臨床級磁性納米粒子的質量可控的規模化制備方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及納米材料的制備領域，具體涉及一種臨床級磁性納米粒子的規模化制備工藝及質量控制方法。
【背景技術】
[0002]我國是發現磁現象最早的國家，而且很早就將磁性物質引入疾病的治療領域，在傳統中醫中就有磁石可“潛陽納氣，鎮驚安神”的理論。隨著近現代醫學技術和磁性理論的發展，磁性材料在醫學中的應用也進入了一個新的發展時期。尤其是當前人們對納米材料在生物醫學中應用的研宄不斷加深，在靶向給藥、成像檢測、腫瘤熱療等領域納米磁性材料都有著廣泛的應用前景。
[0003]制備磁性納米材料目前有多種方法，包括物理制備方法，如高能機械球磨法、物理氣相沉積法；化學制備方法，如微乳液法、高溫分解法等。但制得的磁性納米粒子，在尺寸、均一性、水溶性等方面仍然很難做到盡如人意。為了改善磁性納米粒子的水溶性，并充分發揮其在生物醫學領域的應用潛力，一般需要在磁性納米粒子表面引入羧基(-COOH)、氨基(-NH2)、巰基(-SH)等功能基團。攜帶不同功能基團磁性納米粒子通過與不同的生物大分子等生物活性物質結合，便可展現出各異的功能特性。例如，抗體蛋白質分子中含有大量的氨基，在一定的條件下氨基和羧基可以發生偶聯反應。因此表面攜帶羧基的磁性納米粒子便可通過羧基氨基的偶聯反應與抗體結合在一起，構成免疫磁珠，應用在免疫層析檢測中可大幅度提高檢測技術的靈敏性。

【發明內容】

[0004]本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種臨床級磁性納米粒子的質量可控的規模化制備方法。
[0005]本發明的目的可以通過以下技術方案來實現:一種臨床級磁性納米粒子的質量可控的規模化制備方法，其特征在于，該方法選用有機鐵鹽和無機鐵鹽相結合，并添加抗壞血酸，利用水熱法制備尺寸小、水溶性好、磁性能優異的四氧化三鐵磁性納米粒子。
[0006]所述的方法具體包括以下步驟:
[0007](I)稱取一定比例的有機鐵鹽和無機鐵鹽，分別溶于去離子水中，以200?500rpm/min的速度攪拌使其充分溶解；
[0008](2)將步驟(I)制得的兩份溶液混合，繼續以200?500rpm/min的速度攪拌，使其充分混勻；
[0009](3)稱取一定量的抗壞血酸，使其與Fe3+離子的摩爾比為1:3?9，加入步驟(2)得到的混合溶液中，繼續以200?500rpm/min的速度攪拌；
[0010](4)調節步驟(3)得到的混合溶液的pH值至9?12，繼續以200?500rpm/min的速度攪拌5?30min ；
[0011](5)將步驟(4)得到的混合溶液轉移至水熱反應釜中，以150?230°C的溫度保溫4 ?15h ；
[0012](6)將步驟(5)得到的溶液轉移至透析袋中，透析I?2天，隨后冷凍干燥，即可得到目標四氧化三鐵磁性納米粒子。
[0013]所述的有機鐵鹽包括且不限于檸檬酸鐵、乙酰丙酮鐵、右旋糖酐鐵、葡萄糖酸亞鐵。
[0014]所述的無機鐵鹽包括且不限于硫酸亞鐵、硫酸鐵、氯化亞鐵、氯化鐵。
[0015]從上述有機鐵鹽和無機鐵鹽中各選I種，使得步驟(I)所述的有機鐵鹽和無機鐵鹽的添加量為使Fe2+和Fe 3+的摩爾比1:1?4。
[0016]步驟⑷采用0.4?5M的氫氧化鈉溶液調節混合溶液的pH濃度。
[0017]傳統的單分散高品質磁性納米粒子合成尺度大多在毫克級別，如果提高合成尺度，主要問題是磁性納米粒子粒徑、形貌和磁強度得不到有效控制，而本發明提出的合成方法主要通過原子/分子尺度對前驅體進行形貌和分散性控制，即同時采用有機鐵鹽和無機鐵鹽作為前驅體，并添加抗壞血酸，從而保證了前驅體分散、組裝、熱分解過程和磁性粒子最終形成過程。相比于傳統方法僅使用無機鐵鹽作為前驅體，有機鐵鹽不僅提供反應所必需的鐵離子，其有機離子陰離子在水熱反應條件下還可通過化學鍵合的方式連接到磁性粒子表面，提高磁性粒子的水溶性和功能性。而抗壞血酸又稱維生素C，是人體等其他許多動物必不可少的營養素，在生物體內主要起到一種抗氧化的作用。將抗壞血酸引入反應體系，在高溫水熱條件下，抗壞血酸起到還原劑的作用，使得部分Fe3+離子被還原為Fe 2+離子，有助于四氧化三鐵磁性納米粒子的形成；同時還通過化學鍵合使得磁性納米粒子表面連接上羧基，進一步增強了磁性納米粒子的水溶性和功能性。克級尺度規模化合成高品質磁性納米粒子需要提高水熱反應體系的固含，傳統的制備工藝固含量都相對較少(〈1% )，而本方法的固含目前可以>5%左右，合成尺度顯著提高，并且磁性納米粒子的粒徑、形貌、分散性和磁強度都能得到有效控制。
[0018]與現有技術相比，本發明具有以下特點:
[0019]1.制備簡單、快捷、合成尺度大，只需使用少量幾種試劑即可制得。
[0020]2.可以直接制得水溶性良好的磁性納米粒子，無需轉相等后續操作。
[0021]3.制得的四氧化三鐵磁性納米粒子平均尺寸為5?8nm，且粒徑分布均勻。
[0022]4.表面攜帶羧基(-COOH)等有機基團，生物相容性好。
【附圖說明】
[0023]圖1為四氧化三鐵磁性納米粒子的透射電鏡圖片；
[0024]圖2為四氧化三鐵磁性納米粒子的高分辨透射電鏡圖片；
[0025]圖3為四氧化三鐵磁性納米粒子的傅里葉變換紅外光譜譜圖。
【具體實施方式】
[0026]下面結合附圖和具體實施例對本發明進行詳細說明。
[0027]實施例1四氧化三鐵磁性納米粒子的水熱制備
[0028](I)稱取摩爾比為1:2的檸檬酸鐵和硫酸亞鐵，分別溶于20mL去離子水中，以400rpm/min的速度攪拌使其充分溶解。
[0029](2)將步驟(I)制得的兩份溶液混合，繼續以400rpm/min的速度攪拌，使其充分混勻。
[0030](3)稱取0.1g抗壞血酸，加入步驟⑵得到的混合溶液中，繼續以400rpm/min的速度攪拌。
[0031](4)向步驟(3)得到的混合溶液中滴加濃度為0.4M的氫氧化鈉溶液，調節該混合溶液的pH值至10，繼續以400rpm/min的速度攪拌lOmin。
[0032](5)將步驟(4)得到的混合溶液轉移至水熱反應釜中，以200°C的溫度保溫10h。
[0033](6)將步驟(5)得到的溶液轉移至透析袋中，透析2天，隨后冷凍干燥，即可得到目標四氧化三鐵磁性納米粒子。
[0034]所得四氧化三鐵磁性納米粒子的透射電鏡圖如圖1所示，高分辨透射電鏡圖片如圖2所示，可以看出制得的四氧化三鐵磁性納米粒子平均尺寸為5?8nm，且粒徑分布均勻。
[0035]所得四氧化三鐵磁性納米粒子的傅里葉變換紅外光譜譜圖如圖3所示，可以看出，1631CHT1和1385CHT1位置的吸收峰可歸為羧酸根離子的反對稱伸縮和對稱伸縮振動，表面磁性納米粒子表面攜帶羧基(-C00H)等有機基團，生物相容性好。
[0036]實施例2
[0037]一種臨床級磁性納米粒子的質量可控的規模化制備方法，具體包括以下步驟:
[0038](I)稱取一定比例的乙酰丙酮鐵和氯化亞鐵，分別溶于1mL去離子水中，以200rpm/min的速度攪拌使其充分溶解；
[0039](2)將步驟⑴制得的兩份溶液混合，使Fe2+和Fe3+的摩爾比1:1，繼續以200rpm/min的速度攪拌，使其充分混勻；
[0040](3)稱取一定量的抗壞血酸，使其與Fe3+離子的摩爾比為1:3，加入步驟⑵得到的混合溶液中，繼續以200rpm/min的速度攪拌；
[0041](4)采用0.4M的氫氧化鈉溶液調節步驟(3)得到的混合溶液的pH值至9，繼續以200rpm/min的速度攪拌5min ；
[0042](5)將步驟(4)得到的混合溶液轉移至水熱反應釜中，以150°C的溫度保溫4h ;
[0043](6)將步驟(5)得到的溶液轉移至透析袋中，透析I?2天，隨后冷凍干燥，即可得到目標四氧化三鐵磁性納米粒子。
[0044]實施例3
[0045]一種臨床級磁性納米粒子的質量可控的規模化制備方法，具體包括以下步驟:
[0046](I)稱取一定比例的葡萄糖酸亞鐵和硫酸鐵，分別溶于25mL去離子水中，以500rpm/min的速度攪拌使其充分溶解；
[0047](2)將步驟⑴制得的兩份溶液混合，使Fe2+和Fe3+的摩爾比1:4，繼續以500rpm/min的速度攪拌，使其充分混勻；
[0048](3)稱取一定量的抗壞血酸，使其與Fe3+離子的摩爾比為1:9，加入步驟⑵得到的混合溶液中，繼續以500rpm/min的速度攪拌；
[0049](4)采用5M的氫氧化鈉溶液調節步驟(3)得到的混合溶液的pH值至12，繼續以500rpm/min 的速度攬拌 30min ；
[0050](5)將步驟(4)得到的混合溶液轉移至水熱反應釜中，以230°C的溫度保溫15h ;
[0051](6)將步驟(5)得到的溶液轉移至透析袋中，透析I?2天，隨后冷凍干燥，即可得到目標四氧化三鐵磁性納米粒子。
【主權項】
1.一種臨床級磁性納米粒子的質量可控的規模化制備方法，其特征在于，該方法選用有機鐵鹽和無機鐵鹽相結合，并添加抗壞血酸，利用水熱法制備尺寸小、水溶性好、磁性能優異的四氧化三鐵磁性納米粒子。
2.根據權利要求1所述的一種臨床級磁性納米粒子的質量可控的規模化制備方法，其特征在于，所述的方法具體包括以下步驟: (1)稱取一定比例的有機鐵鹽和無機鐵鹽，分別溶于去離子水中，以200?500rpm/min的速度攪拌使其充分溶解； (2)將步驟(I)制得的兩份溶液混合，繼續以200?500rpm/min的速度攪拌，使其充分混勻； (3)稱取一定量的抗壞血酸，使其與Fe3+離子的摩爾比為1:3?9，加入步驟(2)得到的混合溶液中，繼續以200?500rpm/min的速度攪拌； (4)調節步驟(3)得到的混合溶液的pH值至9?12，繼續以200?500rpm/min的速度攪拌5?30min ； (5)將步驟(4)得到的混合溶液轉移至水熱反應釜中，以150?230°C的溫度保溫4?15h ； (6)將步驟(5)得到的溶液轉移至透析袋中，透析I?2天，隨后冷凍干燥，即可得到目標四氧化三鐵磁性納米粒子。
3.根據權利要求2所述的一種臨床級磁性納米粒子的質量可控的規模化制備方法，其特征在于，所述的有機鐵鹽包括且不限于檸檬酸鐵、乙酰丙酮鐵、右旋糖酐鐵、葡萄糖酸亞鐵。
4.根據權利要求2所述的一種臨床級磁性納米粒子的質量可控的規模化制備方法，其特征在于，所述的無機鐵鹽包括且不限于硫酸亞鐵、硫酸鐵、氯化亞鐵、氯化鐵。
5.根據權利要求2所述的一種臨床級磁性納米粒子的質量可控的規模化制備方法，其特征在于，步驟(I)所述的有機鐵鹽和無機鐵鹽的添加量為使Fe2+和Fe 3+的摩爾比1:1?4。
6.根據權利要求2所述的一種臨床級磁性納米粒子的質量可控的規模化制備方法，其特征在于，步驟(4)采用0.4?5M的氫氧化鈉溶液調節混合溶液的pH濃度。
【專利摘要】本發明涉及一種臨床級磁性納米粒子的質量可控的規模化制備方法，該方法選用有機鐵鹽和無機鐵鹽相結合，并添加抗壞血酸，利用水熱法制備尺寸小、水溶性好、磁性能優異的四氧化三鐵磁性納米粒子。與現有技術相比，本發明制備方法簡單、快捷，可直接制得水溶性良好的磁性納米粒子，平均尺寸為5～8nm，粒徑分布均勻，且表面攜帶羧基(-COOH)等有機基團，生物相容性好。
【IPC分類】C01G49-08, B82Y30-00
【公開號】CN104628045
【申請號】CN201510070658
【發明人】高國, 孫容瑾, 尹婷, 崔大祥
【申請人】上海交通大學
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年2月10日