專利名稱：神經性疼痛治療和預防藥的制作方法
技術領域：
本發明涉及神經性疼痛的治療和/或預防的藥物或者鎮痛輔助藥。
背景技術：
晚期癌癥患者的疼痛是一個重大問題，使癌癥患者從疼痛中解放出來，對于提高患者的生活質量(Quality of Life)來說也是一個重要問題。以前，為了治療這些癌癥患者的疼痛，逐步開始使用以嗎啡為代表的麻醉藥類鎮痛藥。已知癌癥的疼痛除末梢的機械刺激、化學刺激、熱刺激等侵害刺激引起的軀體疼痛；實質臟器的牽拉或腫脹導致被膜拉伸或官腔臟器內壓上升產生刺激引起的內臟疼痛以外，還包括嗎啡很難見效的難治性神經病性疼痛(又稱為神經障礙性疼痛或神經性疼痛，以下在本說明書中稱為神經性疼痛)。
通常，疼痛是由于組織的障礙在該組織部分產生，且在出現疼痛部分的組織障礙消失時，該疼痛也消失。但是出現疼痛的部分即使見不到組織障礙，這一部分有時也會出現類似燒灼、憋悶、刺痛、電擊的疼痛。這種疼痛稱為神經性疼痛，是由于末梢或中樞的神經障礙或功能異常引起的疼痛。
神經性疼痛有時單獨發生，但是在癌癥性疼痛中，據說是其約30％與軀體疼痛混合發生。在癌癥性神經性疼痛的藥物療法中，使用抗抑郁藥、抗痙攣藥、局部麻醉藥、α2激動劑、GABA受體激動劑、NMDA受體拮抗劑等作為麻醉藥性鎮痛藥等的鎮痛輔助藥，但是其本身副作用強，而且對于癌癥患者，在大多數情況下，由于給予嗎啡，這些藥物與嗎啡的配伍性差，有時會導致嗎啡的副作用增大。因此，現在需要安全性高且與嗎啡的配伍性好的鎮痛輔助藥(本月治療，Vol.8，No.32000選編)。
另外，已知神經性疼痛不僅在癌癥性疼痛中出現，而且確認在帶狀皰疹后神經痛、開胸術后疼痛、糖尿病性神經病、CRPS(complexregional pain syndrome，確認沒有明顯神經損傷的稱為1型(反射性交感神經性營養障礙)，確認有神經損傷的稱為2型(灼性神經痛))、多發性硬化、AIDS、三叉神經痛、丘腦痛、脊髓障礙引起的對側麻痹性疼痛、無知覺性疼痛、幻肢痛也會出現(醫學進展，Vol.195 No.92000.12.2，P627-632)。
發明公開本發明的課題在于提供一種對神經性疼痛有效的化合物。
另外，本發明的另一課題在于提供一種用于治療和/或預防神經性疼痛的藥物。
本發明的另一課題在于提供一種用于治療和/或預防神經性疼痛的輔助藥。
本發明人為了解決上述課題，進行了悉心研究，結果發現下述通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽具有優良的神經性疼痛抑制效果，從而完成了本發明。
也就是說，本發明提供一種用于治療和/或預防神經性疼痛的藥物，其中含有通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
〔式中，R1表示氫原子或羥基，R2表示氫原子或碳原子數1至3的烷基，R3表示可以具有選自鹵素原子、羥基、碳原子數1至3的烷基以及碳原子數1至3的烷氧基的1至3個原子或取代基的苯基，或者-NH-R4(R4表示可以具有選自鹵素原子、羥基、碳原子數1至3的烷基以及碳原子數1至3的烷氧基的1至3個原子或取代基的苯基，或氫原子)，n表示0或1。〕另外，按照本發明，還提供含有上述通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分的用于抑制神經性疼痛的藥物；以及含有上述通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分的用于輔助鎮痛的藥物(在本說明書中有時將該藥物稱為“鎮痛輔助藥”)。
在上述發明中，作為神經性疼痛，例如癌癥性疼痛、帶狀皰疹后神經痛、開胸術后疼痛、糖尿病性神經病、CRPS、多發性硬化、AIDS、三叉神經痛、丘腦痛、脊髓障礙引起的對側麻痹性疼痛、無知覺性疼痛或幻肢痛中的神經性疼痛等。
在上述藥物中，作為式(I)表示的化合物，優選2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(吡拉西坦)、4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(奧拉西坦)、1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮(茴拉西坦)、(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)或N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(奈非西坦)，其中更優選4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺，特別優選N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
而且，從其它觀點來看，還提供治療和/或預防神經性疼痛的方法，包括下述步驟，即將式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的治療和/或預防有效量給予包括人在內的哺乳動物；抑制神經性疼痛的方法，包括下述步驟，即將式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的有效量給予包括人在內的哺乳動物；治療和/或預防神經性疼痛的輔助療法，包括下述步驟，即將式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的有效量給予包括人在內的哺乳動物；治療和/或預防神經性疼痛的方法，包括下述步驟，即將1種以上鎮痛劑以及式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的治療和/或預防有效量給予包括人在內的哺乳動物。而且，本發明還提供式(I)表示的化合物或其可藥用鹽在制備上述藥物或上述鎮痛輔助藥中的用途。


圖1是表示末梢性疼痛試驗法(Peripheral nociception test)中的神經性疼痛抑制效果的圖。
圖2是表示von Frey test中的神經性疼痛抑制效果的圖。
圖3是表示von Frey test中奧拉西坦的神經性疼痛抑制效果的圖。
圖4是表示von Frey test中口服給予奈非西坦的神經性疼痛抑制效果的圖。
圖5是表示Hargreaves test中的糖尿病性神經性疼痛抑制效果的圖。
發明的最佳實施方式上述通式(I)表示的化合物是特公昭42-19093號公報、特開昭52-23072號公報、特開昭54-117468號公報、特開昭60-252461號公報、特開昭56-2960號公報、特開昭61-280470號公報、特開平4-160496號公報、特公平3-46466號公報等記載的公知化合物。而且，作為其作用，已知腦功能改善作用(特公昭62-5404號公報)、阿爾茨海默型癡呆改善作用(特開平5-163144號公報)、腦血管性癡呆改善作用(特開平5-163145號公報)、麻醉藥性鎮痛劑的依賴性·耐藥性形成抑制作用(美國專利第6107330號)、難治性癲癇改善作用(WO00/7593號)、線粒體膜穩定作用(WO98/14213號)、神經細胞死亡抑制作用(WO00/72844號)等，但是完全不知道這些化合物的疼痛抑制作用或鎮痛輔助作用。
這些化合物可以按照例如特公昭42-19093號公報、特開昭52-23072號公報、特開昭54-117468號公報、特開昭60-252461號公報、特開昭56-2960號公報、特開昭61-280470號公報、特開平4-160496號公報、特公平3-46466號公報記載的方法容易地制備。
通式(I)中，作為R3優選具有烷氧基的苯基或-NH-R4。作為R4，優選具有2個烷基的苯基或氫原子。
通式(I)包括的化合物中，作為代表性的化合物，例如2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(吡拉西坦)、4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(奧拉西坦)、1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮(茴拉西坦)、(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)、N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(奈非西坦)，其中優選奈非西坦和奧拉西坦，特別優選奈非西坦。
通式(I)表示的化合物可以使用游離形態的化合物或可藥用鹽形態的化合物中的任意一種。另外，也可以使用其水合物或溶劑合物。作為可藥用鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，或者醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、10-樟腦磺酸鹽等有機酸鹽。
通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽如實施例所示，在神經性疼痛實驗模型中對神經性疼痛顯示鎮痛效果。因此，通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為癌癥性疼痛、帶狀皰疹后神經痛、開胸術后疼痛、糖尿病性神經病、CRPS、多發性硬化、AIDS、三叉神經痛、丘腦痛、脊髓障礙引起的對側麻痹性疼痛、無知覺性疼痛或幻肢痛等的神經性疼痛治療和預防藥有用。另外，作為用于治療疼痛的藥物，例如用于治療癌癥性疼痛等的麻醉藥性鎮痛劑的鎮痛輔助藥也有用。
本發明藥物的給藥方式沒有特別的限定，可以口服給藥或非口服給藥。作為本發明的藥物，可以直接使用作為有效成分的通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽，但通常加入制藥學上允許的添加劑，作為本領域技術人員眾所周知的制劑提供。
作為適于口服給藥的制劑例，例如片劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液體制劑或糖漿劑等，作為適于非口服給藥的制劑，例如皮下、靜脈內或肌肉內注射用的注射劑、輸液劑、栓劑、吸入劑、透皮吸收劑、經粘膜吸收劑或貼劑等。
作為制藥學上允許的添加劑，可以使用例如賦形劑、崩解劑或崩解助劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基質、溶解劑或溶解助劑、等滲劑、pH調節劑、穩定劑、拋射劑和粘結劑等。
本發明藥物的給藥量沒有特別的限定，可以根據給藥方式、神經性疼痛的程度、治療或預防的目的、患者的年齡、癥狀、體重等適當選擇。如果舉例的話，作為通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的量，每天口服20至2000mg，優選30至900mg，可以將上述1日給藥量分數次給藥。另外，通式(I)所示化合物的代表例，即奈非西坦的急性毒性為2005mg/kg(雄性小鼠，口服)，安全性非常高(特開平5-163144號公報)。
另外，本發明的藥物一般也可以與其自身以液體制劑或片劑等制劑形態提供的麻醉藥性鎮痛劑聯用，作為鎮痛輔助藥使用。聯用的方法沒有特別的限定，例如可以采用下述方法與麻醉藥性鎮痛劑的給藥期間一致，整個期間連續給予本發明藥物的方法；在麻醉藥性鎮痛劑的給予期間中用時給予本發明藥物的方法；在給予麻醉藥性鎮痛劑之前開始給予本發明的藥物，之后繼續給予麻醉藥性鎮痛劑和本發明藥物的方法；連續給予麻醉藥性鎮痛劑和本發明的藥物后，結束麻醉藥性鎮痛劑的給藥，僅繼續給予本發明的藥物的方法等。另外，根據需要，也可以制備含有麻醉藥性鎮痛劑和本發明藥物的有效成分的藥物組合物(所謂合劑)后給藥。
實施例以下結合實施例更具體地說明本發明，但是本發明的范圍不受下述實施例的限定。
實施例1末梢性疼痛試驗法(Peripheral nociception test)中的神經性疼痛抑制效果使用體重13-15g的ddY系雄性小鼠17只。用苯巴比妥將小鼠麻醉后，切開右后肢部分的皮膚，使之能夠見到坐骨神經。將17只中9只小鼠的坐骨神經纖維的一半用縫合線結扎，剩余8只(對照組)僅實施切開手術。縫合切開部位后，放置7天(Xun Ye等，Jpn.J.Pharmacol.2000，Malmberg AB and Basbaum AI，Pain 1998)。放置后的小鼠體重為20-22g。將結扎了坐骨神經的組分成2組，一組在脊髓蛛網膜下腔給予奈非西坦5μl(10nmol)，另一組給予生理鹽水5μl。給藥后，10分鐘和15分鐘后在小鼠右后肢腳掌皮下給予生理鹽水，20分鐘和25分鐘后給予緩激肽2μl(0.1fmol)、30分鐘和35分鐘后給予緩激肽2μl(1fmol)、40分鐘和45分鐘后給予緩激肽2μl(10fmol)、50分鐘和55分鐘后給予緩激肽2μl(100fmol)。另一方面，將僅進行了切開手術的對照組也分成2組，一組在脊髓蛛網膜下腔給予奈非西坦5μl(10nmol)，另一組給予生理鹽水5μl。給藥后，10分鐘和15分鐘后在小鼠右后肢腳掌皮下給予生理鹽水，20分鐘和25分鐘后給予緩激肽2μl(0.01pmol)、30分鐘和35分鐘后給予緩激肽2μl(0.1pmol)、40分鐘和45分鐘后給予緩激肽2μl(1pmol)、50分鐘和55分鐘后給予緩激肽2μl(10pmol)。用相對于最大的自發性彎曲反應的比例表示給予緩激肽時的侵害性彎曲反應。
實施例2von Frey test中的神經性疼痛抑制效果使用體重16-188的ddY系雄性小鼠42只。在von Frey test中，將小鼠置于網上，每隔10分鐘用von Frey長絲(TRANSDUCERINDICATOR MODEL 1601(IITC INC.U.S.A.))刺激小鼠的腳掌，用克表示顯示逃避反應時的閾值。用戊巴比妥將小鼠麻醉后，切開右后肢部分的皮膚，使之能夠見到坐骨神經。將42只中24只小鼠的坐骨神經纖維的一半用縫合線結扎，剩余18只(對照組)僅實施切開手術。縫合切開部位后，放置7天(Xun Ye等，Jpn.J.Pharmacol.2000，Malmberg AB and Basbaum AI，Pain 1998)。放置后的小鼠體重為23-25g。將結扎了坐骨神經的組分成4組，測定閾值2次，以其平均值作為對照。然后，在各組小鼠的脊髓蛛網膜下腔給予奈非西坦5μl(1nmol)、奈非西坦5μl(10nmol)、嗎啡5μl(10nmol)和生理鹽水5μl后，每隔10分鐘測定60分鐘閾值。另一方面，將僅實施了切開手術的對照組分成3組，與上述同樣測定對照值后，在各組小鼠的脊髓蛛網膜下腔給予奈非西坦5μl(10nmol)、嗎啡5μl(10nmol)和生理鹽水5μl，與上述同樣測定閾值。
實施例3von Frey test中的神經性疼痛抑制效果與實施例2同樣，給予奧拉西坦5μl(10nmol)，測定閾值。
實施例4von Frey test中口服給予奈非西坦的神經性疼痛抑制效果使用體重16-18g的ddY系雄性小鼠36只。在von Frey test中，將小鼠置于網上，每隔15分鐘用von Frey長絲(數字式von Freytest 1601型(IITC INC.U.S.A.))刺激后肢腳掌，用克表示顯示逃避反應時的閾值。用戊巴比要將小鼠麻醉后，切開右后肢部分的皮膚，使之能夠見到坐骨神經。將36只中24只小鼠的坐骨神經纖維的一半用縫合線結扎，剩余12只(sham組)僅實施切開手術。縫合切開部位后，第7天進行實驗(Xun Ye等，Jpn.J.Pharmacol.2000，MalmbergAB and Basbaum AI，Pain 1998)。7天后小鼠的體重為23-25g。將結扎了坐骨神經的組分成4組，測定閾值2次，以其平均值作為對照。然后，口服給予各組小鼠奈非西坦3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和生理鹽水(10ml/kg)，每隔15分鐘測定90分鐘閾值。另一方面，將僅實施了切開手術的對照組(sham組)分成2組，與上述同樣測定對照值后，口服給予各組小鼠奈非西坦30mg/kg和生理鹽水(10ml/kg)，與上述同樣測定閾值。
實施例5對Hargreaves test中的糖尿病性神經性疼痛的鎮痛效果使用體重28-30g的ddy雄性小鼠36只。在Hargreaves test中，將小鼠置于玻璃板上，每隔10分鐘用輻射熱(聯合無痛覺計336型(IITC.INC.U.S.A.))刺激后肢腳掌，測定直到顯示出逃避反應的潛伏時。通過尾動脈給予溶解于0.1N枸櫞酸緩沖液(pH4.5)的鏈脲佐菌素(200mg/kg)制作糖尿病小鼠，在第7天進行實驗。以空腹時(斷食3小時后)的血中葡萄糖濃度為300mg/dl以上的小鼠作為糖尿病小鼠。36只中24只按照上述方法制成糖尿病小鼠，剩余12只通過尾動脈給予0.1N枸櫞酸緩沖液，作為比較對照組(對照組)。將糖尿病小鼠分成4組，測定2次閾值，以其平均值作為對照。然后，口服給予各組小鼠奈非西坦3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和生理鹽水(10ml/kg)，每隔10分鐘測定60分鐘的潛伏時。另一方面，將對照組分成2組，與上述同樣測定對照值后，對各組口服給予奈非西坦10mg/kg和生理鹽水(10ml/kg)，與上述同樣測定潛伏時。
在小鼠末梢性疼痛試驗法(Peripheral nociception test)中，評價對于使用緩激肽的化學疼痛刺激的侵害耐受性彎曲應答。不伴有神經損傷的僅實施了切開手術的對照組中，在脊髓蛛網膜下腔內給予奈非西坦產生的對在腳掌皮下給予0.01至10pmol緩激肽引起的緩激肽應答的影響與生理鹽水引起的影響相比沒有顯著差異。另一方面，在引起了神經損傷的神經性疼痛模型中，通過低100倍的0.1至100fmol的用量范圍引起同等的緩激肽應答。在脊髓蛛網膜下腔內給予奈非西坦顯示完全抑制該緩激肽過敏應答的強力鎮痛效果。
von Frey test中，以10分鐘為間隔在60分鐘的時間范圍內用閾值(g)評價給予機械侵害刺激引起的逃避反射。不伴有神經損傷的僅實施了切開手術的對照組中，在脊髓蛛網膜下腔內給予奈非西坦、嗎啡與給予生理鹽水相比沒有顯示出顯著的影響。另一方面，在引起了神經損傷的神經性疼痛模型中，侵害應答閾值與對照組相比降低至二分之一的程度，顯示過敏應答。脊髓蛛網膜下腔內給予嗎啡(10nmol)對該應答沒有顯著的影響，而奈非西坦通過更低的1和10nmol用量，依賴于用量地顯示鎮痛效果，其程度達到對照組的閾值。
另一方面，奧拉西坦在von Frey test中，顯示與奈非西坦幾乎同等的鎮痛效果。另外，奈非西坦即使口服給藥也顯示神經性疼痛的抑制效果，奈非西坦對糖尿病性神經性疼痛也顯示抑制效果。
基于上述結果，可以得知通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽對于耐嗎啡性的神經性疼痛顯示優良的鎮痛效果。
工業實用性通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽對于耐嗎啡性的神經性疼痛能夠發揮優良的鎮痛效果，作為用于治療和/或預防癌癥性疼痛等的藥物、或鎮痛輔助藥有用。
權利要求
1.一種用于治療和/或預防神經性疼痛的藥物，其中含有通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分， 式中，R1表示氫原子或羥基，R2表示氫原子或碳原子數1至3的烷基，R3表示可以具有選自鹵素原子、羥基、碳原子數1至3的烷基以及碳原子數1至3的烷氧基的1至3個原子或取代基的苯基，或者-NH-R4R4表示可以具有選自鹵素原子、羥基、碳原子數1至3的烷基以及碳原子數1至3的烷氧基的1至3個原子或取代基的苯基，或氫原子，n表示0或1。
2.含有權利要求1所述的通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分的用于抑制神經性疼痛的藥物。
3.含有權利要求1所述的通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分的用于神經性疼痛的輔助鎮痛的藥物。
4.如權利要求1至3中任意一項所述的藥物，神經性疼痛是癌癥性疼痛、帶狀皰疹后神經痛、開胸術后疼痛、糖尿病性神經病、CRPS、多發性硬化、AIDS、三叉神經痛、丘腦痛、脊髓障礙引起的對側麻痹性疼痛、無知覺性疼痛或幻肢痛中的神經性疼痛。
5.如權利要求1至4中任意一項所述的藥物，有效成分為2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮、(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
6.如權利要求1至4中任意一項所述的藥物，有效成分為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
7.如權利要求1至4中任意一項所述的藥物，有效成分為N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
8.一種治療和/或預防神經性疼痛的方法，包括下述步驟，即將權利要求1所述的式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的治療和/或預防有效量給予包括人在內的哺乳動物。
9.一種抑制神經性疼痛的方法，包括下述步驟，即將權利要求1所述的式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的治療和/或預防有效量給予包括人在內的哺乳動物。
10.一種治療和/或預防神經性疼痛的輔助療法，包括下述步驟，即將權利要求1所述的式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的治療和/或預防有效量給予包括人在內的哺乳動物。
11.一種治療和/或預防神經性疼痛的方法，包括下述步驟，即將1種以上鎮痛劑以及權利要求1所述的式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的治療和/或預防有效量給予包括人在內的哺乳動物。
12.式(I)表示的化合物或其可藥用鹽在制備權利要求1至7中任意一項所述的藥物中的用途。
全文摘要
一種用于治療和/或預防神經性疼痛的藥物，其中含有通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分。式中，R
文檔編號C07D207/263GK1484527SQ01821624
公開日2004年3月24日 申請日期2001年12月25日 優先權日2000年12月28日
發明者植田弘師, 博, 富川宗博 申請人:第一制藥株式會社