專利名稱：4-硝基咪唑類化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類親乏氧腫瘤的放射性核素標記的硝基咪唑類配合物 及其前體，還涉及它們的制備方法和在人或動物器官或組織的顯像劑中的 應用，特別是在腫瘤顯像劑中的應用，屬于放射性藥物及核醫學領域。
背景技術：
組織乏氧是臨床上多種重要疾病的一個主要特征，動物和人實體腫瘤中普 遍存在乏氧細胞，而乏氧細胞對放療和化療都不敏感，因而常成為腫瘤難以治 愈、容易復發的重要原因。對腫瘤患者治療前后腫瘤的氧水平進行檢測，可評價 療效、有助于制定治療方案。
采用非侵入性方法確定腫瘤乏氧一直受到廣泛重視，核醫學技術是利用乏 氧組織顯像劑進行單光子發射計算機斷層顯像(SPECT)或正電子發射斷層顯 像(PET)，該技術簡便易行。乏氧顯像能在活體水平上整體、無創性地評價腫 瘤的乏氧程度，為臨床選擇合理的腫瘤治療方案提供客觀依據，非常適于臨床 推廣應用。因此，用腫瘤乏氧組織顯像劑檢測腫瘤組織乏氧成為這一領域研究的 熱點。
1955年，Nakamura發現5-硝基咪唑能迅速抗厭氧感染。硝基咪唑類在厭氧 環境中的這種特性，己用于腫瘤乏氧組織放射增敏劑的研究。早在80年代初， Chapman等(Garrecht BM, Chapman JD. 5r乂 i ^fe /. 1983， 56, 745)就提出將這 些化合物用于體內乏氧組織顯像(PET或SPECT)測定組織中氧水平的設想。碳-14 ("C)、氫畫3 (3H)、氟-18 (18F)、溴-82 (82Br)以及放射性碘標記的2-硝基 咪唑已用于心肌和腫瘤的顯像研究(Nunn A. et al. / 7Vwc/. 1995，22:265; Schneider RF et al. g麼&吟.J 7Vwc/. Med. 1995, 39: 41; Groshar D, et al. J iVwc/. MW. 1993, 34: 885;A1-Arafaj A， et al. J! A^c/. MW. 1994,21:1338; Yeh SH, et al.7Vwc/. Afed 1994, 35: 205; Webb P， et al. / i^6e〃et/ Cowpd Aa^op/zarm. 1990: 28:257; Tewson TJ, et al. iVwc/. MW. 1997， 24:755; Piert M, et al.乂 TVwc/. Med 1999,26:95)。然而，這些放射性核素不易獲得以及昂貴的PET顯像設備 嚴重制約著這些藥物的廣泛研究和應用。
由于"，c的優良核性質以及很容易從"Mo/"，c發生器中淋洗得到，這些優 點吸引著研究者對"mTc標記乏氧組織顯像藥物進行著艱苦的探索，并且成為近 年研究的熱點。近年來已經合成了一系列锝-99m (99mTc)標記的2-硝基咪唑配 合物。
51994年Linder等合成了"mTc-[PnAO-l-(2-硝基咪唑)](即BMS181321，結構 如下面的結構式a) (Linder KE, et al. / CVm. 1994， 37:9) ， 1995年Wedeking 等又合成了BMS194796 (亦稱BRU59-21，結構如下面的結構式b) (WedekingP, et al. 乂 71/W. 1995, 36:17),這是目前臨床研究最多的一類乏氧顯像劑。
Ballinger等(Ballinger, J. R.; Kee， J. W. M.; Rauth， A. M. / iVwc/. Med 1996， 37: 1023 )和Melo等(Melo, T.; Duncan, J.; Ballinger， J. R.; Rauth, A. M. J A^wc/. Med 2000， 41: 169)對BMS181321和BRU59-21兩種顯像劑的生物性能研究結果表明 它們可以用于實體腫瘤乏氧狀態的臨床研究且目前已用于臨床研究。國內外其 他學者(例如Ballinger JR. A^c/.2001, 31: 321; Sophie M， et al.
r^ra/z^/raw. 2001, 57:9979)也在硝基咪唑類乏氧顯像劑的研究中進行了大量的 工作，并取得了一定的研究成果。然而，研究表明這些硝基咪唑類乏氧顯像劑 都存在腫瘤絕對攝取值較低和肝本底較高的缺陷，這影響了腫瘤乏氧顯像效果。
4(5)-硝基咪唑類化合物，盡管其親電性略低，但在一些新近研究中也顯示 出具有在乏氧細胞中攝取及滯留的能力，且表現出部分不典型的、不同于2-硝基 咪唑類化合物的特征。近年來，Chu等(Li, T.; Chu, T.; Liu, X.; Wang, X. 7W/c/.
2005, 32, 225; Chu, T.; Hu， S.; Wd, B.; Wang, Yi.; Liu, X.; Wang, X. S/oorg.
C/z柳.丄故2004, 14, 747)報道合成了一系列含4-硝基咪唑基團的配合物， 研究表明該類配合物在腫瘤中有一定攝取且具有一定的乏氧選擇性。
氮雜大環的合成及其配位化學一直是人們感興趣的領域，這是由于大環的 不同腔徑對不同金屬離子具有配位選擇性，氮雜大環配合物對酸催化降解不敏 感，在低的pH下具有動力學穩定，這些性質有利于它作為螯合基團用于放射性 診斷和治療藥物的研究。1,4,8,11-四氮雜環十四垸(cyclam)作為氮雜大環中重 要的一種，可作為雙功能聯接劑標記生物分子(一般為小肽、蛋白質或單克隆 抗體等)和其它生物活性分子，目前用于氮雜大環化合物標記的放射性核素主 要為"，c 、 64Cu、 67Cu、 188Re、 90Y、 m,67G^。其中目前已報道的用"，c 標記氮雜大環化合物主要形成"mTc02形式的配合物，而""^TcO、 ""^TcN和
"mTc(CO)3形式的氮雜大環配合物鮮有報道。
基于以上考慮，發明人合成了一種以1，4,8,11-四氮雜十四烷(cyclam)為 雙功能聯接劑的4-硝基咪唑化合物，并用锝-99m對此化合物進行標記，得到
、i> 嗚 a配合物BMS181321
b 配合物BRU59-21
6了一類放射性锝-99m標記的配合物。該類配合物可以作為腫瘤乏氧顯像劑， 能夠明顯改善目前腫瘤乏氧顯像劑腫瘤絕對攝取值低和肝本底高的缺點，從而 明顯改善在腫瘤乏氧組織中的顯像質量，可廣泛應用于醫療顯像領域。
本發明的首要目的在于提供一類與乏氧腫瘤組織具有更高親和力的硝基 咪唑類配合物，該目的通過以下方案實現
先提供一種新的硝基咪唑類化合物，即含有l，4，8,ll-四氮雜十四垸(cydam) 的4-硝基咪唑類配體(NIEC)，其結構如下式A:
所述化合物NIEC的合成方法，包括以下步驟
1) 用三氟乙酸乙酯將l,4，8，ll-四氮雜十四垸(cyclam)進行三氮保護；
2) 用甲磺酰氯對2-溴乙醇與4-硝基咪唑發生垸基化反應得到的產物進行 磺酰化；
3) 將步驟2)的磺酰化產物與步驟O的三氮保護產物發生烷基化反應；
4) 將步驟3)的烷基化產物在甲醇作為溶劑和氫氧化鈉條件下脫保護，得 到目標化合物NIEC。
上述合成方法的具體方案與實施例1中的方法相同，此處不再贅述。 本發明進一步提供由放射性核素標記上述化合物NIEC配體而得到的配合物。
所述放射性核素可以是放射性的"，c或皿ssRe。
所述由放射性核素標記配體而得到的配合物優選99mTcO-NIEC 、 衡TcN-NIEC或"，c(CO)3-NIEC 。
本發明還提供所述優選配合物的制備方法包括以下步驟
1 )制備99mTc-葡庚糖酸鈉(99mTcO-GH ) 、 [99mTcN]+中間體或+中間體；
2)將步驟1)制備的99mTc-GH、 [99，(^]2+中間體或[99，"(:0)3(1120)3]+ 中間體加入到配體NIEC中，用O.IM氫氧化鈉溶液將之調整為PH 13，沸水浴 加熱30分鐘，得到99mTcO-NIEC、 "mTcN-N正C或"，c(CO)3-N正C。
通過上述方法制備所述3種優選配合物的具體方案分別與實施例2 4中的方 法相同，此處不再贅述
發明內容
通過對本發明所述的配合物進行放化純和電性等測定，結果表明"mTcO-
配合物和,TcN-配合物呈電中性，放化純均大于95%; ""^c(CO)3-配合物呈 正電性，放化純大于95%。
本發明還提供所述配合物在人或動物的器官與組織中作為顯像劑的用途， 特別是作為腫瘤乏氧顯像劑的用途。
本發明所述的配合物是以cyclam為雙功能聯接劑的放射性核素標記的4-硝基咪唑化合物，因其特定的分子結構而具有較高的腫瘤攝取，與目前用于臨 床的比較流行的腫瘤乏氧顯像劑"""Tc-BMS181321和99mTc-BRU59-21相比，
本發明的配合物的生物分布具有顯著的優勢和進步。特別是99mTcO-NIEC和 99mTcN-NIEC配合物，它們腫瘤絕對攝取值高且肝本底低，并且瘤/肉和瘤/血 比值也較高。^TcO-NIEC和"mTcN-NIEC在注射后2小時，腫瘤絕對攝取值 分別為3.54±0.04%ID/g和3.42±0.97%ID/g,明顯高于99mTc-BMS181321和 99mTc-BRU59-21 (注射后2小時腫瘤攝取值分別為0.55±0.08%ID/g和 0.37±0.14%ID/g)。注射后2小時，"，cO-NIEC的肝攝取與"，c-BMS181321 99mTc-BRU59-21的肝攝取相當，而99mTcN-NIEC的肝攝取明顯低于它們的 肝攝取。
總之，本發明所述的配合物，特別是99mTcO-NIEC和99mTcN-NIEC配合物
在增加腫瘤攝取值及降低肝攝取方面明顯優于目前用于臨床的腫瘤乏氧顯像 劑99mTc-BMS181321和99mTc-BRU59-21的生物性能，有望發展為具有我國自 主知識產權的"mTc標記的腫瘤乏氧顯像劑用于腫瘤的診斷；另外，NIEC配體 經其它核素，如186/188&等標記后也可以用于腫瘤疾患的治療。該類新型制劑 的設計與研制成功，有望在腫瘤疾患的診治中發揮重要作用。
具體實施例方式
以下通過具體的實施例可使本發明得到更清楚地說明，但本發明的技術方 案并不局限于下列實施例。
實施例l
按照下面所示的合成路線合成本發明提供的化合物NIEC:。2N 。2N
4 N正C
其中所使用的試劑為-
(a) EtOTFA、 Et3柳MeOH;
(b) 2-bromoethanol、 K2CO^tlCH3CN;
(c) CH3S02Cl、 CH2Cl^l3Et3N;
(d) 化合物l， K2CO^nCH3CN; NaOH和MeOH
具體步驟如下
Tri-TFAcyclam (化合物l)的合成
在干燥的50mL三口燒瓶中，將cyclam( l.Og， 5.0mmol)和三乙胺(0.69mL， 5.0mmol)溶解于20mL的無水甲醇中，通入氮氣保護并用冰水浴將反應液保 持在0 5。C,然后滴加入三氟乙酸乙酯(6.0mL， 50.0mmol)，滴加持續十分鐘， 攪拌反應7小時，懸蒸除去溶劑，殘留物通過一個小的硅膠柱，用乙酸乙酯作 為淋洗劑，得到化合物1的白色泡沫狀固體。NMR (500 MHz， CDC13) S: 3.79-3.51 (m， 12H)， 2.95 (m， 2H)， 2.72 (m, 2H)， 2.18 (m， 2H)， 1.86 (m, 2H)。
2-(4誦nitro-lH-imidazol-l隱yl)ethylmethanesulfonate (化合物3)的合成
在50mL三口瓶中將4-硝基咪唑(0.96 g， 5 mmol)和2隱溴-l-乙醇(1.04 g, 7.5mmol)溶解于20mL無水乙腈中，然后加入無水碳酸鉀(1.04 g, 7.5 mmol)，混合物攪拌回流七小時。濾去固體，旋蒸除去溶劑，得到淡黃色化合物2，無 需提純可以用于下一步的反應。
將化合物2 (1.25 g, 5 mmol)和三乙胺(1 mL, 7.5 mmol)溶解于50 mL 二氯 甲垸中，冷卻至0~5 °C，然后用恒壓滴液漏斗逐滴加入甲磺酰氯(0.87 g, 7.5 mmol)的二氯甲烷溶液，室溫攪拌過夜，反應液分別用飽和氯化銨溶液(30mL) 和飽和食鹽水(30mL)洗滌。有機相用污水硫酸鈉干燥，懸蒸除掉溶劑，殘留 物用色譜柱提純，淋洗流動相選取V (甲醇)/V (二氯甲烷)=1/15，得到化 合物3的白色固體。！HNMR(500 MHz， DMSO) 5: 8.44 (s， 1H)， 7.88 (s, 1H)， 4.54畫4.57(m, 2H), 4.42-4.44(m， 2H)， 3.15 (s, 3H)。2+ 中間體，沸水浴加熱40min。標記率在95%以上。
實施例4
制備99mTc(CO)3-NIEC配合物
1) ["，C(CO)3(H20)3]+中間體的制備
稱取5mg無水碳酸鈉、10mg硼氫化鈉、15mg酒石酸鉀鈉放入lOmL青霉 素小瓶中，通一氧化碳5min排凈瓶中的空氣后，加入lmL的Na"，c04(大約 290 370MBq)。繼續通一氧化碳并在75。C條件下加熱20min，反應結束后，將 溶液冷卻至室溫。
2) ""^c(CO)3-NIEC的制備
取O.lmL上述配制的配體溶液NIEC放入青霉素小瓶中，用1.0mL的0.1M 的NaOH緩沖液調節N正C配體溶液pH值為13 ，然后加入 0.1mL["mTc(CO)3(H20)3]+中間體，沸水浴加熱40min。標記率在95%以上。
對實施例2 4的配合物進行薄層色譜(TLC )鑒定
體系l:生理鹽水/聚酰胺； 體系2:乙腈/聚酰胺。 各個組分的i f值列于表l中。
11表l.各組分在TLC上的及f值
生理鹽水乙腈-0.10.3~0.5
99mTc02.nH200.10.1
99mTc-GH0.9~1.00.1
99mTcO-NIEC0.2~0.30.12+0.8 1.00.1
99mTcN-NIEC0.10,1
99mTc(CO)3(H20)30.10.8~1.0
99mTc(CO)rNIEC0.10.1
通過薄層色譜(TLC )能很好的區分各中間體與目標配合物，是良好的TLC 檢測體系。
配合物在S180腫瘤小鼠體內生物分布
1) S180腫瘤小鼠的培養:
取S180腫瘤細胞約lxl(f個通過皮下注射到昆明小鼠(雌性，18~20g) 的左前腿，9 10天后，腫瘤直徑為10 15rnm,待用。
2) 按實施例2~4方法分別制備標記率大于95%的9mTcO-NIEC、 99mTcN-NIEC、和99mTc(CO)3-NIEC配合物溶液，從S180腫瘤小鼠的尾靜脈注 射O.lmL標記配合物(約20pCi)，注射后lh、 2h、 4h斷頭處死小鼠。取血 及腦、心、肝、肺、肉、骨、血、脾、腎、腫瘤等有關組織和器官，擦凈后 稱重，并測定放射性計數，選用1。/。ID/g作為標準，計算放射性藥物在小鼠體 內各組織中的分布情況。每組實驗取四組平行數據，即！1=4。實驗結果列于表 2~4。
表2. 99mTcO-NIEC在S180腫瘤小鼠體內生物分布(n^4)
器官或革醇革巴-l %id=d ^ =
lh 2h 4h
1.74±0.12 3.01±0.52 3.62±1.25 3.31±0.72 2.29±1.04 2.04±0.51 1.39±0.63
1.89±0.23 4.00±0.35 5.15±1.60 4.40±0.80 3.27±0.28 1.98±0,13 0.84±0.24
1.264±0.405 4.08±1.07 8.01±3.54 2.85土0.89 3.02±0.54 1.29±0.43 0.59±0.23
心肝脾肺腎骨肉
12<formula>formula see original document page 13</formula>
表3.99mTcN-NIEC在S180腫瘤小鼠體內生物分布(n-4)
器官或靶/非靶
<formula>formula see original document page 13</formula>
_表4. 99mTc(CO)3-NIEC在S180腫瘤小鼠體內生物分布(n^4)
器官或靶/ _%ID/g±SD_
非革巴 lh 2h 4h
1.68±0.121.58±0.471.19±0.47
7.35±0.807.99±1.255.29±1.20
2.36土0.663.23±0.541.78±0.57
7.12±0.854.87±0.522.87±0.80
14.52±0.3913.95±0.788.61±2.06
1.26±0.501.52±0.461.16±0.35
1.00±0.270.97±0.170.52±0.07
0.25±0扁0.22±0.020.17±0.07
5.76士0.504.34±0.433.05±0.75
3.14±0.453.42±0.972.74±0.76
3.143.535.27
0.550.810.90
0.430.430.52
0,96±0.14
14.86±1.87
0.81±0.04
1息0.20
7.56±0.27
1.28±0.14
0.卯±0.03
0.14±0.01
0.74±0.00
12.72±0.10
0.77士1.18
1.57±0.04
6.51±0.01
1.05±0.03
0.82±0.07
0.12±0.01
0.64±0.05
10.54士1.06
0.63士0.05
1.17±0.10
4.75±0.14
0.卯±0.08
0.71±0.18
0.10±0.02
血瘤順g服
肝脾肺腎骨肉腦血瘤鵬il匿
心肝脾肺腎骨肉腦
13由表2-4可見，本發明的上述三種配合物都具有一定的腫瘤攝取，特別是 "，cO-NIEC和"，cN-N正C配合物，它們腫瘤絕對攝取值高和肝本底低，并 且瘤/肉和瘤/血比值也較高，顯示出優良的生物性能。
本發明的上述三種配合物與目前用于臨床的比較流行的腫瘤乏氧顯像劑 99mTc-BMS181321和99mTc-BRU59-21的生物分布比較列于表5。
表5.本發明的三種配合物與其它己知乏氧顯像劑的在注射后2h的比較
配合物% ID/g 瘤/肉瘤/血腫瘤模型
腫瘤肝99mTc-BMS1813210.55士0.088.79±3.052.630.30KHT
99mTc-BRU59-210.37士0.148.37±0.873.840.86KHT
9mTcO-NIEC3.54±0.044.00±0.354.210,63S180
9mTcN-NIEC3.42±0.977.99±1.253.530.81S180
99mTc(CO)rNIEC1.03±0.0112.72±0.101.260.58S180
由表5可見，本發明的上述三種配合物都具有較高的腫瘤攝取，尤其是 "mTcO-NIEC和"""TcN-N正C配合物，它們在注射后2小時，腫瘤絕對攝取值 分別為3.54±0.04%ID/g和3.42±0,97%ID/g，明顯高于99mTc-BMS 181321和 99mTc-BRU59-21 (注射后2小時，腫瘤攝取值分別為0.55±0.08%ID/g和 0.37±0.14%ID/g)。此外，，TcO-NIEC和，TcN-NIEC在具有較高腫瘤攝取的 同時還具有較低的肝攝取，注射后2小時，99mTcO-NffiC的肝攝取與 99mTc-BMS181321和99mTc-BRU59-21的肝攝取相當，而99mTcN-NIEC的肝攝取 明顯低于它們的肝攝取。
上述各項結果表明，本發明所述的配合物，特別是99mTcO-NIEC和 99mTcN-NffiC配合物顯示出明顯優于目前用于臨床的比較流行的腫瘤乏氧顯像 劑"mTc-BMS181321和99mTc-BRU59-21的生物性能，有望發展為具有我國自 主知識產權的新的"mTc標記的腫瘤乏氧顯像劑。
2.34±0.27 1.79土0.02 1.32±0.06
1.10±0.05 1.03±0.01 0.79±0.05
1 o 7
1 6 o
6 8 0
2 7 7
血瘤鍵麵麵
權利要求
1. 一種新的硝基咪唑類化合物，是含有1，4，8，11-四氮雜十四烷的4-硝基咪唑類化合物NIEC，其結構如下式A。
2. —種權利要求1所述化合物NIEC的合成方法，包括以下步驟1) 用三氟乙酸乙酯將l，4,8，ll-四氮雜十四烷進行三氮保護；2) 用甲磺酰氯對2-溴乙醇與4-硝基咪唑發生烷基化反應得到的產物進行 磺酰化；3) 將步驟2)的磺酰化產物與步驟l)的三氮保護產物發生烷基化反應；4) 將步驟3)的烷基化產物在甲醇作為溶劑和氫氧化鈉條件下脫保護，得 到所述的硝基咪唑類化合物NIEC 。
3. 權利要求2所述的合成方法，具體方法是1) 在干燥的50mL三口燒瓶中，將5mmol的l,4,8,ll-四氮雜十四烷和5mmo1 的三乙胺溶解于20mL的無水甲醇中，通入氮氣保護并用冰水浴將反應液保持在 0 5°C，然后滴加入50.0mmol三氟乙酸乙酯，滴加持續十分鐘，攪拌反應7小時， 懸蒸除去溶劑，殘留物通過一個小的硅膠柱，用乙酸乙酯作為淋洗劑，得到白 色泡沫狀固體；2) 在50mL三口瓶中將5mmo1 4-硝基咪唑和7.5mmo1 2-溴-l-乙醇溶解于 20mL無水乙腈中，然后加入7.5mmol無水碳酸鉀，混合物攪拌回流7小時，濾去 固體，旋蒸除去溶劑，得到淡黃色化合物；將5mmol該淡黃色化合物和7.5mmo1 三乙胺溶解于50mL二氯甲垸中，冷卻至0 5"C，然后用恒壓滴液漏斗逐滴加入 7.5mmol甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，室溫攪拌過夜，反應液分別用30mL飽和氯 化銨溶液和飽和30mL食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，懸蒸除掉溶劑， 殘留物用色譜柱提純，淋洗流動相選取甲醇/二氯甲烷體積比=1/15，得到白色固 體；3) 在50mL三口瓶中，將2mmol步驟l)得到的化合物和3mmol無水碳酸鉀 加入到20mL無水DMF中，然后加入2mmol步驟2)得到的化合物，混合物攪拌回 流9小時，濾去固體，旋蒸除去溶劑，殘留物用色譜柱提純，淋洗流動相選取甲 醇/二氯甲垸體積比=1/15，得到白色固體；4)將0.5mmol步驟3)得到的化合物溶解在10mL的甲醇中，用冰水浴將反 應液冷卻至0 5r后將10mmo1 NaOH分批次加入到反應液中，然后混合物室溫攪 拌30分鐘，濾去固體，旋蒸除去溶劑得到白色固體，然后加入20mL水和10mL 氯仿攪拌，用分液漏斗分離有機相，用3xlOmL水洗滌，水溶液再次用15mL氯仿 萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，懸蒸除掉溶劑，得到化合物NIEC的白 色固體。
4. 由放射性核素標記權利要求1所述的NIEC配體得到的配合物。
5. 權利要求4所述的配合物，其特征在于所述放射性核素是放射性的"mTc 或版腿Re。
6. 權利要求5所述的配合物，其特征在于它是""^cO-N正C,它由以下方法 制備得到1) 稱取葡庚糖酸鈉配體25mg，用0.5mL生理鹽水使其完全溶解，加入0.5mL 的lmg/mL的SnCl22H20，調節pH-7 7.5，加入0.5mL新鮮淋洗的"，c(V溶液， 4(TC水浴加熱反應10分鐘，冷至室溫，得到備用于配體交換法前體的"mTc-葡庚 糖酸鈉；2) 將20mg的化合物NIEC配體溶解于20mL甲醇中，取出0.15mL放入青霉素 小瓶中，用1.0mL的pH^3即0.1M的NaOH緩沖液調節pH值為13，加入0.15mL步 驟l)制備的"mTc-葡庚糖酸鈉溶液，混合物沸水浴加熱45min，濾膜過濾，得到 電中性且水溶性的"mTcO-NIEC配合物。
7. 權利要求5所述的配合物，其特征在于它是"，cN-NIEC，它由以下方法 制備得到1) 取1 2mL，Tc04-新鮮淋洗液加入到DTCZ藥盒中，搖勻，沸水浴加熱 15min，可獲得中間體[""^TcN]2、或取1 2mL"mTcCV新鮮淋洗液加入到SDH 藥盒中，搖勻，室溫靜置15min，可獲得中間體[""TcN]2、2) 取0.15mLNIEC配體溶液放入青霉素小瓶中，用1.0mL的0.1M的NaOH緩 沖液調節NIEC配體溶液pH值為13，然后加入0.1mL步驟l)制備的["，cN產中間 體，沸水浴加熱40min，得到電中性且水溶性的""^cN-NIEC配合物。
8. 權利要求5所述的配合物，其特征在于它是^Tc(CO)3-NIEC，它由以下 方法制備得到1)稱取5mg無水碳酸鈉、10mg硼氫化鈉、15mg酒石酸鉀鈉放入10mL 青霉素小瓶中，通一氧化碳5min排凈瓶中的空氣后，加入lmL的Na99mTc04， 繼續通一氧化碳并在75'C條件下加熱20min，反應結束后，將溶液冷卻至室溫， 得到[衡Tc(CO)3(H20)3]+中間體；2)將步驟1)得到的["mTc(CO)3(H20)3]+中間體加入到1.5mg配體NIEC 中，用O.IM氫氧化鈉將其PH值調整為13，沸水浴加熱40min，得到帶正電 荷且水溶性的99mTc(CO)3-NIEC配合物。
9. 權利要求4所述的配合物在制備人或動物的器官或組織顯像劑中的應用。
10. 權利要求9所述的應用，其特征在于所述應用是在制備腫瘤乏氧顯像劑 中的應用。
全文摘要
本發明提供一類親乏氧腫瘤的放射性核素標記的配合物，其前體是含有1，4，8，11-四氮雜十四烷的4-硝基咪唑類化合物，結構如右式。本發明還提供了所述配合物及其前體的制備方法和該配合物作為腫瘤乏氧顯像劑的應用。該類乏氧顯像劑親水性好，在腫瘤有較高的攝取，尤其^99mTcO-NIEC和^99mTcN-NIEC配合物在腫瘤絕對攝取值高且肝本底低，并且瘤/肉和瘤/血比值也較高，明顯改善了目前腫瘤乏氧顯像劑腫瘤絕對攝取值低和肝本底高的缺點，有望成為一類新的性能更好的腫瘤乏氧顯像劑。
文檔編號C07D403/06GK101486708SQ20091007891
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月27日 優先權日2009年2月27日
發明者鍵 劉, 唐志剛, 張俊波, 張現忠, 王鳳龍, 王學斌, 潔 陸 申請人:北京師范大學;北京師宏藥物研制中心