專利名稱：一種消旋卡多曲中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥品，是一種消旋卡多曲中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法。
背景技術：
由于消旋卡多曲藥物作用于外周腦啡肽，不影響中樞神經系統的腦啡肽酶的活性，對胃腸道蠕動或腸道分泌無明顯影響，顯效快，服用安全，并可與食物一起服用，所以， 特別適用治療嬰兒和兒童的急性腹瀉。目前，該藥在許多醫療機構是治療小兒急性腹瀉的首選藥物之一。由于消旋卡多曲的用量漸增，因此，許多國家都在研究其制備方法。但是，其公開報道的較少，對于其中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯也極少報道。美國專利US6835851對消旋卡多曲的制備方法做了詳細公開，它在制備其中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯時，酰氯制備過程中逸出的大量反應副產物為二氧化硫氣體，由于二氧化硫氣體為有毒物，嚴重污染環境；同時，通過蒸餾法除去過量的大量氯化亞砜，這個過程產生的大量含氯化亞砜的甲苯較難處理，大幅增加制造成本；并且酰氯與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸反應，是在三乙胺作用下脫去對甲苯磺酸，再經三乙胺作縛酸劑和酰氯反應，這個過程中反應生成的大量對甲磺酸的三乙胺鹽較難處理，易污染環境，而且甘氨酸對甲苯碘酸鹽價格昂貴，最終將導致產品價格極高，而且這種中間體的產率低于68%。

發明內容
本發明的目的是提供一種消旋卡多曲中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法，使它能夠解決現有技術的不足，從而降低污染，降低制造成本。本發明為實現上述目的，通過以下技術方案實現一種消旋卡多曲中間體2_(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法，包括下述步驟
①取2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應制成2-(芐基丙烯酰胺)乙酸備用；
②取2-(芐基丙烯酰胺)乙酸與芐醇催化酯化反應制成2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯； 步驟①中的2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽的摩爾比為1 :1-1. 2 ；2-芐基丙烯酸
酰鹵化物與甘氨酸鹽是在有機溶劑和水相的混合相中進行，有機溶劑是二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的任意一種，2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應在縛酸劑存在下進行；
步驟②中的2-(芐基丙烯酰胺)乙酸與芐醇的摩爾比為1 :1. 5-2，催化劑為甲苯磺酸鈉或N，N-二甲氨基吡啶，其用量為2-(芐基丙烯酰胺)乙酸摩爾量的1%_296，反應溫度為 50-120°C。所述的縛酸劑為氫氧化鈉。步驟②中的反應溶劑為甲苯或乙酸乙酯，溶劑的用量為芐醇質量的5-8倍。所述的一種消旋卡多曲中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法，2-芐基
4丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應溶劑為水和乙腈或水和二氯甲烷，水的用量是甘氨酸鹽重量的8-10倍。乙腈或二氯甲烷的用量為2 —芐基丙烯酸重量的5至8倍。所述的一種消旋卡多曲中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法，由下述步驟制成
①制備2—芐基丙烯酰氯在500L反應釜中，投入48. 66公斤2 —芐基丙烯酸，然后加入300公斤二氯甲烷，攪拌至溶解，然后加入三乙胺80公斤，冰鹽水將內溫降至0°C，用 100L高位槽滴加42. 8公斤氯化亞砜，用1小時滴加完畢，然后在0至5°C之間攪拌30分鐘后反應2小時，T L C檢測2 —芐基丙烯酸反應完畢，得到471. 46公斤2 —芐基丙烯酰氯反應液；
②制備2-(芐基丙烯酰胺)乙酸在1000L反應釜中，加入甘氨酸鈉34. 94公斤，然后加入去離子水^OL,攪拌至溶解，再加入0. 5公斤芐基三乙基氯化銨，然后用冰鹽水降溫至內溫0°C，滴加2 —芐基丙烯酰氯反應液471. 46公斤和10%氫氧化鈉溶液300公斤，維持 P H值9至10之間，2小時滴加完畢，維持0°C至5°C之間攪拌30分鐘后反應3小時，滴加 10%氫氧化鈉溶液維持反應液P H值9至10之間，反應完畢，靜置分層，分出二氯甲烷層，將水層再分別用80L 二氯甲烷提取兩次，得含有2 — (芐基丙烯酰胺)乙酸鈉的水溶液，將上述反應所得含有2 -(芐基丙烯酰胺)乙酸鈉的水溶液，轉移至1000L反應釜中，攪拌下，于20 至30°C之間，用1 N鹽酸調節P H值至3至3. 5之間，攪拌30分鐘至P H值維持3至3. 5 之間不變，然后分別用乙酸乙酯300L及150L提取水相二次，合并有機層，再用飽和氯化鈉鹽水200L洗滌乙酸乙酯層兩次，最后加入20公斤硫酸鎂干燥，將上述得到的乙酸乙酯溶液濾除干燥劑，于30°C至35°C水浴中，在真空度-0. 095至-0. 098 M P a下，減壓蒸除乙酸乙酯，得淡黃色油狀物2 -(芐基丙烯酰胺)乙酸64. 7公斤；
③制備2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯在500L帶有分水器的反應釜中，投入2 -(芐基丙烯酰胺)乙酸65. 2公斤，芐醇50公斤，甲苯300公斤及對甲苯磺酸水合物1公斤，攪拌下于油浴中加熱至回流，保持110至115°C之間，將反應生成的水用分水器分出來，經過10 小時，沒有水分析出后降溫至30°C以下，再將上述反應液升溫至40°C至50°C之間，減壓蒸餾脫去甲苯，得黃色油狀物，在黃色油狀物中加入異丙醇100L和正乙烷300L，室溫攪拌2 小時，然后降溫至0 — 5°C保溫1小時，過濾得類白色結晶，真空干燥至干得2 -(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯82公斤。本發明所述的一種消旋卡多曲中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法中酰化反應直接與甘氨酸鹽在水和有機溶劑的混合體系中進行，酰化反應中無二氧化硫氣體逸出，不污染環境，并且選用的甘氨酸鹽價格低廉，使制備成本大幅降低，同時，本發明方法還避免了大量對甲苯磺酸三乙胺鹽對環境造成的污染。并且產率達到91. 7%。
具體實施例方式本發明所述的制備方法，包括下述步驟
①取2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應制成2-(芐基丙烯酰胺)乙酸備用；
②取2-(芐基丙烯酰胺)乙酸與芐醇催化酯化反應制成2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯； 步驟①中的2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽的摩爾比為1 :1-1. 2 ；2-芐基丙烯酸
酰鹵化物與甘氨酸鹽是在有機溶劑和水相的混合相中進行，有機溶劑是二氯甲烷、氯仿、甲
5苯或乙腈中的任意一種，2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應在縛酸劑存在下進行；
步驟②中的2-(芐基丙烯酰胺)乙酸與芐醇的摩爾比為1 :1. 5-2，催化劑為甲苯磺酸鈉或N，N-二甲氨基吡啶，其用量為2-(芐基丙烯酰胺)乙酸摩爾量的1%_296，反應溫度為 50-120°C。所述的縛酸劑為氫氧化鈉。步驟②中的反應溶劑為甲苯或乙酸乙酯，溶劑的用量為芐醇質量的5-8倍。2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應溶劑為水和乙腈或水和二氯甲烷，水的用量是甘氨酸鹽重量的8-10倍，
本發明優選實施例之一是
①制備2—芐基丙烯酰氯在500L反應釜中，投入48. 66公斤(300mol) 2 —芐基丙烯酸，然后加入300公斤二氯甲烷，攪拌至溶解，然后加入三乙胺80公斤，冰鹽水將內溫降至 0°C，維持內溫0至5°C之間，用100L高位槽滴加42.8公斤(36011101)氯化亞砜，用1小時滴加完畢，然后在0至5°C之間繼續攪拌30分鐘后反應2小時，T L C (甲醇二氯甲烷=1 3)檢測2 —芐基丙烯酸反應完畢，得到471. 46公斤乳白懸均勻浮物2 —芐基丙烯酰氯反應液；
②制備2-(芐基丙烯酰胺)乙酸在1000L反應釜中，加入甘氨酸鈉34. 94公斤，然后加入去離子水^OL,攪拌至溶解，再加入0. 5公斤芐基三乙基氯化銨，然后用冰鹽水降溫至內溫0°C，維持0至5°C之間，同時滴加2 —芐基丙烯酰氯反應液471. 46公斤和10%氫氧化鈉溶液300公斤，維持P H值9至10之間，2小時滴加完畢，維持0°C至5°C之間繼續攪拌 30分鐘后反應3小時，滴加10%氫氧化鈉溶液維持反應液P H值9至10之間。反應完畢， 靜置分層，分出二氯甲烷層，將水層再分別用80L 二氯甲烷提取兩次，得含有2 — (芐基丙烯酰胺)乙酸鈉的水溶液，將上述反應所得含有2 -(芐基丙烯酰胺)乙酸鈉的水溶液，轉移至 1000L反應釜中，攪拌下，于20至30°C之間，用1 N鹽酸調節P H值至3至3. 5之間，攪拌30 分鐘至P H值維持3至3. 5之間不變。然后分別用乙酸乙酯300L及150L提取水相二次， 合并有機層，再用飽和氯化鈉鹽水200L洗滌乙酸乙酯層兩次，最后加入20公斤硫酸鎂干燥過夜，將上述得到的乙酸乙酯溶液濾除干燥劑，于30°C至35°C水浴中，在真空度-0. 095 至-0. 098 M P a下，減壓蒸除乙酸乙酯，得淡黃色油狀物2 — (芐基丙烯酰胺)乙酸64. 7公斤，
HPL C檢測含量為96. 5%，收率為95% (以2 —芐基丙烯酸計)；
③制備2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯
權利要求
1.一種消旋卡多曲中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法，其特征在于包括下述步驟①取2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應制成2-(芐基丙烯酰胺)乙酸備用；②取2-(芐基丙烯酰胺)乙酸與芐醇催化酯化反應制成2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯；步驟①中的2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽的摩爾比為1 :1-1. 2 ；2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽是在有機溶劑和水相的混合相中進行，有機溶劑是二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的任意一種，2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應在縛酸劑存在下進行；步驟②中的2-(芐基丙烯酰胺)乙酸與芐醇的摩爾比為1 :1. 5-2，催化劑為甲苯磺酸鈉或N，N-二甲氨基吡啶，其用量為2-(芐基丙烯酰胺)乙酸摩爾量的1%_296，反應溫度為 50-120°C。
2.根據權利要求1所述的一種消旋卡多曲中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法，其特征在于所述的縛酸劑為氫氧化鈉。
3.根據權利要求1所述的一種消旋卡多曲中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法，其特征在于步驟②中的反應溶劑為甲苯或乙酸乙酯，溶劑的用量為芐醇質量的5-8倍。
4.根據權利要求1所述的一種消旋卡多曲中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法，其特征在于2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應溶劑為水和乙腈或水和二氯甲烷，水的用量是甘氨酸鹽重量的8-10倍。
5.乙腈或二氯甲烷的用量為2—芐基丙烯酸重量的5至8倍。
6.根據權利要求1-4所述的一種消旋卡多曲中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法，其特征在于由下述步驟制成①制備2—芐基丙烯酰氯在500L反應釜中，投入48. 66公斤2 —芐基丙烯酸，然后加入300公斤二氯甲烷，攪拌至溶解，然后加入三乙胺80公斤，冰鹽水將內溫降至0°C，用 100L高位槽滴加42. 8公斤氯化亞砜，用1小時滴加完畢，然后在0至5°C之間攪拌30分鐘后反應2小時，T L C檢測2 —芐基丙烯酸反應完畢，得到471. 46公斤2 —芐基丙烯酰氯反應液；②制備2-(芐基丙烯酰胺)乙酸在1000L反應釜中，加入甘氨酸鈉34. 94公斤，然后加入去離子水^OL,攪拌至溶解，再加入0. 5公斤芐基三乙基氯化銨，然后用冰鹽水降溫至內溫0°C，滴加2 —芐基丙烯酰氯反應液471. 46公斤和10%氫氧化鈉溶液300公斤，維持 P H值9至10之間，2小時滴加完畢，維持0°C至5°C之間攪拌30分鐘后反應3小時，滴加 10%氫氧化鈉溶液維持反應液P H值9至10之間，反應完畢，靜置分層，分出二氯甲烷層，將水層再分別用80L 二氯甲烷提取兩次，得含有2 — (芐基丙烯酰胺)乙酸鈉的水溶液，將上述反應所得含有2 -(芐基丙烯酰胺)乙酸鈉的水溶液，轉移至1000L反應釜中，攪拌下，于20 至30°C之間，用1 N鹽酸調節P H值至3至3. 5之間，攪拌30分鐘至P H值維持3至3. 5 之間不變，然后分別用乙酸乙酯300L及150L提取水相二次，合并有機層，再用飽和氯化鈉鹽水200L洗滌乙酸乙酯層兩次，最后加入20公斤硫酸鎂干燥，將上述得到的乙酸乙酯溶液濾除干燥劑，于30°C至35°C水浴中，在真空度-0. 095至-0. 098 M P a下，減壓蒸除乙酸乙酯，得淡黃色油狀物2 -(芐基丙烯酰胺)乙酸64. 7公斤；③制備2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯在500L帶有分水器的反應釜中，投入2 -(芐CN 102391146 A 基丙烯酰胺)乙酸65. 2公斤，芐醇50公斤，甲苯300公斤及對甲苯磺酸水合物1公斤，攪拌下于油浴中加熱至回流，保持110至115°C之間，將反應生成的水用分水器分出來，經過10 小時，沒有水分析出后降溫至30°C以下，再將上述反應液升溫至40°C至50°C之間，減壓蒸餾脫去甲苯，得黃色油狀物，在黃色油狀物中加入異丙醇100L和正乙烷300L，室溫攪拌2 小時，然后降溫至0 — 5°C保溫1小時，過濾得類白色結晶，真空干燥至干得2 -(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯82公斤。
全文摘要
本發明公開了一種消旋卡多曲中間體2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯的制備方法，包括下述步驟①取2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應制成2-(芐基丙烯酰胺)乙酸備用；②取2-(芐基丙烯酰胺)乙酸與芐醇催化酯化反應制成2-(芐基丙烯酰胺)乙酸芐酯；步驟①中的2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽是在有機溶劑和水相的混合相中進行，2-芐基丙烯酸酰鹵化物與甘氨酸鹽反應在縛酸劑存在下進行；步驟②中的2-(芐基丙烯酰胺)乙酸與芐醇的摩爾比為1∶1.5-2，催化劑為甲苯磺酸鈉或N,N-二甲氨基吡啶，其用量為2-(芐基丙烯酰胺)乙酸摩爾量的1%-2%。使它能夠解決現有技術的不足，從而降低污染，降低制造成本。
文檔編號C07C231/12GK102391146SQ20111021825
公開日2012年3月28日 申請日期2011年8月1日 優先權日2011年8月1日
發明者唐佃濤, 尚林峰, 曲春生 申請人:山東鉑源化學有限公司