物混合，并再加熱，優選達回流溫度下。反應混合物冷卻后，濾去Zn粉，混合物和一種以還原亞氨基官能而選擇的還原劑，優選為復合堿金屬硼氫化物衍生物，最好是氰硼氫化鈉進行混合，再和鏈烷醇，優選為直鏈或支鏈C1-4-醇，最好是乙醇混合。再加入堿性反應化合物的水溶液，優選為氨溶液，最好為濃氨溶液，并分離反應混合物的有機相。真空干燥和蒸發后，留下的殘留物溶于惰性溶劑，優選溶于脂族烴或芳烴，最好在甲苯中，以酸優選是無機酸，最好是2N HCl的水溶液萃取。最后，水相以堿性反應化合物的水溶液使成堿性，優選是以氨溶液，最好以濃氨溶液，再以有機、水不溶的萃取劑，優選鹵代烴，最好二氯甲烷萃取。將這樣制得的萃取物干燥并蒸發，分離3-氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物(4)。
現已令人驚異地發現，在這反應階段，C-C偶聯反應和亞氨基的還原成胺，可按單一步驟進行，毋須在催化性氫化中進行所必要的首先必須分離并純化亞胺。這就避免了水解產物的形成，該產物的發生在通常的水性處理中會導致降低產率。
于反應的第二階段中，將3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物(4)與一種丙烯酸酯(CH2＝CH-COOR4，R4＝C1-C8烷基或芐基，優選為C1-C6烷基特別優選的是乙基)反應，而得到相應的3-(2-乙氧羰乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物(5)，在制備BIII277的情形下可為例如3-(2-乙氧羰乙基)氨基-4-(3-甲氧苯基)-2，2-二甲基丁酸乙酯(R2＝CH3O-)
為進行這種邁克爾加成反應，將3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物(4)與丙烯酸酯溶于在所選擇反應條件下為惰性的反應溶劑中，優選在直鏈或支鏈的C1-4-烷醇，最好為乙醇中，并優選在回流溫度下加熱。反應發生后，真空除去溶劑，分離得到3-(2-乙氧羰乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物(5)。
在后續的第三反應步驟中，自前面反應步驟中所得的3-(2-乙氧羰乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物例如在BIII277的合成情形下為3-(2-乙氧羰乙基)氨基-4-(3-甲氧苯基)-2-二甲基丁酸酯-環化形成相應的哌啶酮(6)-在制備BIII277的情形下為5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2-(3-甲氧苯基)甲基-4-哌啶酮
為進行迪克曼(Dieckmann)酯縮合反應的環化步驟，是將3-(2-乙氧羰乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物(5)溶于在環化條件下為惰性的溶劑-優選在脂族烴或芳烴中，最好于甲苯中并在有堿性反應化合物，優選為支鏈或直鏈的C1-4-醇的堿金屬醇鹽，最好為叔丁醇鉀的存在下，在回流溫度下加熱，并通過蒸餾，將在該溫度下為揮發性反應混合物的組份，例如于共沸反應的范圍內除去。反應終了后，反應混合物水解并和酸性反應化合物的水溶液，優選和無機酸水溶液，最好和濃HCl混合。再加入在該條件下為惰性，并與水不互溶的萃取劑，優選為二烷基醚，最好為乙醚，并與堿性反應化合物的水溶液，優選與氨水溶液，最好與濃氨水溶液混合。分離有機相并水相完全被萃取后，合并的有機萃取物以水洗后真空干燥再蒸發，分離得到類型(6)的哌啶酮(在制造BIII 277的情形下為5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2-(3--甲氧苯基)甲基-4-哌啶酮)。另外，上述迪克曼縮合反應也可使用四氯化鈦在鹵化烴，優選在CH2C12中進行[M.NDeshmukh等，Synth.Commun.25(1995)177]。
于第四反應步驟中，將哌啶酮衍生物(6)于堿性或酸性條件下皂化及脫羧基化而得到相應的3，3-二甲基-4-哌啶酮衍生物(7)。反應條件的選擇按起始物質的化學性質而定；因此，例如當制備BIII277時，于堿性皂化條件下制備，由此得到2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮，它可以以酸加成鹽的形式，優選以其氫鹵酸鹽的形式分離
為此，將哌啶酮衍生物(6)于極性、水性溶劑或溶劑混合液中-優選在直鏈或支鏈的C1-4-烷醇和水的混合液，最好在乙醇/水混合液中-與堿性或酸性反應的化合物-優選與堿金屬氫氧化物或無機酸，最好與NaOH或若使用酸，例如于HCl或H2SO4的存在下加熱；優選在回流溫度下加熱。皂化發生后，真空除去反應介質，殘留物溶于宜于后續成鹽的溶媒，優選為極性有機溶劑，最好為丙酮中，并使酸加成鹽沉淀。
所得對映體的3，3-二甲基-4-哌啶酮(于BIII277情況下，為2-(3-甲氧苯基)-甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鹽酸鹽)類型7的混合物的后續分離，用已知的對映體分離方法，例如通過和蘋果酸、酒石酸、扁桃酸或樟腦磺酸(以酒石酸為佳)反應而進行
這樣，與D-(-)-酒石酸的反應得到相對應的類型8a或8b的對映體純的3，3-二甲基-4-哌啶酮衍生物，它以其酒石酸氫鹽的形式存在，在BIII277的情形下，為(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氫鹽(R2＝間甲氧基)。
為進行異構物的分離，例如通過相應的酒石酸鹽，將哌啶酮衍生物(7)，以其酸加成鹽的形式，例如鹽酸鹽溶于水并與堿性反應化合物或優選為其水溶液混合；特別是使用濃氨水溶液。水相以有機的，水不混溶的溶劑，優選是鹵代烷，最好以CH2Cl2進行萃取。直空干燥并蒸發后，殘留物溶于成鹽用的在所用反應條件下為惰性的反應介質中，優選在支鏈或直鏈的C1-4-烷醇，最好在乙醇中，并與適當的上述酸的-種立體異構物，如D-(-)-酒石酸混合。若有必要，加入足量的非溶劑-優選為支鏈或直鏈的C3-8-烷醇，最好為異丙醇-有關所需的鹽-優選為相應的酒石酸氫鹽，于是以哌啶酮鎓酒石酸氫鹽結晶出對映體純的哌啶酮的異構物；在BIII277制備中，是相應的(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氫鹽(R2＝間甲氧基)。
現已驚異地發現，在加熱主要含有其他對映體的所得母液后，于類似條件下進行新的結晶研究，再度得到大量所需的對映體，例如以其酒石酸氫鹽的形式。不要的對映體的熱外消旋作用及其后的所需立體異構物的回收，當然可進行數次。這樣，于(+)-2-(3-甲氧苯基)-甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氫鹽的情形下，所須異構體的總產率可增至大于75％。
于下一個步驟中，后續與溴化甲基三苯基磷的維悌希(Wittiig)反應導致相應的4-亞甲基-哌啶衍生物(9)-于BIII277的情形下是(+)-2-(3-甲氧苯基) 甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基-哌啶(R2＝間甲氧基)-它可以其酸加成鹽的形式，優選是以氫鹵酸鹽的形式，最好是以其鹽酸鹽的形式分離。
為進行維悌希反應，3，3-二甲基哌啶酮衍生物(8)以其酸加成鹽的形式，例如鹽酸鹽而溶于水中，并與堿性反應化合物或優選以其水溶液混合；特別優選的是使用濃氨水溶液。水相以有機、水不相溶的溶劑，優選是鹵代烷，最好是CH2Cl2進行萃取。真空干燥及蒸發后，殘留物溶于在Witting反應所用條件下是惰性的反應介質中，優選環醚，最好四氫呋喃中，并和產生亞甲基的Wittig試劑-優選為鹵化甲基三苯基磷鎓，最好為溴化甲基三苯基磷鎓-在堿性反應化合物，優選堿金屬-醇鹽，最好叔丁醇鉀存在下，在0℃-80℃的溫度范圍-按所用離析物的反應性而定-優選在于20至60℃的范圍且最好在約40℃下進行反應。反應終了后，反應混合物與水和水不相溶的有機溶劑，優選為鹵代烷，最好為CH2Cl2混合，分離有機相。水相徹底萃取后，將合并的萃取物干燥并分離掉萃取劑，殘留物溶于適于形成酸加成鹽的溶劑，優選在支鏈或直鏈的C1-4-烷醇，最好為異丙醇中，并與適宜的酸，優選為無機酸如氫鹵酸，最好是濃HCl混合，分離結晶出來的Wittig產物9的酸加成鹽。
于其后的第7反應中，將哌啶的氮，例如以甲酸正丁酯甲酰基化，而得到相應的對映體純的的類型10的N-甲酰基-3，3-二甲基-4-亞甲基哌啶衍生物，在BIII277的制造中，是(+)-N-甲酰基-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基-哌啶(R2＝間甲氧基)
為此，將在前面階段中以氫鹵酸鹽分離的類型9的哌啶衍生物，首先轉化成相應的游離堿，例如將以氫鹵酸鹽形式的哌啶衍生物9溶于水中，并與堿性反應化合物，優選與堿性反應化合物的水溶液，最好與濃氨溶液混合，并以有機溶劑，優選鹵代烴且最好以CH2Cl2萃取游離態哌啶。干燥萃取物，并蒸餾除去萃取劑，將游離態堿溶于有機溶劑如烴，優選在烷芳族化合物，最好在甲苯中，并與甲酰化劑，優選甲酸烷基酯，最好甲酸正丁酯反應，分離出反應產物。
在最后反應的第8步驟，進行環化反應而合成苯并嗎吩烷結構，它是在相應的反應性路易斯酸存在下，如無機酸，尤其是氫溴酸，優選用磺酸，最好在鹵化鋁存在下，尤其是在三氯化鋁存在下進行，在制備BIII277的情形下，這導致相應的(-)-2-甲酰基-3′甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷(11)(R2＝間甲氧基)。
為此目的，將哌啶衍生物10加到上述路易斯酸例如在AlCl3的存在下，在所擇反應條件下為惰性的溶劑中，優選在鹵代烴，最好在CH2Cl2中的懸浮液中。環化反應結束后，反應混合物小心地水解。再分離掉水相并萃取。干燥合并的有機相并蒸發，分離出類型11的苯并嗎吩烷衍生物。
令人驚異地發現，當進行環化反應時，對照現有技術的已有方法使用AlCl3，以幾乎定量的產率得到環化產物。當苯基系統為間位取代時，根據本發明的方法也具有優點，環化反應選擇性地于基于R2位的對位上發生。
下面第9步驟是使甲酰基裂解，導致相應的3’甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7苯并嗎吩烷12。
為此，將甲酰基苯并嗎吩烷11溶于極性溶劑，優選在烷醇，最好在正丙醇中，并與酸性反應化合物混合，優選與無機酸水溶液，最好與濃HCl混合再加熱。甲酰基裂解后，反應混合物蒸發后再和水混合并以水不溶的溶劑萃取，優選用羧酸酯，最好用乙酸乙酯萃取。這樣純化的水相優選以濃氨溶液使成堿性，并以有機溶劑萃取，優選以鹵代烴，最好以CH2Cl2萃取。合并的有機萃取物干燥、蒸發后，可以按此方法得到例如相應的(-)-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷(R2＝m-CH3O)。
在這步驟中，若有必要，可在苯基結構上進行取代基(R2)的化學修飾；若沒有，則R2具有如同R1的意義如權利要求中所定義的。這樣從前面反應步驟得到的苯并嗎吩烷衍生物12，在例如酸條件下，優選在無機酸如氫鹵酸且最好以氫溴酸下進行醚裂解，得到相應的游離態酚部分結構。
醚裂解是在酸條件下進行，并證明使用無機酸是有利的。在(-)-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷的情形下，證明使用氫溴酸特別有利的。得自這皂化反應的皂化產物可因此于結晶修飾中得到以其氫溴酸鹽形式的，[(-)-3′-羥基 5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷-氫溴酸鹽]。實施例第一反應步驟3-氨基-4-(3-甲氧苯基)-2-二甲基丁酸乙酯(4)[R2＝m-CH3O]將229.3克(3.5摩爾)Zn于3升CH2Cl2中在N2下與230毫升三甲氯硅烷混合，并于室溫下攪拌20分。加1.1升無水四氫呋喃，混合物回流加熱。于此混合物滴加500克(2.6摩爾)溴異丁酸乙酯(1)及226.4克(1.5摩爾)間-甲氧芐基氰(2)，所得混合物再回流1.5小時。使其冷卻，從過量Zn中倒出，冷卻至約10℃后，與96.7克(1.5摩爾)氰硼氫化鈉混合。然后慢慢滴加300毫升乙醇(氣體放出)。使反應繼續20分，加1.0升濃氨溶液。分離成兩相，有機相再以500毫升濃氨溶液和500毫升水的混合物洗滌。有機相于Na2SO4上干燥并真空蒸發。殘留物溶于2.3升甲苯中，并以1.8升2NHCl萃取2次。再以700毫升濃氨溶液使水相調成堿性并以2.2升CH2Cl2萃取2次。有機相已于Na2SO4上干燥后，將其真空蒸發。分離出322.5克(理論的81％)的3-氨基-4-(3-甲氧苯基)-2-二甲基丁酸乙酯，呈黃色油。第2反應步驟3-(2-乙氧羰乙基)氨基-4-(3-甲氧苯基)-2-二甲基丁酸乙酯(5)[R2＝m-CH3O]將382.2克(1.4摩爾)3-氨基-4-(3-甲氧苯基)-2-二甲基丁酸乙酯(4)和195.4毫升(1.8摩爾)丙烯酸乙酯溶于570毫升無水乙醇并回流7天。混合物再真空完全蒸發。分離出469.2克產量(理論的89.2％)的3-(2-乙氧羰乙氨基-4-(3-甲氧苯基)二甲基丁酸乙酯(5)，為紅棕色油。第3反應步驟5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2-(3-甲氧苯基)甲基-4-哌啶酮(6)[R2＝m-CH3O]469.2克(1.3摩爾)3-(2-乙氧羰乙基)-氨基-4-(3-甲氧苯基)-2-二甲基丁酸乙酯(5)[R2＝m-CH3O]溶于7.8升甲苯中并首先蒸餾除去約100毫升的溶劑/水混合物。使殘留物冷卻至約70℃，與158.3克(1.4摩爾)叔丁醇鉀混合，加熱至105℃40分鐘，同時蒸餾掉所形成的乙醇。再將其冷卻至5℃并與1.2升冰水及280毫升濃HCl混合。加入1.2升醚和220毫升濃氨溶液，有機相分離掉，水相以600毫升乙醚萃取2次。合并的有機相以600毫升水洗2次，于Na2SO4上干燥，真空蒸發。分離出390.1克產量(理論值95.1％)的5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2-(3-甲氧苯基)-甲基-4-哌啶酮(6)呈紅棕色油。第4反應步驟2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮-鹽酸鹽(7)[R2＝m-CH3O]390.1克(1.22摩爾)5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2-(3-甲氧苯基)甲基-4-哌啶酮(6)[R2＝m-CH3O]溶于204.8克(5.1摩爾)NaOH，680毫升乙醇和680毫升水的混合物并回流20分。真空除去溶劑，殘留物溶于丙酮，鹽酸鹽用醚化鹽酸液沉淀。分離出311.9克的產量(理論的90.1％)2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鹽酸鹽(7)，呈白色晶體，m.p.224-225℃。第5步驟哌啶酮，(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氫鹽(8)[R2＝m-CH3O]的對映體分離。
28.7克(101毫摩爾)2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鹽酸鹽(7)溶于57毫升水中。水相以35毫升CH2Cl2萃取3次。合并的有機相以25毫升H2O洗滌，再以Na2SO4干燥，真空除去溶劑。殘留物于80℃真空干燥直至恒重(24.7克)。再將殘留物與15克(100毫摩爾)D-(-)酒石酸和50毫升異丙醇加溫溶于200毫升乙醇中并加入少量晶種同時攪拌。使混合物于室溫下結晶24小時并抽氣過濾除去晶體(15克，m.p.142℃；[α]D25＝+31.7°(c＝1于MeOH中))。母液真空蒸發至干，與150毫升乙醇和異丙醇(80∶20)的混合液混合，并回流20小時。再將溶液和小量晶種混合并放置6天。再抽氣過濾(6.65克，m.p.142℃；[α]D25＝+32.2°(c＝1于甲醇中))，母液再回流20小時再蒸發至干。殘留物溶于100毫升H2O中，加10毫升2NHCl，混合物以25毫升乙醚萃取3次。乙醚相丟棄(非堿性雜質)，水相以濃氨溶液調成堿性，再以30毫升乙醚萃取3次。合并的醚相在MgSO4上干燥并真空蒸發(10.35克殘留物)。殘留物和6.28克(42毫摩爾)D-(+)-酒石酸加溫溶于104毫升乙醇和異丙醇的混合液(80∶20)中。加晶種，使混合物在室溫結晶1天。晶體抽氣過濾(5.8克，m.p.142℃；[α]D25＝+31.6°(c＝l于甲醇中))。母液蒸發，殘留物(11.5克)溶于72毫升乙醇和異丙醇混合液(80∶20)中，回流20小時。再加晶種，使混合物在室溫下放置6天。抽氣過濾沉淀的晶體(2.66克，m.p.140℃；[α]D25＝+31.8°(c＝1在甲醇中))并和前面的部分混合。以這方法，制得30.11克的總產量(理論的75％)的(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氫鹽(8)。第6反應步驟(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基哌啶鹽酸鹽(9)24.0克(60.0毫摩爾)(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氫鹽(8)溶于50毫升水并和15毫升濃氨溶液及50毫升CH2Cl2合并。分離兩相，水相以25毫升CH2Cl2萃取2次，合并的有機相在MgSO4上干燥。再真空除去溶劑，殘留物溶于30毫升無水四氫呋喃。
25.7克(720毫摩爾)溴化甲基三苯基磷鎓懸浮于205毫升無水四氫呋喃中，并在N2下和8.1克(720毫摩爾)叔丁醇鉀在室溫下混合。混合物于40℃下攪拌30分，再冷卻至室溫并于10分內與上面制備的哌啶酮于30毫升四氫呋喃中的溶液混合。使所得混合物于室溫反應1小時，冷卻至10℃再和66毫升水在15分內混合。再真空除去四氫呋喃，殘留物和46毫升CH2Cl2及30毫升冰水混合。分離兩相，水相再以15毫升CH2Cl2萃取2次，合并的有機萃取物再以40毫升水萃取一次。混合物在MgSO4上干燥，真空除去溶劑，殘留物溶于85毫升異丙醇并加入5.7毫升濃HCl同時以冰冷卻。1小時后，混合物抽氣過濾(8.5克)，母液和150毫升乙醚混合供再結晶并于1小時后，再抽氣過濾(5.2克)。母液真空蒸發，殘留物再溶于30毫升異丙醇并和200毫升乙醚混合。于室溫下結晶3小時后，將其抽氣過濾(2.1克)，隨后于60℃干燥所有結晶部分。根據薄層層析法(CH2Cl2∶甲醇∶濃氨＝95∶5∶0.1)證明所有三個部分都相同。
以這方法，分離出15.8(理論值的93.2％)產量的(+)-2-(3-甲氧苯基)-甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基-哌啶(9)為其鹽酸鹽形式，m.p.99-200°；[α]D25＝+59.9(c＝1于甲醇中)。第7反應步驟(+)-N-甲酰基-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基六哌啶(10)[R2＝3-CH3O]12.7克(45毫摩爾)(+)-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基哌啶鹽酸鹽(9)溶于50毫升H2O中并和8毫升濃氨混合。混合物以20毫升CH2Cl2萃取3次，在MgSO4上干燥，真空除去溶劑。殘留物溶于15毫升甲苯并再蒸發，再溶于75毫升甲苯及與23.1克(22克毫摩爾)甲酸正丁酯回流4小時。混合物再真空蒸發，其后留下12.2克(理論的99.5％)(+)-N-甲酰基-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基哌啶(10)呈油狀，[α]D25＝+52.0°(c＝1在甲醇中)。第8反應步驟(-)-2-甲酰基-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷(11)[R2＝3′-CH3O]將16克(120毫摩爾)AlCl3于-10℃溫度下置于140毫升CH2Cl2，并慢慢滴加溶于35毫升CH2Cl2中的10.9克(40毫摩爾)(+)-N-甲酰基-2-(3-甲氧苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基哌啶，以不使溫度升至-5℃以上(約45分)。再使混合物于0℃反應30分，倒于100克冰中并劇烈攪拌。分離有機相，水相以30毫升CH2Cl2再萃取2次，合并的有機萃取物干燥并真空除去溶劑。
以這方法制得(-)-2-甲醇基-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷(11)，產量10.9(理論值的99.6％)，呈油狀；[α]D25＝-198.4°(c＝1在甲醇中)。第9反應步驟(-)-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷(12)[R2＝3′-CH3O]9.57克(35毫摩爾)(-)-2-甲酰基-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷(11)溶于75毫升正丙醇并與25毫升濃HCl和14.3毫升水回流加熱14小時。再真空蒸發混合物，殘留物溶于50毫升冰水并以20毫升乙酸乙酯萃取3次(丟棄)。水相和55毫升濃氨混合并以25毫升CH2Cl2萃取3次。合并的有機萃取物在MgSO4上干燥并真空蒸發。以這方式，分離出7.9克(理論值的92.0％)產量的(-)-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷(11)呈油狀；[α]D25＝-66.0°(c＝1在甲醇中)。第10反應步驟(-)-3′-羥基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷-氫溴酸鹽(13)[R1＝3′-OH]10克(41毫摩爾)(-)-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷(12)和22.5毫升水及77.5毫升62％。HBr回流加熱2小時。混合物真空蒸發，殘留物由約80毫升丙酮中重結晶，其后，得到11.8克(理論值的92.8％)(-)-3′-羥基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷氫溴酸鹽(13)的晶體，m.p.＞290℃；[α]D25＝-55.8°(c＝1于甲醇中)。
權利要求
1.通式1降苯并嗎吩烷的制備方法，
其中R1表示氫、C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、一個經氧相連的苯甲酰基或一個有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的烷基羧基-其中烷基必要時可以由一或多個相同或不同的鹵素原子取代-硝基、氰基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2，其中烷基可以相同或不同，-NH-酰基-(C1-C8烷基)，其中酰基為苯甲酰基或一個有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的烷基羰基，其中烷基必要時可以由一或多個相同或不同的鹵素原子取代，其特征在于，a)使通式2的一種芐基氰，與通式3的一種溴代異丁酸酯，在有一種在惰性溶劑中的烷基鹵硅烷和鋅粉存在下和一種對亞氨基官能團選擇性還原的還原劑存在下處于一種Reformatsky反應條件下，并分離出生成的3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物，式2中R2為氫、C1-C6-烷基、鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、一個經氧相連的苯甲酰基或一個有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的烷基羧基-其中烷基必要時可以由一或多個相同或不同的鹵素原子取代，式3中R3表示C1-C8烷基或芐基。
和b)使通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物與-種丙烯酸酯處于一種Michael加成反應條件下，其中R4表示C1-C8烷基或芐基，分離出生成的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物，
和c)使得到的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物在一種惰性溶劑中在一種堿性反應化合物的存在下處于一種Dieckmann酯縮合條件下，并分離出生成的通式6的哌啶酮衍生物，
和d)使哌啶酮衍生物6在酸性或堿性條件下在一種極性溶劑或溶劑混合物中加熱皂化成為相應的通式7的3，3-二甲基哌啶酮衍生物，并脫羧基、分離，必要時與一種酸制成相應的酸加成物并分離，
和e)使得到的立體異構體混合物，必要時在釋放出有關的對映體游離基后，溶解在一種與對映體分離有關的反應介質中，與一種適合于與對映體混合物的一種立體異構體形成鹽的有機酸的立體異構體結合，以其與光學活性酸的加成鹽的形式分離出所需的立體異構體，加熱含有不需要的異構體的母液，將不需要的對映體熱轉化成為所需的立體異構體，與一種含光學活性對映體純的可以生成酸加成鹽的有機酸混合，作為酸加成鹽存在的所需的立體異構體，必要時添加一種與所需鹽有關的作為非溶劑的介質，并分離，必要時重復該過程，
f)使得到的純的立體異構體，在由對映體純酸加成鹽釋放后，在一種惰性溶劑中與一種能產生亞甲基的Wittig試劑在一種堿性反應化合物存在下反應，分離出類型9的反應產物或相應的立體異構體，必要時以其酸加成鹽的形式分離，
和g)使Wittig反應產生的烯烴9必要時首先由其酸加成鹽釋放，類型9的游離堿溶解在一種有機溶劑中，與一種甲酰化劑在哌啶氮上進行甲酰化反應，分離出類型10的反應產物或其相應的立體異構體，
和h)使得到的甲酰基化合物10或其相應的立體異構體溶解在一種惰性溶劑中，與一種路易斯酸反應，分離出該反應得到的類型11的環化產物，
i)使由環化反應得到的苯并嗎吩烷衍生物溶解在一種極性溶劑中，并與一種酸性反應化合物反應，由反應得到類型12的脫甲酰基降苯并嗎吩烷必要時以其酸加成鹽形式分離出，
和j)如果需要，在釋放出游離的苯并嗎吩烷基后，將其表示烷氧基的取代基R2通過醚分解轉化成游離的羥基官能團，分離出類型13的反應產物必要時以其酸加成鹽的形式分離，其基本相應于通式1。
2.按照權利要求1所述的通式1降苯并嗎吩烷的制備方法，
其中R1表示氫、C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、一個經氧相連的苯甲酰基或一個有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的烷基羧基-其中烷基必要時可以由一或多個相同或不同的鹵素原子取代-硝基、氰基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2，其中烷基可以相同或不同，-NH-酰基-(C1-C8烷基)，其中酰基為苯甲酰基或一個有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的烷基羰基，其中烷基必要時可以由一或多個相同或不同的鹵素原子取代，其特征在于，a)使通式2的一種芐基氰，與通式3的一種溴代異丁酸酯，在一種烷基鹵硅烷和鋅粉存在下在惰性溶劑中反應，加熱反應混合物，反應后冷卻，分離出鋅粉，反應混合物與一種對亞氨基官能團選擇性還原的還原劑混合，用醇稀釋反應混合物，然后與一種堿性反應化合物的水溶液混合，分離出有機相并濃縮，將殘留物溶解在一種惰性溶劑中，得到的溶液用一種酸的水溶液萃取，合并的水提取物用一種堿性反應化合物調節成為堿性，用一種與水不混合的有機溶劑萃取該堿性溶液，并分離出生成的通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物，式2中R2為氫、C1-C6-烷基、鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、一個經氧相連的苯甲酰基或一個帶1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的烷基羧基-其中烷基必要時可以由一或多個相同或不同的鹵素原子取代式3中R3表示C1-C8烷基或芐基，
和b)使通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物與一種丙烯酸酯在一種惰性溶劑中進行一種Michael加成反應，其中醇組份R4表示C1-C8烷基或芐基，在反應完成后除去反應介質，分離出生成的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物，
和c)使得到的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物在一種惰性溶劑中在一種堿性反應化合物的存在下處于一種Dieckmann酯縮合條件下，通過蒸餾從生成環化產物的反應混合物中除去揮發性組份，此后水解該混合物，并與一種酸性反應化合物的水溶液混合，得到的混合物與一種與水不混合的有機溶劑和一種堿性反應化合物的水溶液混合，濃縮合并的有機提取物，并分離出生成的通式6的哌啶酮衍生物，
和d)使哌啶酮衍生物6在酸性或堿性條件下在一種極性溶劑或溶劑混合物中加熱皂化成為相應的通式7的3，3-二甲基哌啶酮衍生物，并脫羧基、分離，必要時與一種酸制成相應的酸加成物并分離，
和e)使得到的立體異構體混合物，必要時在釋放出有關的對映體游離基后溶解在一種與對映體分離呈惰性的反應介質中，與一種適合于與對映體混合物的一種立體異構體形成鹽的有機酸的立體異構體混合，以其與光學活性酸的加成鹽的形式分離出所需的立體異構體，加熱含有不需要的異構體的母液，將不需要的對映體熱轉化成為所需的立體異構體，與一種含光學活性對映體純的可以生成酸加成鹽的有機酸混合，將作為酸加成鹽存在的所需的立體異構體，必要時，添加一種與所需鹽有關的作為非溶劑的介質混合，并分離，必要時重復該過程，
和f)使得到的純的立體異構體在由對映體純的酸加成鹽釋放后在一種惰性溶劑中與一種能產生亞甲基的Wittig試劑在一種堿性反應化合物存在下于0-80℃的溫度區間進行Wittig反應，在反應完成后使反應混合物與水及與水不混合的有機溶劑混合，完全萃取含水相，分離出類型9的反應產物或添加質子酸(proton acid)后以其酸加成鹽的形式分離出相應的立體異構體，
和g)由Wittig反應產生的烯烴9，必要時首先由其酸加成鹽釋放，類型9的游離堿溶解在一種有機溶劑中，與一種甲酰化劑在哌啶氮上進行甲酰化反應，分離出類型10的反應產物或其相應的立體異構體，
和h)使得到的甲酰基化合物10或其相應的立體異構體溶解在一種惰性溶劑中，與一種路易斯酸反應，分離出該反應得到的類型11的環化產物，
i)由環化反應得到的苯并嗎吩烷衍生物溶解在一種極性溶劑中，并與一種酸性反應化合物反應，添加無機酸后以其酸加成鹽形式分離出反應生成的類型12的脫甲酰基降苯并嗎吩烷，
和j)如果需要，在釋放出游離的苯并嗎吩烷基后，將表示烷氧基的取代基R2通過醚分解轉化成游離的羥基官能團，分離出類型13的反應產物，必要時以其酸加成鹽的形式分離，其中基本相應于通式1。
3.按照權利要求2所述的通式1降苯并嗎吩烷的制備方法，其中R1具有權利要求1所述的含義，其特征在于，a)使通式2的一種芐基氰，與通式3的一種溴代異丁酸酯，在有一種三烷基鹵硅烷和鋅粉存在下在一種醚和一種鹵代鏈烷烴中反應，加熱反應混合物，反應完成后冷卻，分離出鋅粉，反應混合物與一種對亞氨基官能團有選擇性還原的絡合堿金屬硼氫化物衍生物混合，用C1-C4醇稀釋反應混合物，然后與含水氨溶液混合，分離出有機相并濃縮，殘留物溶解在一種脂族或芳族烴中，用一種無機酸的水溶液萃取得到的溶液，用氨水溶液將合并的水提取物調節成堿性，用一種鹵代烴萃取該堿性溶液，分離出生成的通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物，式2中R2為氫、C1-C6-烷基、鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、一個經氧相連的苯甲酰基或一個有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的烷基羧基-其中烷基必要時可以由一或多個相同或不同的鹵素原子取代，式3中R3表示C1-C6烷基，
和b)使通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物與一種丙烯酸酯在一種直鏈或支鏈C1-C4醇中進行一種Michael加成反應，其中R4表示C1-C8烷基或芐基，反應完成后分離出反應介質，并分離出生成的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物，
和c)使得到的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物在一種脂族或芳族烴中在一種直鏈或支鏈C1-C4醇的堿金屬醇化物的存在下處于一種Dieckmann酯縮合條件下，由環化反應生成的反應混合物中蒸餾除去揮發性組份，此后水解該混合物，與無機酸水溶液混合，得到的混合物與一種不與水混合的二烷基醚并與氨水溶液混合，濃縮合并的有機提取物，分離出生成的通式6的哌啶酮衍生物，
和d)使哌啶酮衍生物6在一種堿金屬氫氧化物或一種無機酸的存在下在一種直鏈或支鏈C1-C4醇和水的混合物中加熱皂化成為相應的通式7的3，3-二甲基哌啶酮衍生物，并脫羧基，分離產物，必要時與一種質子酸制成相應的酸加成物，
和e)使得到的立體異構體混合物，必要時在釋放出對映體游離基后，溶解在一種直鏈或支鏈C1-C4醇中，與蘋果酸、酒石酸、扁桃酸或樟腦磺酸的相應的對映體混合，以其與光學活性酸的加成鹽的形式分離出所需的立體異構體，加熱含有不需要的異構體的母液，將不需要的對映體熱轉化成為所需的立體異構體，與一種含光學活性對映體純的、可以生成酸加成鹽的有機酸混合，將作為酸加成鹽存在的所需的立體異構體，必要時通過添加一種C3-C8醇結晶并分離，必要時重復該過程，
和f)使得到的純的立體異構體在由對映體純的酸加成鹽釋放后在一種必要時環化的醚中與一種甲基三苯基磷鎓鹵化物在有堿性醇鹽存在下在20-60℃的溫度區間進行Wittig反應，反應完成后使反應混合物與水及鹵代烷混合，完全萃取含水相，分離出類型9的反應產物或必要時，在添加一種質子酸后以其酸加成鹽的形式分離出相應的立體異構體，
和g)由Wittig反應產生的烯烴9，必要時首先由其酸加成鹽釋放，類型9的游離堿溶解在一種作為溶劑的烷基芳香物中，并與一種烷基甲酸酯在哌啶氮上進行甲酰化反應，分離出類型10的反應產物或其相應的立體異構體，
和h)使得到的甲酰基化合物10或其相應的立體異構體溶解在一種鹵代烴中，與一種鹵化鋁(III)反應，分離出由該反應得到的類型11的環化產物，
和i)由環化反應得到的苯并嗎吩烷衍生物11溶解在一種鏈烷醇中，并與一種鹵氫酸的水溶液反應，分離出反應生成的類型12的脫甲酰基降苯并嗎吩烷，必要時在添加質子酸后以其酸加成鹽形式分離，
和j)如果需要，在釋放出游離的苯并嗎吩烷基堿后，將表示烷氧基的取代基R2通過醚分解轉化成游離的羥基官能團，必要時以其酸加成鹽的形式分離出類型13的反應產物，其中的堿相應于通式1。
4.按照權利要求3所述的通式1的降苯并嗎吩烷的制備方法，其中R1具有權利要求1所述的含義，其特征在于，a)使通式2的一種芐基氰，與通式3的一種溴代異丁酸酯，在一氯三甲基硅烷和鋅粉存在下在二氯甲烷中在用四氫呋喃稀釋后反應，加熱反應混合物，反應完成后冷卻，除去鋅粉，反應混合物與氰基硼氫化鈉混合，用乙醇稀釋反應混合物，此后與濃縮的氨水溶液混合，分離出有機相并濃縮，殘留物溶解在甲苯中，用2N鹽酸萃取得到的溶液，合并的含水提取物用濃縮的氨水溶液調節成堿性，用二氯甲烷萃取該堿性溶液，并分離出生成的通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物，式2中R2為氫、C1-C6-烷基、鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、一個經氧相連的苯甲酰基或一個有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的烷基羧基-其中烷基必要時可以由一或多個相同或不同的鹵素原子取代式3中R3表示C1-C6烷基或芐基
和b)使通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物與一種丙烯酸酯在乙醇作溶劑的條件下進行Michael加成反應，其中醇組份R4表示C1-C6烷基，反應完成后除去反應介質，并分離出生成的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物，
和c)使得到的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯衍生物在甲苯中在叔丁醇鉀存在下處于一種Dieckmann酯縮合條件下，通過蒸餾由環化反應的反應混合物中除去揮發性組份，此后水解該混合物，與濃鹽酸混合，得到的混合物與二乙醚和濃縮的氨水溶液混合，濃縮合并的有機提取物，并分離出生成的通式6的哌啶酮衍生物，
和d)使哌啶酮衍生物6在一種乙醇/水混合物中有氫氧化鈉或鹽酸或硫酸存在下加熱到回流溫度，皂化成為相應的通式7的3，3-二甲基哌啶酮衍生物，并脫羧基，分離產物，必要時與氯氫酸或溴氫酸制成相應的氫鹵化物，
和e)使得到的立體異構體混合物，必要時在釋放出有關的對映體游離基后，溶解在乙醇中，與酒石酸的相應的對映體(D-或L-形式)混合，以相應的酒石酸鹽形式分離出所需的立體異構體，加熱含有不需要的異構體的母液，將不需要的對映體熱轉化成為所需的立體異構體，與D-或L-酒石酸混合，將以酒石酸鹽存在的所需的立體異構體，必要時添加異丙醇的條件下，結晶，分離出沉淀物，必要時重復該過程，
和f)使得到的純的立體異構體，在由對映體純的酸加成鹽釋放后，在四氫呋喃中與甲基三苯基溴化磷鎓在叔丁醇鉀存在下于40℃溫度下進行Wittig反應，反應完成后使反應混合物與水及二氯甲烷混合，完全萃取水相，分離出類型9的反應產物或者以其氫鹵化物的形式分離出相應的立體異構體，
和g)由Wittig反應產生的烯烴9，必要時首先由其酸加成鹽釋放，類型9的游離堿溶解在甲苯中，與正丁基甲酸鹽在哌啶氮上進行甲酰化反應，分離出類型10的反應產物或其相應的立體異構體，
和h)使得到的甲酰基化合物10或其相應的立體異構體溶解在二氯甲烷中，并在不高于-5℃的溫度下與氯化鋁(III)反應，分離出該反應得到的類型11的環化產物，
和i)使環化反應得到的苯并嗎吩烷衍生物11溶解在正丙醇中，與濃鹽酸反應，以其鹽酸加成鹽形式分離出反應生成的類型12的脫甲酰基降苯并嗎吩烷，
和j)如果需要，在釋放出游離的苯并嗎吩烷基后，將其表示烷氧基的取代基R2通過醚分解轉化成游離的羥基官能團，分離出類型13的反應產物，必要時在添加氯氫酸或溴氫酸后以氫鹵化物形式分離，其中堿相應于通式1。
5.按照權利要求4所述的通式1降苯并嗎吩烷的制備方法，其中R1表示位于3’位的羥基，其特征在于，a)使通式2的一種芐基氰，式中R2為位于3為的甲氧基，和溴代異丁基丁酸乙酯(3)(R3＝C2H5)在氯三甲基硅烷和鋅粉存在下在二氯甲烷中用四氫呋喃稀釋后反應，加熱反應混合物，反應完成后冷卻，除去鋅粉，使反應混合物與氰硼氫化鈉混合，用乙醇稀釋反應混合物，此后與濃氨水溶液混合，分離并濃縮有機相，殘留物溶解在甲苯中，用2N鹽酸萃取得到的溶液，用濃氨水溶液將合并的含水提取物調節成堿性，用二氯甲烷萃取該堿性溶液，分離出生成的3-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丁酸乙酯(4，R2＝3-OCH3)，
和b)使3-氨基-4-(3-甲氧基苯)-2，2-二甲基丁酸乙酯(4，R2＝3-OCH3)與丙烯酸酯(R4＝C2H5)在作為溶劑的乙醇中進行一種Michael加成反應，反應完成后除去反應介質，并分離出生成的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-二甲基丁酸乙酯(5，R2＝3-OCH3)，
和c)使3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-二甲基丁酸乙酯(5，R2＝OCH3)在甲苯中在叔丁醇鉀存在下處于一種Dieckmann酯縮合條件下，通過蒸餾從進行環化反應的反應混合物中除去揮發性組份，然后水解該混合物，與濃鹽酸混合，得到的混合物與二乙醚和濃氨水溶液混合，濃縮合并的有機提取物，并分離出5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2(3-甲氧基苯基)甲基-4-哌啶酮(6，R2＝3-OCH3)，
和d)使5-羰乙氧基-3，3-二甲基-2(3-甲氧基苯基)甲基-4-哌啶酮(6，R2＝3-OCH3)在乙醇/水混合物中在氫氧化鈉或鹽酸或硫酸存在下加熱到回流溫度，皂化成為2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮氫氯化物(7，R2＝m-CH3O)，并脫羧基，分離出反應產物，用氯氫酸沉淀相應的2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮氫氯化物，
和e)使得到的2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮氫氯化物(7，R2＝m-CH3O)的立體異構體混合物在釋放出有關的對映體游離基后溶解在乙醇中，與D-(-)-酒石酸混合，分離出所需的類型8A的(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮箱酒石酸氫鹽(R2＝3-OCH3)，加熱含有不需要的異構體的母液，將不需要的(-)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮(8B，R2＝3-OCH3)熱轉化成為所需的(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮(8A)，與D-(-)-酒石酸混合，通過添加異丙醇使所需的8A的(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-哌啶酮鎓酒石酸氫鹽(R2＝3-OCH3)結晶，分離出沉淀物，并重復該過程，
和f)使得到的純的8A的(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-酒石酸氫哌啶酮鎓(R2＝3-OCH3)在由對映體純的酸加成鹽釋放后在四氫呋喃中與甲基三苯基溴化磷鎓在叔丁醇鉀存在下于40℃溫度下進行一種Wittig反應，反應完成后使反應混合物與水及二氯甲烷混合，完全萃取水相，分離出(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基哌啶(9)，用氯氫酸轉化成類型9的(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基哌啶氫氯化物(R2＝3-OCH3)，
和g)由Wittig反應產生的(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基-哌啶(9)(R2＝3-OCH3)由其氫氯化物中釋放，游離基溶解在甲苯中，與正丁基甲酸酯在哌啶氮上進行甲酰化反應，分離出類型10的(+)-N-甲酰基-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基哌啶(R2＝3-OCH3)，
和h)使類型10的(+)-N-甲酰基-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基哌啶(R2＝3-OCH3)溶解在二氯甲烷中，與氯化鋁(III)反應，分離出該反應得到的類型11的(-)-2-甲酰基-3’-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷(R2＝3’-CH3O)，
和i)由環化反應得到的類型11的(-)-2-甲酰基-3’-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷(R2＝3’-CH3O)溶解在正丙醇中，與濃鹽酸反應，使由該反應得到的類型12的(-)-3’-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷(R2＝3’-CH3O)與氯氫酸反應生成氫氯化物，
和j)由該氫氯化物釋放出游離的類型12的(-)-3’-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷(R2＝3’-CH3O)后，用含水溴氫酸將3’-甲氧基官能團在回流條件下轉化成游離的羥基官能團，并用溴氫酸將類型1的(-)-3’-羥基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷轉化成通式13的(-)-3’-羥基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并嗎吩烷氫溴化物(R2＝3’-OH)，這相應于通式1。
6.按照權利要求1-5之一所述的方法，其特征是，在R1表示硝基、氰基、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2，其中烷基可以相同或不同，-NH-酰基-(C1-C8烷基)，其中酰基為苯甲酰基或一個有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的烷基羰基，其中烷基必要時可以由一或多個相同或不同的鹵素原子取代的情況下，R2為氫的通式12化合物可按公知的方式轉化成通式13的相應的官能化的化合物。
全文摘要
本發明是有關制備降苯并嗎吩烷的新穎方法,它是制備醫藥上有用的通式Ⅰ的苯并嗎吩烷衍生物,特別是(－)－(1R,5S,2″R)－3′－羥基－2－(2－甲氧丙基)－5,9,9－三甲基－6,7－苯并嗎吩烷或[(－)－(2R,6S,2′R)－3－(2－甲氧丙基)－6,11,11－三甲基－1,2,3,4,5,6－六氫－2,6－亞甲基—苯并[α]噁噻辛(oxacin)－9－醇](BⅢ277)的主要中間步驟。
文檔編號C07C229/34GK1190959SQ96195646
公開日1998年8月19日 申請日期1996年8月2日 優先權日1995年8月3日
發明者馬塞厄斯·格勞爾特, 赫伯特·默茨, 漢弗雷德·巴爾特斯 申請人:貝林格爾·英格海姆公司