專利名稱：噻唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明總體上涉及改善皮膚的肌理和彈性的組合物和方法。更具體地說，本發明涉及噻唑衍生物在抑制高級糖化終產物的形成、破壞與高級糖化終產物相關的交聯鍵和抑制葡糖氧化酶的功能中的應用。
背景技術：
皮膚表觀和肌理隨著年齡增大而劣化部分地是由于皮膚中的異常膠原和彈性蛋白的積累。由于存在高級糖化終產物(“AGEs”)，這些異常蛋白質具有減損的功能。AGEs是改變例如膠原和彈性蛋白這樣的蛋白質的化學性質和機械性質的交聯蛋白質結構。與年齡相關的AGEs的增多與皮膚纖維的剛性有關，導致皮膚色調、柔軟性和表觀的衰退。
AGEs是還原糖和蛋白質、氨基酸或脂質的氨基之間的非酶促糖化反應的最終化學產物。在皮膚中，例如膠原和彈性蛋白這樣的蛋白質中存在的游離胺與葡萄糖的羰基部分反應而形成一個被稱為Shiff堿(Shiffbase)的共價鍵。這些早期糖化產物經歷又一系列化學反應，所述反應被稱為“美拉德反應”，取名于在1912年最先發現了該過程的法國化學家。美拉德反應最終導致交聯的聚合羰基-胺化合物。AGEs的交聯蛋白質特性隨年齡積累，特別是在例如膠原和彈性蛋白這樣的長壽命蛋白質中。所以，AGEs是細胞老化的重要的分子象征。
催化D-葡萄糖形成D-葡糖酸內酯和過氧化氫(H2O2)的反應的葡糖氧化酶的存在進一步促進AGEs的形成。H2O2的細胞水平導致直接的蛋白質損壞以及高度活性氧物質，例如通過葡萄糖的氧化降解產生的酮醛。例如酮醛這樣的高度活性氧物質在蛋白質存在下可能經歷糖化作用，導致AGE形成(Hunt 1991；Halliwell 1991)。
除了皮膚表觀和肌理與年齡相關的劣化以外，下列各種疾病的發病機制中也涉及AGEs，這些疾病包括糖尿病(Brownlee 1995；Brownlee1988)，動脈粥樣硬化(Brownlee 1986)，阿爾茨海默病(Vitek 1994；Smith1994)，尿毒癥(Odani 1998)，類風濕性關節炎(Verzijl 2002)，以及與抽煙相關的損傷(Cerami 1997)。AGEs還在食物的腐敗和褐化中起作用(Spanyar 1976)。
減輕AGEs的作用的現有方法包括，應用AGE形成的抑制劑，例如氨基胍(Rahbar 1999；Kochakian 1996)。其它方法包括，利用交聯“分解劑”破壞AGE衍生的蛋白質交聯鍵(Vasan 1996)。該后一種方法由于可能逆轉已經發生的細胞損傷而是期望的。然而，該方法在分裂皮膚膠原中形成的AGE交聯鍵時迄今只有有限的價值(Yang 2000)。
因此，仍需要抑制AGEs的化合物、組合物和方法。還需要分解與AGEs相關的交聯鍵的化合物、組合物和方法。此外，仍需要抑制葡糖氧化酶的化合物、組合物和方法。
所以，本發明的一個目的是，通過實現下列目標的一個或多個而提供改善皮膚的美觀的化合物、組合物和方法1.抑制AGEs的形成；2.分解或破壞與AGEs相關的交聯鍵；3.抑制葡糖氧化酶。
發明概述根據前述目標，本發明一方面提供了抑制高級糖化終產物的形成的組合物和方法。本發明另一方面提供了分解與高級糖化終產物相關的交聯鍵的組合物和方法。本發明又一方面提供了抑制葡糖氧化酶的組合物和方法。在本發明優選的實施方案中，公開的化合物、組合物和方法實現了所有這三個目標。但是，應懂得，實現這些目標中的一個或多個的化合物、組合物和方法被視為屬于本發明的范圍。
本發明的化合物、組合物和方法適用于預防、處理、逆轉或改善與AGEs的存在相關的皮膚狀況。但是，本發明不限于這樣。例如，預期到，本發明的化合物、組合物和方法將適用于預防、處理、逆轉或改善與AGEs的存在相關的任何狀況。
已經意外地發現，如下所示的式I的噻唑衍生物 其中，R1，R2和R3獨立選自H；取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；NH2；NRaRb；SH；SR；CN；鹵素；OH；OR；SO3-；SO3R；NO2；NO；C(＝O)H；C(＝O)R；C(＝O)OH；C(＝O)OR；C(＝O)NRaRb；其中，R選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；而且其中，Ra和Rb獨立選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；或其鹽，都適用于抑制AGEs的形成或者分裂與AGEs相關的交聯鍵。此外，還已經意外地發現，式I的噻唑衍生物適用于抑制葡糖氧化酶。
因此，本發明一方面提供了供局部應用的化妝品組合物，它包含高級糖化終產物抑制或分裂化合物式I或其鹽；其中，所述化合物以局部應用于皮膚時處理或預防與高級糖化終產物相關的狀況的有效量存在。
本發明第二方面提供了供局部應用的化妝品組合物，它包含式I的葡糖氧化酶抑制化合物或其鹽，其中，該化合物以局部應用于皮膚時有效抑制葡糖氧化酶的量存在。
在本發明上述實施方案的優選的實施中，式I的化合物是2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽。優選地，該鹽是2-氨基-4，5-二甲基噻唑的鹽酸鹽。因此，本發明另一方面提供了供局部應用以預防、處理、或逆轉與高級糖化終產物相關的狀況的化妝品組合物，它包含2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽和化妝品上可接受的載體，其中，2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽以局部應用于皮膚時處理、預防或逆轉與高級糖化終產物相關的狀況的有效量存在。
在本發明另一方面中，提供了預防、處理或逆轉與高級糖化終產物相關的狀況的方法。該實施方案的方法包括，給予式I的高級糖化抑制或分裂化合物或其鹽。
在該實施方案優選的實施中，所述方法用來預防、處理或逆轉與AGE相關的皮膚狀況，它們包括，但不限于，起皺紋、面部紋路、衰老的皮膚病跡象、皮膚色調的喪失、膠原的喪失、彈性蛋白的喪失、皮膚堅牢性的喪失、皮膚肌理差、皮膚光澤的喪失、皮膚彈性或回彈性的喪失和薄皮膚。
本發明又一方面提供了抑制高級糖化終產物的形成的方法，它包括，給予式I的高級糖化終產物抑制化合物或其鹽。
本發明又一方面提供了分裂高級糖化終產物的方法，它包括，給予式I的高級糖化終產物分裂化合物或其鹽。
本發明又一方面提供了抑制葡糖氧化酶的方法，它包括，給予式I的葡糖氧化酶抑制化合物或其鹽。
在前述那些實施方案的優選的實施中，所述方法包括，給予2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽。
因此，一個根據本發明上述各方面的優選的實施方案提供了預防、處理或逆轉與高級糖化終產物相關的狀況的方法，它包括，給予2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽。優選地，該鹽是2-氨基-4，5-二甲基噻唑的鹽酸鹽。該實施方案的優選的方法適用于處理與AGE相關的皮膚狀況，包括，但不限于，起皺紋、面部紋路、衰老的皮膚病跡象、皮膚色調的喪失、膠原的喪失、彈性蛋白的喪失、皮膚光澤的喪失、皮膚堅牢性的喪失、皮膚肌理差、皮膚彈性或回彈性的喪失和薄皮膚。
參考下列本發明的詳細描述和附后的權利要求書可以更清楚地理解本發明的這些和其它方面。
本發明的詳細描述在如下本發明的描述和其后的權利要求書中，應懂得，應用的術語具有本領域中它們的常規和習慣含義，否則另外說明。如本文應用的術語“高級糖化終產物”和“AGE”同義應用并表示得自任何糖類化合物與任何蛋白質、脂質或DNA分子或者包含任何蛋白質、脂質或DNA的分子或結構反應的任何產物。AGEs包括但不限于“美拉德反應”的那些產物和“Amadori后的重排(post-Amadori rearrangements)”的那些產物，如本領域中應用的那些術語。術語“高級糖化終產物抑制”包括AGE形成受抑制的任何過程，包括但不限于Shiff堿形成的抑制、Amadori化合物形成的抑制和Amadori后的重排的抑制。此外，術語“高級糖化終產物抑制”包括AGEs的形成中涉及的可逆反應和不可逆反應兩者的抑制。
當與式I的化合物有關使用時，如本文應用的術語“高級糖化終產物抑制”、“高級糖化終產物分裂”、“葡糖氧化酶抑制”和“高級糖化終產物抑制或分裂”旨在從式I這類化合物中排除那些不具有這些性質中的一個或多個的化合物。因此，例如，式I的“高級糖化終產物抑制或分裂”化合物包括那些式I的化合物，即，抑制AGEs的形成或分裂與AGEs相關的交聯鍵或二者。
本發明提供了適用于抑制AGEs的形成或分裂與AGEs相關的交聯鍵的、如下所示式I的噻唑衍生化合物 其中，R1，R2和R3獨立選自H；取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；NH2；NRaRb；SH；SR；CN；鹵素；OH；OR；SO3-；SO3R；NO2；NO；C(＝O)H；C(＝O)R；C(＝O)OH；C(＝O)OR；C(＝O)NRaRb；其中，R選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；而且其中，Ra和Rb獨立選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；或其鹽。另外，式I的化合物還適用于抑制葡糖氧化酶。
優選的式I噻唑衍生物是那些，其中，R1，R2和R3獨立選自H；取代的或未取代的C1-C4烷基，烯基，炔基；NH2；SH；SR；CN；OH；或OR；其中，R選自取代的或未取代的C1-C4烷基，烯基，和炔基；及其鹽。
在本發明一個優選的實施方案中，式I的噻唑衍生物包含至少一個氨基(NH2)。該實施方案的化合物優選選自那些，其中，R1是NH2，而且R2和R3獨立選自由下列基組成的組甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。在本發明另一個優選的實施方案中，R3是NH2，而且R1和R2獨立選自由下列基組成的組甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
在本發明另一個優選的實施方案中，式I的噻唑衍生物包含至少一個甲基(CH3)。更優選的噻唑衍生物是那些，其中，R1，R2和R3中的任何兩個都是甲基。該實施方案最優選的噻唑衍生物是那些，其中，R2是甲基，而且R1或R3也是甲基。該實施方案一種特別適用的化合物是式I的噻唑衍生物，其中，R2和R3都是CH3，而且R1是NH2。根據IUPAC命名法，本文將該化合物稱為“2-氨基-4，5-二甲基-1，3-噻唑”或“2-氨基-4，5-二甲基噻唑”。
應懂得，式I的噻唑衍生物的任何鹽都屬于本發明的范圍。在一個優選的實施方案中，式I的噻唑衍生物是作為鹽酸鹽提供的。還發現了2-氨基-4，5-二甲基噻唑的鹽酸鹽特別適用于本發明的實施。
本發明提供了包含一種或多種式I的化合物的化妝品組合物。
本發明一個實施方案提供了局部應用的化妝品組合物，它們包含式I的AGE抑制或分裂化合物或其鹽，其中，該化合物以局部應用于皮膚時處理或預防與AGE相關的狀況的有效量存在。
本發明另一個實施方案提供了局部應用的化妝品組合物，它們包含式I的葡糖氧化酶抑制化合物或其鹽，其中，該化合物以局部應用于皮膚時有效抑制葡糖氧化酶的量存在。
本發明又一個實施方案提供了局部應用以預防、處理、逆轉或改善與AGEs相關的狀況的化妝品組合物，它們包含2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽和化妝品上可接受的載體，其中，2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽以局部應用于皮膚時處理、預防或逆轉與AGE相關的狀況的有效量存在。
所述化妝品組合物可能包含任何量的式I噻唑衍生物。優選地，所述化妝品組合物包含基于該化妝品組合物總重量約0.01～約30wt％、更優選約0.5～約20wt％、而最優選約1～約5wt％的噻唑衍生物。
可提供處于一種或多種化妝品上或藥物上可接受的載體中的本發明的組合物。本發明的化妝品上或藥物上可接受的載體包括本領域已知的任何載體，包括，但不限于，化妝水、軟膏、泡沫、摩絲、面膜、潤發油、噴霧劑、粘著劑(sticks)、血清、小毛巾、貼敷劑、溶液、膏和凝膠。
所述化妝品組合物可任選包含其它活性和惰性組分，包括，但不限于，賦形劑、填料、乳化劑、抗氧化劑、表面活性劑、成膜劑、螯合劑、膠凝劑、增稠劑、潤膚劑、保濕劑、潤濕劑、維生素、礦物質、粘度和/或流變修飾劑、防曬劑、溶角蛋白劑、去色素劑、類視色素、激素化合物、α-羥基酸、α-酮酸、抗分枝桿菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、抗病毒劑、止痛藥、脂質化合物、抗變應原劑、H1或H2抗組胺劑、抗炎劑、抗刺激劑、抗腫瘤劑、免疫系統增強劑、免疫系統抑制劑、抗痤瘡劑、麻醉劑、消毒劑、驅蟲劑、皮膚冷卻化合物、皮膚保護劑、皮膚滲透增強劑、表皮脫落劑(exfollients)、潤滑劑、香料、著色劑、染色劑、脫色素劑、色素減退劑、防腐劑、穩定劑、藥劑、光穩定劑及其混合物。
本發明還提供了應用式I的化合物的方法。在本發明一個實施方案中，提供了預防、處理、逆轉或改善與AGEs相關的狀況的方法，它們包括，給予式I的AGE抑制或分裂化合物或其鹽。
本發明另一個實施方案是一種抑制AGEs的形成的方法，它包括，給予式I的AGE抑制化合物或其鹽。
本發明又一個實施方案是分裂AGEs的方法，它包括，給予式I的AGE分裂化合物或其鹽。
本發明又一個實施方案是一種抑制葡糖氧化酶的方法，它包括，給予式I的葡糖氧化酶抑制化合物或其鹽。
在前述各實施方案優選的實施中，所述方法包括，給予2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽。
因此，本發明一個優選的實施方案是一種預防、處理、或逆轉與AGEs相關的狀況的方法，它包括，給予2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽。優選地，該鹽是2-氨基-4，5-二甲基噻唑的鹽酸鹽。
所述方法可用于預防、處理、逆轉或改善與生物體中AGEs相關的狀況。在本發明優選的實施中，所述方法被用于預防、處理或逆轉與AGE相關的皮膚狀況，包括，但不限于，起皺紋、面部紋路、衰老的皮膚病跡象、皮膚色調的喪失、膠原的喪失、彈性蛋白的喪失、皮膚堅牢性的喪失、皮膚肌理差、皮膚光澤的喪失、皮膚彈性或回彈性的喪失和薄皮膚。如本文應用的術語“改善皮膚表觀”表示皮膚的任何特征，包括但不限于，上述列舉的特征的可檢測到的改善。
在本發明方法優選的實施中，對皮膚局部應用式I的噻唑衍生物。
本發明的方法預期適用的其它狀況包括，但不限于，糖尿病、類風濕性關節炎、阿爾茨海默病、尿毒癥、神經毒性和動脈粥樣硬化。
然而，本發明不限于活生物體中與AGE相關的狀況。公開的方法預期適用于預防、處理、逆轉或改善任何與AGE相關的狀況，例如，食品的腐敗。此外，除了局部給予以外，本發明的方法還可通過，例如，經口或靜脈內應用和通過營養增補劑給予。
實施例1該實施例描述了本發明的化合物抑制AGE形成的功效。
當在37℃保溫時，一支盛有蛋白質和糖的對比管形成了凝膠，殘留很少或沒有殘留液體。這種凝膠是與糖化相關的大量交聯的象征。反之，一支處理管，它盛有對比管的全部內含物外加AGE抑制化合物2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl，保持液態，說明2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl是有效的AGE抑制劑。
實施例2該實施例利用夾心式酶聯免疫吸附測定闡述了本發明的化合物分裂與AGEs相關的交聯鍵的功效。
將蛋白質和糖的混合物保溫而形成代表AGEs的交聯鍵并放在多孔板中。然后用2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl或緩沖液處理這些板。處理后，漂洗這些板以除去因交聯鍵破裂而釋放的任何游離蛋白質。然后在板中添加與所述蛋白質反應的抗體而在板內提供定量水平的蛋白質。
用2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl處理過的板與對比板相比在板中結合了更少的抗體，說明2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl有效地分裂與糖化相關的交聯鍵。
實施例3該實施例描述了本發明的化合物抑制葡糖氧化酶的效果。
為了測試2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl抑制葡糖氧化酶的功效，應用了可商購的葡糖氧化酶試劑盒。該檢測表明了，與對比樣相比，在含有2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl的樣品中，H2O2的產生減少了60％以上，說明2-氨基-4，5-二甲基噻唑HCl有效地抑制葡糖氧化酶。
實施例4適用于實施本發明的式I化合物的實例包括，但不限于，表1中所示的化合物。
表1化合物 來源2-氨基噻唑 Sigma-Aldrich#12，312-94，5-二甲基噻唑 C.A.S.*#3581-91-72-氨基-4，5-二甲基噻唑鹽酸鹽 Sigma-Aldrich#17，440-82-氨基-4，5-二甲基噻唑氫溴酸鹽 Sigma-Aldrich#S45，752-32-氨基-5-甲基噻唑Sigma-Aldrich#086522-氨基-4-甲基噻唑Sigma-Aldrich#A6，600-62-氨基-4-甲基噻唑鹽酸鹽 Sigma-Aldrich#S36，653-62-氨基-5-溴噻唑 C.A.S.#3034-22-82-氨基-5-乙酰-4-甲基噻唑鹽酸鹽 Sigma-Aldrich#S94，865-92-氨基噻唑-4-乙酸乙酯Sigma-Aldrich#22，055-82-甲基-噻唑-4，5-二醇Sigma-Aldrich#S13，764-22-氨基-1，3-噻唑-5-磺酸 Sigma-Aldrich#R66，309-3
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸 Sigma-Aldrich#S13，971-82，4-二氨基-5-苯基噻唑氫溴酸鹽C.A.S.#6020-54-82-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯Sigma-Aldrich#R92，367-22-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 Sigma-Aldrich#R58，017-12-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸二甲基酰胺Sigma-Aldrich#R43，328-42，4-二氨基-5-苯基-噻唑，一氫溴酸鹽 Sigma-Aldrich#R17，403-32-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯 Sigma-Aldrich#R43，305-52-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯 Sigma-Aldrich#R57，977-72-氨基-n-異丙基-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺 Sigma-Aldrich#R95，028-92-乙酰氨基-4-(三氟甲基)噻唑 Sigma-Aldrich#S88，344-1*化學文摘登記號通過前文優選的實施方案描述了本發明，應懂得，技術人員可對這些實施方案進行修飾和改變而不偏離下文權利要求書中所述的本發明的精神和范圍。
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權利要求
1.一種供局部應用的化妝品或藥物組合物，它包含下式的高級糖化終產物抑制或分裂化合物 其中，R1，R2和R3獨立選自H；取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；NH2；NRaRb；SH；SR；CN；鹵素；OH；OR；SO3-；SO3R；NO2；NO；C(＝O)H；C(＝O)R；C(＝O)OH；C(＝O)OR；C(＝O)NRaRb；其中，R選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；而且其中，Ra和Rb獨立選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；或其鹽；以及化妝品上或藥物上可接受的載體；其中，所述化合物以局部應用于皮膚時改善皮膚表觀的有效量存在。
2.權利要求1的組合物，其中，R1，R2和R3獨立選自H；取代的或未取代的C1-C4烷基，烯基，炔基；NH2；SH；SR；CN；OH；或OR；其中，R選自取代的或未取代的C1-C4烷基，烯基，和炔基。
3.權利要求2的組合物，其中，R1是NH2，而且R2和R3獨立選自由下列基組成的組甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
4.權利要求2的組合物，其中，R3是NH2，而且R1和R2獨立選自由下列基組成的組甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
5.權利要求3的組合物，其中，R2是CH3。
6.權利要求4的組合物，其中，R2是CH3。
7.權利要求2的組合物，其中，R1是NH2。
8.權利要求2的組合物，其中，R3是NH2。
9.權利要求3的組合物，其中，R2和R3都是CH3。
10.權利要求1的組合物，其中，所述化合物占總組合物的約0.01～約30wt％。
11.權利要求10的組合物，其中，所述化合物占總組合物的約0.5～約20wt％。
12.權利要求11的組合物，其中，所述化合物占總組合物的約1～約5wt％。
13.權利要求1的組合物，其中，所述化合物是2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽。
14.權利要求13的組合物，其中，所述化合物是2-氨基-4，5-二甲基噻唑的鹽酸鹽。
15.權利要求1的組合物，其中，所述化合物以有效處理或預防與高級糖化終產物相關的皮膚狀況的量存在。
16.權利要求15的組合物，其中，所述化合物以有效抑制或分裂皮膚中的高級糖化終產物的量存在。
17.權利要求1的組合物，其中，所述化合物以有效抑制皮膚中的葡糖氧化酶的量存在。
18.一種組合物，它包含下式的葡糖氧化酶抑制化合物 其中，R1，R2和R3獨立選自H；取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；NH2；NRaRb；SH；SR；CN；鹵素；OH；OR；SO3-；SO3R；NO2；NO；C(＝O)H；C(＝O)R；C(＝O)OH；C(＝O)OR；C(＝O)NRaRb；其中，R選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；而且其中，Ra和Rb獨立選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；或其鹽；其中，所述化合物以有效抑制葡糖氧化酶或者處理或預防與高級糖化終產物相關的狀況的量存在。
19.權利要求18的組合物，其中，所述化合物占總組合物的約0.01～約30wt％。
20.權利要求18的組合物，其中，所述化合物占總組合物的約1～約5wt％。
21.權利要求18的組合物，其中，所述化合物是2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽。
22.權利要求21的組合物，其中，所述化合物是2-氨基-4，5-二甲基噻唑的鹽酸鹽。
23.一種局部應用以預防、處理或逆轉與高級糖化終產物相關的狀況的化妝品或藥物組合物，該組合物包含2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽和化妝品上或藥物上可接受的載體，其中，所述2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽以局部應用于皮膚時處理、預防或逆轉與高級糖化終產物相關的狀況的有效量存在。
24.權利要求23的組合物，其中，所述2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽占總組合物的約0.01～約30wt％。
25.權利要求24的組合物，其中，所述2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽占總組合物的約0.5～約20wt％。
26.權利要求25的組合物，其中，所述2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽占總組合物的約1～約5wt％。
27.權利要求23的組合物，它包含2-氨基-4，5-二甲基噻唑的鹽酸鹽。
28.一種改善皮膚的表觀的方法，所述方法包括，對皮膚局部應用一種組合物，該組合物具有有效量的下式的高級糖化終產物抑制或分裂化合物 其中，R1，R2和R3獨立選自H；取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；NH2；NRaRb；SH；SR；CN；鹵素；OH；OR；SO3-；SO3R；NO2；NO；C(＝O)H；C(＝O)R；C(＝O)OH；C(＝O)OR；C(＝O)NRaRb；其中，R選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；而且其中，Ra和Rb獨立選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；或其鹽；以及一種化妝品上或藥物上可接受的載體。
29.權利要求28的方法，其中，R1，R2和R3獨立選自H；取代的或未取代的C1-C4烷基，烯基，炔基；NH2；SH；SR；CN；OH；或OR；其中，R選自取代的或未取代的C1-C4烷基，烯基，和炔基。
30.權利要求29的方法，其中，R1是NH2，而且R2和R3獨立選自由下列基組成的組甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
31.權利要求28的方法，其中，R3是NH2，而且R1和R2獨立選自由下列基組成的組甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
32.權利要求30的方法，其中，R2是CH3。
33.權利要求31的方法，其中，R2是CH3。
34.權利要求29的方法，其中，R1是NH2。
35.權利要求29的方法，其中，R3是NH2。
36.權利要求30的方法，其中，R2和R3都是CH3。
37.權利要求28的方法，其中，所述化合物是2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽。
38.權利要求37的方法，其中，所述化合物是2-氨基-4，5-二甲基噻唑的鹽酸鹽。
39.權利要求28的方法，其中，所述改善是對于選自下組的狀況的改善起皺紋、面部紋路、衰老的皮膚病跡象、皮膚色調的喪失、膠原的喪失、彈性蛋白的喪失、皮膚堅牢性的喪失、皮膚肌理差、皮膚光澤的喪失、皮膚彈性或回彈性的喪失和薄皮膚。
40.權利要求28的方法，其中，所述化合物以有效處理或預防與高級糖化終產物相關的皮膚狀況的量存在。
41.權利要求40的方法，其中，所述化合物以有效抑制或分裂皮膚中的高級糖化終產物的量存在。
42.權利要求28的方法，其中，所述化合物以有效抑制皮膚中的葡糖氧化酶的量存在。
43.一種處理或預防與高級糖化終產物相關的狀況的方法，它包括給予有效量的下式的高級糖化終產物抑制或分裂化合物 其中，R1，R2和R3獨立選自H；取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；NH2；NRaRb；SH；SR；CN；鹵素；OH；OR；SO3-；SO3R；NO2；NO；C(＝O)H；C(＝O)R；C(＝O)OH；C(＝O)OR；C(＝O)NRaRb；其中，R選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；而且其中，Ra和Rb獨立選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；或其鹽。
44.權利要求43的方法，其中，R1，R2和R3獨立選自H；取代的或未取代的C1-C4烷基，烯基，炔基；NH2；SH；SR；CN；OH；或OR；其中，R選自取代的或未取代的C1-C4烷基，烯基，和炔基。
45.權利要求44的方法，其中，R2和R3都是CH3，而且R1是NH2。
46.權利要求43的方法，其中，所述化合物占總組合物的約0.01～約30wt％。
47.權利要求43的方法，其中，所述化合物占總組合物的約1～約5wt％。
48.權利要求43的方法，其中，所述化合物是2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽。
49.權利要求48的方法，其中，所述化合物是2-氨基-4，5-二甲基噻唑的鹽酸鹽。
50.權利要求43的方法，其中，所述狀況選自由糖尿病、類風濕性關節炎、阿爾茨海默病、尿毒癥、神經毒性和動脈粥樣硬化組成的組。
51.一種抑制葡糖氧化酶的方法，它包括給予下式的葡糖氧化酶抑制化合物 其中，R1，R2和R3獨立選自H；取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；NH2；NRaRb；SH；SR；CN；鹵素；OH；OR；SO3-；SO3R；NO2；NO；C(＝O)H；C(＝O)R；C(＝O)OH；C(＝O)OR；C(＝O)NRaRb；其中，R選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；而且其中，Ra和Rb獨立選自H，取代的或未取代的C1-C10烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，和雜環基；或其鹽。
52.權利要求51的方法，其中，R1，R2和R3獨立選自H；取代的或未取代的C1-C4烷基，烯基，炔基；NH2；SH；SR；CN；OH；或OR；其中，R選自取代的或未取代的C1-C4烷基，烯基，和炔基。
53.權利要求52的方法，其中，R2和R3都是CH3，而且R1是NH2。
54.權利要求51的方法，其中，所述化合物是2-氨基-4，5-二甲基噻唑的鹽酸鹽。
55.一種改善皮膚的表觀的方法，它包括，對皮膚局部應用一種組合物，該組合物包含有效量的2-氨基-4，5-二甲基噻唑或其鹽，以及一種化妝品上或藥物上可接受的載體。
56.權利要求55的方法，其中，所述2-氨基-4，5-二甲基噻唑作為鹽酸鹽存在。
57.權利要求55的方法，其中，所述改善是對于選自下組的狀況的改善起皺紋、面部紋路、衰老的皮膚病跡象、皮膚色調的喪失、膠原的喪失、彈性蛋白的喪失、皮膚堅牢性的喪失、皮膚肌理差、皮膚光澤的喪失、皮膚彈性或回彈性的喪失和薄皮膚。
全文摘要
公開了通過局部給予噻唑衍生物而改善皮膚的表觀的方法，所述噻唑衍生物抑制高級糖化終產物的形成，分裂與高級糖化終產物相關的交聯鍵，而且抑制葡糖氧化酶的功能。還公開了包含所述噻唑衍生物的化妝品和藥物組合物。
文檔編號C07D277/00GK1636563SQ20041008611
公開日2005年7月13日 申請日期2004年10月19日 優先權日2003年12月17日
發明者M·D·海因斯, B·C·瓊斯 申請人:雅芳產品公司