專利名稱：一種比阿培南酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種 β -甲基碳青霉烯類抗生素酯的合成方法，尤其涉及一種比阿 培南酯的合成方法。
背景技術：
比阿培南是日本Lederle公司開發的新型1 β -甲基碳青霉烯類抗生素，于2002 年3月在日本批準上市。它和美羅培南一樣，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點。而較其他 已上市的碳青霉烯類品種比，比阿培南腎毒性幾乎為零，能單獨給藥，且無中樞神經系統毒 性，不誘發癲癇發作。臨床上廣泛應用于對比阿培南敏感的革蘭陰性需氧菌、革蘭陽性需氧 菌和厭氧菌引起的急慢性感染。此外，比阿培南在治療整形手術感染、婦科感染以及耳鼻喉 感染時均具有很好的療效。目前，專利文獻所公開報道的制備比阿培南酯(化合物I)無一例外均使用化合物 (III)與化合物(IV)反應來制備。 式中=X為 F、Cl、Br、HSO4、H2PO4、NO3> CH3S03、CF3SO3 等酸根；R為芐基、苯環上有取代基的芐基、烯丙基或有取代基的烯丙基。例如，中國專利申請200710152084. 0公開了一種比阿培南的合成方法，其中，采 用化合物(III)與化合物(IV)反應來制備化合物I。中國專利ZL200610038044.9公開了 一種改進的比阿培南的制備方法，其中也是采用化合物(III)與化合物(IV)反應來制備化 合物I。在上述反應中，化合物(III)極易吸潮，制備保存不易，因而給比阿培南酯的制備 帶來不便。

發明內容
針對現有技術中存在的上述不足，本發明提供了一種新的比阿培南酯的合成方 法，其中，直接使用化合物(III)的二聚體化合物(II)與化合物(IV)采用“一鍋煮”的反 應來制備比阿培南酯(化合物I)，從而避開了使用極易吸潮、制備和保存不易的比阿培南 支鏈即化合物(III)。根據上述目的，本發明的技術方案為將式(II)化合物與式(IV)、化合物R13P反應，制備式(I)化合物，反應通式如下
3 式中=X% F, Cl, Br, HSO4, H2PO4, NO3, CH3SO3,或者 CF3SO3 ；R為芐基、苯環上有取代基的芐基、烯丙基或有取代基的烯丙基；R1為具有2至6個碳原子的烷基、苯基或有取代基的苯基。優選地，具體的反應步驟為1)在隔絕空氣的情況下，將有機溶劑、化合物(II)、化合物(IV)、R13P和堿加入到 反應器中，控制反應溫度，反應15分鐘以上；2)HPLC監控，反應完畢，得反應液，用酸調節所述反應液至酸性；3)將所述反應液降溫，加入結晶溶劑，攪拌析晶，過濾，得到目標化合物(化合物 I)。在上述步驟1)中，有機溶劑可選自丙酮、丁酮、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二 乙基甲酰胺、二氧六環、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、 甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一種或多種，優選乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷。在上述步驟1)中，反應溫度可控制在-40 50°C，優選-30 30°C。在上述步驟1)中，反應時間可控制在10分鐘到24小時，優選15分鐘到10小時。在上述步驟1)中，堿可為無機堿或有機堿，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳 酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、氨氣等無機堿中的一 種或多種；三乙胺、二乙胺、苯胺或苯環上有取代基的取代苯胺、二異丙基乙胺、二異丙基 胺、N-甲基嗎啉、四甲基胍、批啶或吡啶環上具有取代基的取代吡啶等有機堿中的一種或多 種。在上述步驟2)中，調節反應液體系酸度所用的酸可為無機酸和/或有機酸，例如， 鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸中的一種或多 種，優選鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸和甲磺酸。在上述步驟2)中，所加酸的濃度控制在0. 1 6mol. Γ1。在上述步驟2)中，加酸所調酸度ρΗ值在0.5 7.0，優選ρΗ值在3.0 6. 5。在上述步驟3)中，結晶溶劑可主要選自乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、石 油醚、正己烷、環己烷、正戊烷、環戊烷、正庚燒，優選乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇和石油 醚中的一種或多種。在上述步驟3)中，結晶溫度可控制在_30°C 45°C，優選_20°C 35°C。在上述步驟3)中，攪拌析晶時間可控制在5分鐘至10小時。采用本發明方法所制備的目標產物(I)，可進一步采用現有技術已有的各種方法 來制備比阿培南。本發明的優點為1)本發明操作簡便，反應無需純化直接結晶即可；2)本發明同時也避開了使用極易吸潮、制備和保存不易的比阿培南支鏈即化合物(III)，有利于比阿培南的制備。在以下部分中通過多個優選實施例來闡述本發明的具體實施方式
，然而這些實施 例并不以任何方式來限制本發明的保護范圍。
具體實施例方式以下實施例中所用原材料，除化合物II按照文獻(T. Kumagai et al. J. Org. Chem.，1998，63，8145-8149)制備外，均為市售購買產品。實施例1在隔絕空氣的情況下，將500ml四氫呋喃、8. Og化合物(II) (X為Cl)、10. Og(R為 對硝基芐基)化合物(IV)、5. Og的三丁基膦和4. Og的二異丙基乙胺加入到反應器中，室溫 反應6小時，HPLC監控，反應完畢，用鹽酸調節pH = 4. 7，降溫到-15°C，加入250ml 二氯甲 烷，攪拌析晶5小時，過濾，用IOOml 二氯甲烷洗滌，烘干得8. Ig目標產物(I)。實施例2在隔絕空氣的情況下，將400ml乙腈、8. Og化合物(II) (X為Cl) ,10. Og(R為對硝 基芐基)化合物(IV)、5. Og的三丁基膦和4. Og的二異丙基乙胺加入到反應器中，室溫反應 6小時，HPLC監控，反應完畢，用鹽酸調節pH = 3. 5，降溫到-15°C，加入250ml 二氯甲烷，攪 拌析晶5小時，過濾，用IOOml 二氯甲烷洗滌，烘干得9. Ig目標產物(I)。實施例3在隔絕空氣的情況下，將400ml乙腈、8. Og化合物(II) (X為Br)、10. Og(R為對硝 基芐基)化合物(IV)、5. Og的三丁基膦和4. Og的二異丙基乙胺加入到反應器中，室溫反應 6小時，HPLC監控，反應完畢，用鹽酸調節pH = 5. 0，降溫到_25°C，加入250ml 二氯甲烷，攪 拌析晶2小時，過濾，用IOOml 二氯甲烷洗滌，烘干得9. 4g目標產物(I)。實施例4在隔絕空氣的情況下，將500ml乙腈、8. Og化合物(II) (X為Br)、10. Og(R為對硝 基芐基)化合物(IV)、5. Og的三丁基膦和5. 5g的四甲基胍加入到反應器中，-25°C反應24 小時，HPLC監控，反應完畢，用鹽酸調節pH= 5. 8，保持溫度加入250ml 二氯甲烷，攪拌析晶 2小時，過濾，用IOOml 二氯甲烷洗滌，烘干得5. Sg目標產物(I)。實施例5在隔絕空氣的情況下，將500ml乙腈、10. Og化合物(II) (X為HSO4)、10. Og (R為對 硝基芐基)化合物(IV)、7. Og的三丁基膦和5. Og的二異丙基胺加入到反應器中，室溫反應 2小時，HPLC監控，反應完畢，用鹽酸調節pH = 6. 8，降溫到_20°C，加入200ml 二氯甲烷，攪 拌析晶8小時，過濾，用IOOml 二氯甲烷洗滌，烘干得9. Og目標產物⑴。實施例6在隔絕空氣的情況下，將500ml乙腈、8. Og化合物(II) (X為Cl)、10. Og(R為對硝 基芐基)化合物(IV)、7. Og的三丁基膦和6. 6g的2，6_ 二甲基吡啶加入到反應器中，10°C 反應6小時，HPLC監控，反應完畢，用鹽酸調節pH = 5. 8，降溫到-25°C，加入250ml 二氯甲 烷，攪拌析晶8小時，過濾，用IOOml 二氯甲烷洗滌，烘干得9. 5g目標產物(I)。實施例7在隔絕空氣的情況下，將500ml乙腈、8. Og化合物(II) (X為Cl) ,10. Og(R為對硝
5基芐基)化合物(IV)、7. Og的三丁基膦和6. 7g的3，5_ 二甲基吡啶加入到反應器中，室溫 反應6小時，HPLC監控，反應完畢，用鹽酸調節pH = 5. 8，降溫到-15°C，加入250ml 二氯甲 烷，攪拌析晶9小時，過濾，用IOOml 二氯甲烷洗滌，烘干得8. 5g目標產物(I)。實施例8在隔絕空氣的情況下，將500ml乙腈、8. Og化合物(II) (X為Cl)、10. Og(R為對硝 基芐基)化合物(IV)、7. Og的三丁基膦和6. 6g的2，6_ 二甲基吡啶加入到反應器中，室溫 反應6小時，HPLC監控，反應完畢，用鹽酸調節pH = 5. 8，降溫到-30°C，攪拌析晶8小時， 過濾，用IOOml 二氯甲烷洗滌，烘干得9. 3g目標產物(I)。化合物(I)的物理性質檢測結果熔點162 167°C (分解)外觀白色結晶粉末。[a J25D = +55. 5° (c 0. 5，H2O)IR(KBr) ν max 1761，1695cm—1NMR(D2O) δ :1.30(d，3H，J = 7· 3Hz)，1· 40 (d，3Η，J = 6· 3Hz)，3· 55 (dd，1Η，J =2. 9and6. 2Hz) ,3. 50 (dq, 1H, J = 7.3 and 9. 6Hz)，4. 29 (quintett，1H，J = 6. 2Hz)， 4. 34 (dd, 1H, J = 2. 9,9. 5Hz)，4. 72-4. 85 (m, 2H)，5. 09-5. 17 (m, 2H)，4. 97-5. 05 (m, 1H)， 8. 3 (d, 2H, J = 8. 9，9. 06 (s，1H)，9. 08 (s, 1H) ·
權利要求
一種比阿培南酯的制備方法，包括以下步驟將式(II)化合物與式(IV)、化合物R13P反應，制備式(I)化合物，反應通式如下式中X為F，Cl，Br，HSO4，H2PO4，NO3，CH3SO3，或者CF3SO3；R為芐基、苯環上有取代基的芐基、烯丙基或有取代基的烯丙基；R1為具有2至6個碳原子的烷基、苯基或有取代基的苯基。FSA000001.tif
2.根據權利要求1所述的制備方法，進一步包括從獲得的反應液中結晶式(I)化合物 的步驟。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其中，用酸調節所述反應液至酸性，將所述反應液 降溫，加入結晶溶劑，攪拌析晶，過濾，得到式(I)化合物。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其中，反應在有機溶劑和堿存在下進行，所述有 機溶劑為選自丙酮、丁酮、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六環、二甲基 亞砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇中的 一種或多種；堿為有機堿和/或無機堿，其中，所述無機堿為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸 鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀以及氨氣中的一 種或多種，所述有機堿為選自三乙胺、二乙胺、苯胺或苯環上有取代基的取代苯胺、二異丙 基乙胺、二異丙基胺、N-甲基嗎啉、四甲基胍、卩比啶以及吡啶環上具有取代基的取代吡啶中 的一種或多種。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其中反應溫度為-40°C 50°C。
6.根據權利要求3所述的制備方法，其中，所述酸為選自酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙 酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸中的一種或多種。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其中所述酸的濃度為0.lmol. ri-emol. Γ1，用酸 調節所述反應液的pH為0. 5 7. O。
8.根據權利要求3所述的制備方法，其中所述結晶溶劑為選自乙腈、四氫呋喃、二氯甲 烷、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷、環己烷、正戊烷、環戊烷以及正庚烷中的一種或多種。
9.根據權利要求3所述的制備方法，其中，結晶溫度為-30°C 45°C；攪拌析晶時間為 5分鐘至10小時。
全文摘要
本發明涉及一種比阿培南酯的合成方法。步驟為1)在隔絕空氣的情況下，將有機溶劑、化合物(II)、化合物(IV)、R13P和堿加入到反應器中，控制反應溫度反應15分鐘以上；2)HPLC監控，反應完畢，用酸調節體系至酸度；3)結晶，將反應液降溫，加入結晶溶劑，攪拌析晶，過濾可得目標化合物(化合物I)。本發明操作簡便，反應無需純化直接結晶即可，同時也避開了使用極易吸潮、制備和保存不易的比阿培南支鏈即化合物(III)。
文檔編號C07D519/06GK101891756SQ20101023211
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月20日 優先權日2010年7月20日
發明者任鵬, 蘇昌明, 趙鵬, 陳波 申請人:深圳市海濱制藥有限公司