益氣活血藥物在制備緩慢性心率失常藥物中的應用
【專利摘要】本發明公開了一種益氣活血的藥物在制備緩慢性心率失常藥物中的應用。所述益氣活血的藥物的原料藥組成為：黃芪100?150重量份、黨參80?120重量份、丹參60?100重量份、葛根60?100重量份、淫羊藿60?100重量份山楂60?100重量份、地黃40?80重量份、當歸40?80重量份、黃連40?80重量份、醋延胡索40?80重量份、靈芝40?80重量份、人參20?30重量份、炙甘草20?30重量份。藥效學試驗研究發現本發明所述益氣活血的藥物具有明確的血管舒張作用，對氮自由基、羥自由基和氮氧自由基也都有明顯的清除作用。本發明所述的藥物能提高緩慢性心律失常患者平靜心率、24小時總心搏數、最快心率、最慢心率及平均心率，應用隨機對照研究表明本發明實施例1本發明實施例1對緩慢性心律失常有肯定的療效。
【專利說明】
益氣活血藥物在制備緩慢性心率失常藥物中的應用
技術領域
[0001] 本發明屬于中藥應用領域，具體涉及一種益氣活血藥物在制備緩慢性心率失常藥 物中的應用。
【背景技術】
[0002] 心律失常(arrhythmia)是由于竇房結激動異常或激動產生于竇房結以外，激動的 傳導緩慢、阻滯或經異常通道傳導，即心臟活動的起源和(或)傳導障礙導致心臟搏動的頻 率和(或)節律異常。心率失常的類型包括竇性心動過速、竇性心律過緩、竇性停搏、竇房傳 導阻滯、病態竇房結綜合征等，不同類型的心率失常在用藥等治療方案上是不同的。
[0003] 緩慢性心律失常是心血管系統疾病中的常見病證之一，主要包括竇性心動過緩、 房室傳導阻滯、病態竇房結綜合征，以持久的脈搏緩慢為主，并伴有心悸、胸悶、氣短乏力、 頭暈等為特征，嚴重者可出現暈厥、心力衰竭、心源性休克、阿一斯氏綜合征(ASS，Adams-Stokes Syndrome)發作、甚至碎死。正常心臟的激動起源于竇房結(為正常起搏點），若竇房 結的激動不能按正常頻率規律地發生或不能正常向外傳導，則發生竇房結功能障:從而心 率下降，心搏量減少，血液供應不足，導致心腦缺血而發病。現代醫學對其發病機制和治療 方法進行了積極的探討，認為絕大部分患者需要藥物治療，少數患者需人工心臟起搏治療。 現代西醫學應用氨茶堿、異丙腎上腺素、阿托品、麻黃堿等藥物及安裝起搏器，臨床療效顯 著，但由于上述藥物各有其副作用、患者順從性差，不宜長期使用。起搏治療由于技術和設 備要求高、價格昂貴，尚不能普及。而癥狀較輕、病情發展較緩慢者，亦不列為首選療法。
[0004] 專利號為20101021256.8,發明名稱為"一種益氣活血的藥物組合物及其制備方法 檢測方法和用途"的發明專利公開了一種具有益氣活血作用的藥物，該藥物具有扶正固本， 益氣活血，行脈止痛的作用，主要用于氣虛血瘀型冠心病、冠心病心絞痛、心肌梗塞及合并 尚血脂、尚血糖等證候。
[0005] 本發明在前述發明專利的基礎上繼續對該藥物的治療緩慢性心率失常藥效作用 進行了深入研究。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的是提供一種益氣活血藥物在制備緩慢性心率失常藥物中的應用。
[0007] 本發明的技術方案如下：
[0008] 本發明藥物的原料藥組成為:具體如下：
[0009] 本發明藥物的原料藥組成為：
[0010] 黃芪100-150重量份，黨參80-120重量份，丹參60-100重量份，葛根60-100重量份， 淫羊藿60-100重量份，山楂60-100重量份，地黃40-80重量份，當歸40-80重量份，黃連40-80 重量份，醋延胡索40-80重量份，靈芝40-80重量份，人參20-30重量份，炙甘草20-30重量份。 [0011]優選的，本發明藥物的原料藥組成為：
[00?2] 黃苗120重量份，黨參100重量份，丹參80重量份，葛根80重量份，淫羊藿80重量份， 山楂80重量份，地黃60重量份，當歸60重量份，黃連60重量份，醋延胡索60重量份，靈芝60重 量份，人參25重量份，炙甘草25重量份。
[0013] 或，黃苗140重量份，黨參90重量份，丹參70重量份，葛根90重量份，淫羊藿90量份， 山楂70重量份，地黃50重量份，當歸70重量份，黃連70重量份，醋延胡索50重量份，靈芝50重 量份，人參28重量份，炙甘草28重量份。
[0014] 或，黃苗110重量份，黨參110重量份，丹參90重量份，葛根70重量份，淫羊藿70重量 份，山楂90重量份，地黃70重量份，當歸50重量份，黃連50重量份，醋延胡索70重量份，靈芝 70重量份，人參22重量份，炙甘草22重量份。
[00?5] 或，黃苗120重量份，黨參100重量份，丹參80重量份，葛根80重量份，淫羊藿80重量 份，山楂80重量份，地黃60重量份，當歸60重量份，黃連60重量份，醋延胡索60重量份，靈芝 60重量份，人參25重量份，炙甘草25重量份。
[0016] 或，黃苗140重量份，黨參90重量份，丹參70重量份，葛根90重量份，淫羊藿90重量 份，山楂70重量份，地黃50重量份，當歸70重量份，黃連70重量份，醋延胡索50重量份，靈芝 50重量份，人參28重量份，炙甘草28重量份。
[0017] 或，黃苗110重量份，黨參110重量份，丹參90重量份，葛根70重量份，淫羊藿70重量 份，山楂90重量份，地黃70重量份，當歸50重量份，黃連50重量份，醋延胡索70重量份，靈芝 70重量份，人參22重量份，炙甘草22重量份。
[0018] 或黃苗120重量份，黨參100重量份，丹參80重量份，葛根80重量份，淫羊藿80重量 份，山楂80重量份，地黃60重量份，當歸60重量份，黃連60重量份，醋延胡索60重量份，靈芝 60重量份，人參25重量份，炙甘草25重量份。
[0019]取上述原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝，制成臨床可接受的片劑、顆粒劑、丸 劑、膠囊劑、滴丸、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或凍干粉針劑。
[0020] 本發明藥物的制備方法包括如下步驟：
[0021] 取原料藥中的人參、黃連、醋延胡索、山楂與一半量的黃芪，粉碎成細粉，其余八味 原料藥與剩余黃芪加水煎煮1-3次，每次1-3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至90-95 °C時相 對密度為1.05-1.15，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并濃縮至90-95 °C時 相對密度為1.15-1.25的清膏，與上述藥粉混合，制成片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、滴丸、軟 膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或凍干粉針劑。
[0022] 本發明藥物的制備方法優選包括如下步驟：
[0023] 取原料藥中的人參、黃連、醋延胡索、山楂與一半量的黃芪，粉碎成細粉，其余八味 原料藥與剩余黃芪加水煎煮2次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮 至90 °C時相對密度為1.06-1.12，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并濃縮 至90 °C時相對密度為1.20-1.22的清膏，與上述藥粉混合，制成片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、 滴丸、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或凍干粉針劑。
[0024] 本發明藥物制劑中滴丸的制備方法包括如下步驟：
[0025]取原料藥，用8-12重量倍的水浸40-80分鐘，煮沸1-3小時，取出藥液，藥渣再加6-10重量倍的水煎煮70-110分種，合并二次藥液，濾過;藥液通過已處理好的JD-I (WLD)大孔 吸附樹脂柱，樹脂用量為原料藥重量的1-3倍，控制吸附流速2-4ml/min，吸附完畢，用水沖 洗樹脂柱至流出液澄清后，用樹脂重量2-4倍的60-90%乙醇洗脫，收集洗脫液，后用1-2體 積倍水沖洗，合并洗脫液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05-1.20，噴霧干燥，得提取物噴 霧干燥藥粉，加入常規輔料制備得滴丸。
[0026] 本發明藥物制劑中滴丸的制備方法優選包括如下步驟：
[0027] 取原料藥，用10重量倍的水浸60分鐘，煮沸2小時，取出藥液，藥渣再加8重量倍的 水煎煮90分鐘，合并二次藥液，濾過;藥液通過已處理好的JD-I (WLD)大孔吸附樹脂柱，樹脂 用量為原料藥重量的1.5倍，控制吸附流速2-4ml/min，吸附完畢，用水沖洗樹脂柱至流出液 澄清后，用樹脂重量3倍的70 %乙醇洗脫，收集洗脫液，后用1.5體積倍水沖洗，合并洗脫液， 回收乙醇，濃縮至相對密度為1.08-1.15，噴霧干燥，得提取物噴霧干燥藥粉，加入常規輔料 制備得滴丸。
[0028]其中，上述制備方法中噴霧干燥的條件控制為:進料速度為35-40ml/min，霧化速 度：25000-35000rpm，進風溫度：130-160°C，出風溫度：70-80°C。
[0029] 其中，上述制備方法中噴霧干燥的條件控制優選為:進料速度為37ml/min，霧化速 度:30000rpm，進風溫度：145-147 °C，出風溫度:71 -76 °C。
[0030] 其中，上述制備方法中得提取物后，滴丸的制備方法還可以為：
[0031] 稱取聚乙二醇-4000,于60-90 °C下水浴至徹底溶脹，加入上述提取物噴霧干燥藥 粉，加入比例為藥粉:聚乙二醇-4000 = 1:2-6，于80-90 °C下保溫攪拌均勻，使藥粉完全溶解 分散在聚乙二醇-4000中；移入滴丸機中，保持滴距和滴溫，調整滴制參數為:油浴溫度:80-90 °C，藥液溫度:75-85 °C，滴盤溫度:85-90 °C，制冷溫度：10-15 °C，管口溫度:35-40 °C，滴頭 口徑為:3mm/5mm，滴速：1滴/1秒-1滴/7秒;調節開關使液滴適速滴入冷凝劑二甲基硅油或 液體石蠟中，藥滴經過冷凝收縮成滴丸，收集滴丸，以轉速1000-4000轉/分離心脫油，再進 入篩選干燥機進行篩選干燥，即得本發明藥物滴丸。
[0032] 其中，上述制備方法中得提取物后，滴丸的制備方法還可以優選為：
[0033] 稱取聚乙二醇-4000,于80-85 °C下水浴至徹底溶脹，加入上述提取物噴霧干燥藥 粉，加入比例為藥粉:聚乙二醇-4000 = 1:4,于85°C下保溫攪拌均勻，使藥粉完全溶解分散 在聚乙二醇-4000中；移入滴丸機中，保持滴距和滴溫，調整滴制參數為：油浴溫度:85°C，藥 液溫度:80 °C，滴盤溫度：87 °C，制冷溫度：12 °C，管口溫度：37 °C，滴頭口徑為：3mm/5mm，滴 速：1滴/2秒-1滴/5秒；調節開關使液滴適速滴入冷凝劑二甲基硅油或液體石蠟中，藥滴經 過冷凝收縮成滴丸，收集滴丸，以轉速1500-3000轉/分離心脫油，再進入篩選干燥機進行篩 選干燥，即得本發明藥物滴丸。
[0034] 優選:上述應用中所述的緩慢性心率失常的類型分布為:竇性心動過緩和/或II度 房室傳導阻滯和/或III度房室傳導阻滯和/或病態竇房結綜合征。
[0035] 所述的治療緩慢性心率失常是指提高緩慢性心律失常患者平靜心率和/或24小時 總心搏數和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0036]本發明的有益效果：
[0037]通過臨床試驗研究發現，本發明所述的藥物對竇性心動過緩、II度房室傳導阻滯、 III度房室傳導阻滯、病態竇房結綜合征的緩慢性心率失常治療效果顯著，本發明所述的藥 物能提高緩慢性心律失常患者平靜心率、24小時總心搏數、最快心率、最慢心率及平均心 率，應用隨機對照研究表明本發明藥物對緩慢性心律失常有肯定的療效，能治愈或改善患 者臨床癥狀，提高患者生存質量，并且安全性觀察未發現嚴重不良反應。
【具體實施方式】
[0038] 實施例1
[0039] 用于治療緩慢性心率失常的藥物片劑由如下重量份的原料藥制成： 邊-芪120g 黨參丨OOg i'J # 80g
[0040] 葛根80g 淫羊蕾山楂80g 地黃6.0g. 當歸60g 黃連60g
[0041 ] 醋延胡索:60g靈芝60g 人參.25g 炙甘草25g
[0042]所述藥物片劑的制備方法，包括以下步驟:取原料藥中的人參、黃連、醋延胡索、山 楂與一半量的黃芪，粉碎成細粉，其余八味原料藥與剩余黃芪加水煎煮2次，第一次2小時， 第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至90°C時相對密度為1.06-1.12,放冷，加一倍量 乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并濃縮至90°C時相對密度為1.20-1.22的清膏，與上述藥 粉混合，制成顆粒，干燥，壓制成1000片(小片），包糖衣或薄膜衣片，或壓制成500片(大片）， 包薄膜衣，即得。小片每片重〇.3g，每日服用3次，一次4-6片；大片每片重0.6g，每日服用3 次，一次2-3片。用于治療竇性心動過緩、和/或II度房室傳導阻滯、和/或III度房室傳導阻 滯和/或病態竇房結綜合征、提高緩慢性心律失常患者平靜心率和/或24小時總心搏數和/ 或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0043] 實施例2
[0044] 用于治療緩慢性心率失常的藥物膠囊劑由如下重量份的原料藥制成： 140g 黨參如g:丹參 _70g 葛根90g 淫羊藿90g 山楂70g
[0045] 地黃50g 當歸70g 黃連70g 醋延胡索50g 靈芝5% 人參2:8g _喪甘草28g
[0046] 所述藥物膠囊劑的制備方法，包括以下步驟:取原料藥中的人參、黃連、醋延胡索、 山楂與一半量的黃芪，粉碎成細粉，其余八味原料藥與剩余黃芪加水煎煮2次，第一次2小 時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至90°C時相對密度為1.06-1.12，放冷，加一 倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并濃縮至90 °C時相對密度為1.20-1.22的清膏，與上 述藥粉混合，制成膠囊劑。用于治療竇性心動過緩、和/或II度房室傳導阻滯、和/或III度房 室傳導阻滯和/或病態竇房結綜合征、提高緩慢性心律失常患者平靜心率和/或24小時總心 搏數和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0047] 實施例3
[0048] 用于治療緩慢性心率失常的藥物顆粒劑由如下重量份的原料藥制成： 設芪I IOg 黨參I l()y ,1I?參9%
[0049] 葛根70g 淫羊藿70g 山楂90g
[0050] 地黃70g 當歸50g 黃連50g 醋延胡索70g 靈芝70g 人參22g
[0051 ]炙甘草 22g。 所述藥物顆粒劑的制備方法，包括以下步驟:取原料藥中的人參、黃連、醋延胡索、山楂 與一半量的黃芪，粉碎成細粉，其余八味原料藥與剩余黃芪加水煎煮2次，第一次2小時，第 二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至90 °C時相對密度為1.06-1.12，放冷，加一倍量乙 醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并濃縮至90 °C時相對密度為1.20-1.22的清膏，與上述藥粉 混合，制成顆粒劑。用于治療竇性心動過緩、和/或II度房室傳導阻滯、和/或III度房室傳導 阻滯和/或病態竇房結綜合征、提高緩慢性心律失常患者平靜心率和/或24小時總心搏數 和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0052] 實施例4
[0053]用于治療緩慢性心率失常的藥物丸劑由如下重量份的原料藥制成： 設芪 130g 黨參 100g 60g 葛根6Q.g 淫羊蕾70g. 山楂.60g
[0054] 地黃40g 當歸.45g: 黃連40g 醋延胡索46g 靈芝50g 人參26g 炙甘草23g。
[0055] 所述藥物丸劑的制備方法，包括以下步驟:取上述原料藥，加入常規輔料，按照常 規工藝制成丸劑。用于治療竇性心動過緩、和/或II度房室傳導阻滯、和/或III度房室傳導 阻滯和/或病態竇房結綜合征、提高緩慢性心律失常患者平靜心率和/或24小時總心搏數 和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0056] 實施例5
[0057]用于治療緩慢性心率失常的藥物口服液由如下重量份的原料藥制成： 設芪13〇g 黨參100g 丹參6〇g 葛根60g 淫羊藿7Og 山楂60g
[0058] 地黃40g 當歸.45g 黃連40g 醋延胡索46g 靈芝5% 人參26g
[0059] 炙甘草 23g。 所述藥物口服液的制備方法，包括以下步驟:取上述原料藥，加入常規輔料，按照常規 工藝制成口服液。用于治療竇性心動過緩、和/或II度房室傳導阻滯、和/或III度房室傳導 阻滯和/或病態竇房結綜合征、提高緩慢性心律失常患者平靜心率和/或24小時總心搏數 和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0060] 實施例6
[0061] 用于治療緩慢性心率失常的藥物注射劑由如下重量份的原料藥制成： 設芪l2〇g 黨參100g 少j·參8〇g 葛根80g 淫羊蕾80g 山楂80g
[0062] 地黃 60.g 當.歸 _6:0g_ 黃連 60g 醋延胡索60g靈芝60g 人參25g 炙甘草25g
[0063] 所述藥物注射劑的制備方法，包括以下步驟:取上述原料藥，加入常規輔料，按照 常規工藝制成注射劑。用于治療竇性心動過緩、和/或II度房室傳導阻滯、和/或III度房室 傳導阻滯和/或病態竇房結綜合征、提高緩慢性心律失常患者平靜心率和/或24小時總心搏 數和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0064] 實施例7
[0065] 用于治療緩慢性心率失常的藥物滴丸由如下重量份的原料藥制成： 黃芪120g 黨參100g 丹參80g 葛根80g 淫羊藿80g 山楂80g
[0066] 地黃60g 當丨￡丨60g 黃連60g 醋延胡索60g靈芝6% 人參2_5.g 炎甘草25g
[0067] 所述藥物滴丸的制備方法，包括以下步驟：
[0068] 取原料藥，用10重量倍的水浸60分鐘，煮沸2小時，取出藥液，藥渣再加8重量倍的 水煎煮90分鐘，合并二次藥液，濾過;藥液通過已處理好的JD-I (WLD)大孔吸附樹脂柱，樹脂 用量為原料藥重量的1.5倍，控制吸附流速2-4ml/min，吸附完畢，用水沖洗樹脂柱至流出液 澄清后，用樹脂重量3倍的70 %乙醇洗脫，收集洗脫液，后用1.5體積倍水沖洗，合并洗脫液， 回收乙醇，濃縮至相對密度為1.08-1.15，噴霧干燥，得提取物噴霧干燥藥粉，加入常規輔料 制備得滴丸，丸重49-52mg/粒，口服，一次10粒，一日3次。用于治療竇性心動過緩、和/或II 度房室傳導阻滯、和/或III度房室傳導阻滯和/或病態竇房結綜合征、提高緩慢性心律失常 患者平靜心率和/或24小時總心搏數和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0069] 臨床試驗
[0070] 2012年1月至2014年12月
【申請人】開展了本發明實施例1片劑治療緩慢性心律失常 的臨床研究，觀察本發明實施例1藥物治療緩慢性心律失常的臨床療效。
[0071] 1.病例選擇
[0072] 1.1診斷標準
[0073] 1.1.1西醫診斷標準
[0074] 參照《西醫內科學》、《心臟病學》關于竇性心動過緩、房室傳導阻滯、病態竇房結綜 合征的有關規定而擬定。
[0075] 竇性心動過緩心率在40-60次/分，往往伴有竇性心律不齊。顯著竇性心動過緩可 能產生逸搏。
[0076] (1)房室傳導阻滯
[0077] 1)11度房室傳導阻滯：I型：文氏型，心室漏波前P-R間期逐漸延長，R-R間期逐漸縮 短，直到P波之后脫漏一次心室跳動。η型:在一個或數個固定P-R間期的心室搏動之后，突然 發生一次心室漏搏。房室阻滯的P波之前不表現有P-R間期逐漸延長，P-R間期可以正常或者 延長，傳導比例常為2:1，3:2,4:3等。
[0078] 2) III度房室傳導阻滯:P波與QRS波群無關;心房速率較心室速率快，心房律可以 是竇性或異位心律;QRS時限可正常或延長。
[0079] (2)病態竇房結綜合征(SSS)
[0080]根據心電圖表現，符合以下四項中的一項（除外藥物、神經或代謝功能紊亂等影 響）可確診：
[0081 ] 1)竇性心動過緩小于等于40次/分，持續大于等于Imin;
[0082] 2)二度II型竇房阻滯；
[0083] 3)竇性停搏 >3 .Os;
[0084] 4)竇性心動過緩伴短暫心房顫動、心房撲動、室上性心動過速，發作終止時竇性搏 動恢復時間>2S。
[0085] 其中符合1-3中任何一項，診斷為單純病竇型;符合1-3中任何一項+第4項，診斷為 慢快綜合征型;符合1-4中任何一項并伴房室或房內或束支阻滯，診斷為雙結病變或全傳導 系統病變型。動態心電圖即連續監測24h心電圖，陽性標準：24h總心搏〈8萬次，平均〈50次/ 分;心率變化小，夜間最低〈35次/分，最高〈90次/分，持續時間> Imin;頻發竇停搏，頻發二度 以上房室傳導阻滯;過緩的交界性逸搏心律，室性逸搏心律。如24h總心搏〈8萬次，但活動后 >90次/分，考慮與迷走神經張力有關。診斷SSS時，其24h總心搏、平均心率標準不適宜慢快 綜合征患者。慢-快綜合征心電圖表現：以竇性心動過緩、竇性停搏、竇房阻滯等緩慢心律失 常為基礎，伴有以陣發性房顫為最常見的房性快速心律失常，在快速心律失常終止時，可伴 有緩慢心律失常(如竇緩或竇停)的發生。
[0086] 1.1.2中醫心腎陽虛、陰寒凝結、血脈瘀阻證辨證標準
[0087] 根據《中醫病癥診療標準》、《中藥新藥臨床研究指導原則》及《中醫病癥診斷療效 標準》的有關規定而擬定。
[0088] (1)主癥心悸，胸悶；
[0089] (2)次癥:氣短乏力，頭暈耳鳴，畏寒肢冷，面色蒼白，口唇紫鉗;舌象脈象:舌質暗 紅或有瘀斑瘀點，或淡胖;舌苔白滑;脈沉細遲，或沉濕緩，或結代。
[0090] 辯證標準:2項主癥加3項次癥或舌脈象即可診斷。
[0091] 1.2中醫癥狀輕重分級計分標準
[0092] 參考《新藥（中藥)治療老年病臨床研究指導原則》制訂。
[0094] 1.3納入標準
[0095] (1)年齡在18-70歲之間，自愿接受臨床觀察。
[0096] (2)符合西醫緩慢性心律失常診斷標準，中醫診斷為遲脈證，辯證為心腎陽虛、陰 寒凝結、血脈癖阻者。
[0097] (3)已用抗心律失常藥物者停藥2周以上。
[0098] (4)自愿參加試驗者。
[0099] 1.4排除標準
[0100] (1)不符合中醫辨證標準，及西醫診斷標準者。
[0101] (2)經檢查證實為慢一快綜合征者。
[0102] (3)〈18歲或>70歲受試者，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質及對本藥過敏者。
[0103] (4)重度高血壓、心腦血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發病受試者。
[0104] (5)心衰正在服用洋地黃受試者。
[0105] (6)藥物、神經、代謝功能紊亂引起的竇房結沖動形成及傳導障礙者。
[0106] (7)合并精神障礙的受試者。
[0107] 1.5中止和撤除臨床試驗的標準
[0108] (1)參加臨床試驗的醫師對試驗中止的原因及與試驗的關系如何等要認真記錄， 包括中止時的評價，以下患者可中止試驗：不能堅持治療者；出現嚴重不良反應者;試驗過 程中出現嚴重的其他并發癥者;癥狀惡化，必須采取緊急措施者。
[0109] (2)中途由受試者提出退出試驗的受試者要明確記錄原因，并詳細記錄中止時評 價指標。包括以下情況:受試者提出退出試驗;受試者未按時來醫院復診，應電話、信件等詢 問理由并調查事情的經過。
[0110] (3)病例剔除原則:觀察中自然脫離者;服用該藥有效，但受試者為加速療效服用 其他相似藥物，無法判斷療效者;藥兩周以上無效停用或改用其他藥，應按無效處理不得剔 除。
[0111] 1.6.統計原則
[0112] (1)發生不良反應者應列入不良反應統計；
[0113] (2)療程過半無效而自行脫落者應列入療效統計；
[0114] (3)療程過半無效而改服其他抗心律失常藥物者應列入療效統計；
[0115] (4)未滿一個療程即顯效者，不作為脫落病例；
[0116] (5)治療過程有效，但不能完成整個療程，并且失訪的病例，不列入療效統計，但應 在總結中說明多少這樣的脫落病例。
[0117] 2觀察和治療方法
[0118] 2.1試驗的分組方法
[0119] 將入選病例按照年齡、性別、病程、癥狀等隨機分為治療組40例，對照組40例。
[0120] 2.2治療方法
[0121] (1)治療組：口服本發明的藥物(按照實施例1制得），每日3次，每次3片。
[0122] (2)對照組：口服心寶丸，由廣東省藥物研究所制藥廠，60mg/丸。由洋金花、人參、 鹿茸、肉桂、附子、三七、冰片、人工麝香、蟾酥等組成。有興奮竇房結、提高心功能、改善心肌 缺血的作用。適用于心動過緩、病態竇房結綜合征、慢性心力衰竭、心絞痛等患者，每次3丸， 每日3次。
[0123] (3)療程:兩組均以6周為一療程。治療期間停用其他影響心率的藥物及措施。
[0124] 2.3觀察指標
[0125] 以下指標均以吉林大學附屬第二醫院統一設備檢測。
[0126] 2.3.1療效性觀測
[0127] (1)臨床癥狀的變化：以竇性心動過緩常見癥狀體征共7項進行觀察，分別于治療 前、治療第1，2,3,4、5、6周逐項詢問并作一記錄，按癥狀計分標準予以判斷計分，每例病例 癥狀積分之和為該病例癥候總積分值。
[0128] (2)心電圖測量平靜心率:上午10-11時，測前30分鐘無體力活動。采用我院心電室 心電圖機，常規12導聯，觀察并記錄心率變化，常規每周查一次。
[0129] (3)24小時動態心電圖：日常活動下記錄，采用我院心電室動態心電圖分析，于治 療前后各檢查一次，比較治療前后24小時最慢心率、最快心率、平均心率、24小時總心跳數 的變化。
[0130] 2.3.2安全性觀測
[0131] (1)血、尿、便常規檢查，治療前后各檢查一次；
[0132] (2)肝功、腎功能檢查，治療前后各檢查一次；
[0133] (3)可能發生的不良反應。
[0134] 3臨床資料
[0135] 3.1病例來源
[0136] 收集自2012年11月至2013年12月資料完整的緩慢性心律失常患者共80例，隨機分 為本發明實施例1治療組40例，心寶丸對照組40例，全部病例均來源于吉林大學附屬第二醫 院心內科門診及住院病人。治療組與對照組在病例來源上無顯著性差異(P>〇.05)。（見表1)
[0137] 表1兩組病例來源比較
[0139] 注:兩組病例來源分布，經X2檢驗，P>0.05。
[0140] 3.2性別分布
[0141] 兩組病例性別分布狀況如表2所示，男女之比為1.2:1，兩組性別分布無差異(P> 0.05)〇 「01421 棄2而細癥仿IlW則持
[0144] 注:兩組病例性別分布，經X2檢驗，PM). 05。
[0145] 3.3年齡分布
[0146] 二組病例的年齡分布狀況如表3所示，治療組年齡最小者28歲，年齡最大者69歲， 平均年齡53.23 ± 11.00歲；對照組年齡最小者30歲，年齡最大者65歲，平均年齡52.29 土 10.15歲。二組平均年齡及年齡段分布無顯著差異(P>0.05)。
[0147] 表3兩組病例年齡分布比較 LU'l奶」 汪：_組牛齡甘仲，泣，P>U · Ub，
牛齡泣t恆驗，P>U · Ub ·
[0150] 3.4工作性質
[0151] 兩組病例的工作性質分布狀況如表4所示，在工作性質方面腦力勞動者略高于體 力勞動者，腦力勞動者:體力勞動者的比值約為1 · 3:1，二者分布無顯著差異(P>0 · 05)。
[0152] 表4兩組病例工作性質比較
[0154] 注:兩組工作性質分布經X2檢驗，P>0.05
[0155] 3.5緩慢性心律失常類型分布
[0156] 兩組病例緩慢性心律失常類型分布狀況如表5所示，治療組與對照組無顯著差異 (ρ>0·05)，具有可比性。
[0157] 表5兩組病例緩慢性心律失常類型分布
[0160] 注:兩組緩慢性心律失常分布類型，X2檢驗，P>0.05.
[0161] 3.6癥狀分布
[0162] 治療前的主要癥狀按輕、中、重程度計分分級如表6所示，兩組癥狀的陽性率及其 等級分布狀況無顯著差異(P>〇. 05)。
[0163] 表6兩組病例治療前主要癥狀比較
[0165] 注:兩組癥狀陽性例數及等級分布，經Ridid分析，P>0.05.
[0166] 4療效評定標準
[0167] 4.1心電圖療效
[0168] 參照1995年國家中醫藥管理局《中藥新藥臨床研究指導原則》的標準制定。
[0169] (1)痊愈:24h平均心率60次/min以上；
[0170] (2)顯效:24h平均心率或最低心率提高或訪視心率大于等于10次/min;
[0171] (3)有效:24h平均心率或最低心率提高或訪視心率大于等于5次/min;
[0172] (4)無效:未達到有效標準。
[0173] 4.2中醫證侯總療效判定標準
[0174] 根據積分療效指數判定中醫證侯總療效，療效指數(η) =(療前積分一療后積分)/ 療前積分X 1〇〇%。
[0175] (1)治愈:臨床癥狀、體征積分改善>95% ;
[0176] (2)顯效:臨床癥狀、體征積分改善60%-95% ;
[0177] (3)有效:臨床癥狀、體征積分改善30%-60% ;
[0178] (4)無效:臨床癥狀、體征積分改善30%。
[0179] 4.3中醫單項癥狀療效判定標準
[0180] (1)顯效:原有癥狀消失，或癥狀改善在2級以上；
[0181] (2)有效:癥狀改善1級而未消失；
[0182] (3)無效:癥狀無變化。
[0183] 5安全性評價
[0184] (1)1級:安全，無任何不良反應；
[0185] (2)2級：比較安全，如有不良反應，不需做任何處理可繼續用藥；
[0186] (3)3級:有安全性問題，有中等程度的不良反應，做處理后可繼續用藥；
[0187] (4)4級：因不良反應而中止試驗。
[0188] 6統計方法
[0189] 數據以x_±s，表示，等級資料用Riddit檢驗，計數資料用X2檢驗，計量資料用t檢驗， 采用SPSS 13.0軟件分析。
[0190] 7研究結果
[0191] 7.1治療前后臨床癥狀變化
[0192] 7.1.1中醫癥狀總療效
[0193] 如表7所示，治療組中醫癥狀的顯效率為47.5%，有效率為42.5%，總有效率 90.00% ;對照組顯效率40.0%，有效率為35.0%，總有效率為75.0%，兩組經比較分析有顯 著差異(P〈〇.05)，說明治療組癥狀療效優于對照組。
[0194] 表7兩組臨床中醫癥狀總療效比較
[0196] 注:經Ridit 分析，Ρ〈0·05。
[0197] 7.1.2中醫單項癥狀療效比較
[0198] 如表8所示，治療組單項癥狀治療后均有不同程度改善，與對照組相比，除氣短乏 力、畏寒肢冷、面色蒼白三組之間無明顯差異外(Ρ>〇.05)，對其他癥狀如心悸、胸悶、頭暈耳 鳴、口唇紫紺療效治療組均明顯優于對照組(P〈〇. 05)。
[0199] 表8兩組病例單項癥狀療效比較
[0202]注:經Ridit 分析，*P〈0 · 05，** 組間比較 P>0 · 05。
[0203] 7.1.3兩組心電圖療效比較
[0204] 如表9所示，治療組心電圖療效總有效率87.50% ;對照組總有效率為85.00%，兩 組經比較分析無顯著差異(P>〇.05)，說明治療組心電圖療效與對照組相似。
[0205] 表9兩組心電圖療效比較
[0207] 注:經Ridit 分析，P>0.05。
[0208] 7.1.4平靜心率增長幅度比較
[0209] 如表10所示，兩組患者平靜心率增長幅度比較，服藥6W，治療組患者的平靜心率較 對照組上升相似，兩組增長值無顯著性差異(P>〇.05)。
[0210] 表10兩組治療期間平靜心率增長值比較次/分）
[0212] 注:經t檢驗，兩組間比較Ρ>0 · 05
[0213] 7.1.5對動態心電圖（dECG)的影響
[0214] 如表11所示，兩組治療前比較，其dECG平均心率、dECG最慢心率、dECG最快心率、 dECG24小時總心跳數均無明顯差異(P>0.05)。治療組患者服藥前后其dECG平均心率、dECG 最慢心率、dECG最快心率、dECG24小時總心跳數均有明顯改善(P均〈0.001)。對照組各項指 標也顯示不同程度的顯著性差異(P〈0.001)。兩組治療后比較分析顯示，服用本發明實施例 1本發明實施例1片患者的dECG平均心率、dECG最慢心率、dECG最快心率、dECG24小時總心跳 數的改善較對照組療效相似(P>〇. 05)。
[0215]表11兩組患者治療如后各項指標測定結果（土s)
[0217] 注:經t檢驗，兩組治療前比較_#P>0.05;每組治療后與治療前比較，*P〈0.05，呷〈 0 · 01，***P〈0 · 001，****Ρ>0 · 05;兩組治療后比較，P>0 · 05。
[0218]本發明實施例1本發明實施例1治療緩慢性心律失常的顯效率為47.5%，總有效率 為90.0 O% ;對照組的顯效率為40.0%，總有效率為75. OO%，經Ridit分析，兩組有顯著性差 異(P〈0.05);而且治療組主要癥狀如心悸、胸悶、氣短乏力、頭暈耳鳴、口唇紫鉗的總有效率 皆超過90%，除氣短乏力等均明顯優于對照組(P〈0.05)。
[0219] 癥狀改善是機體氣血和暢、臟腑功能和機體陰陽平衡協調的結果，治療組癥狀療 效明顯優于對照組，顯示中醫辨證論治在緩慢性心律失常診療中的優勢所在。由于癥狀反 映了緩慢性心律失常的臟腑功能失常、氣血功能紊亂的本質，從某種意義上講，癥狀的改善 車父單純的提尚心率具有實際意義，在提尚心率的同時，改善患者的生活質量，是中藥治療緩 慢性心律失常的主要優勢所在。
[0220] 另外本研究運用24小時動態心電圖監測可以客觀、全面的反映緩慢性心律失常病 人藥物治療期間24小時心律的變化，評價療效。本研究資料表明，治療組患者服藥前后dECG 平均心率、dECG24小時總心跳數、dECG最快心率、dECG最慢心率均有明顯改善(P均〈0.001)。 兩組治療后的對比分析顯示，服用本發明實施例1本發明實施例1患者的dECG平均心率、
[0221] dECG最快心率、dECG最慢心率、dECG24小時總心跳數的改善較對照組療效相似(P> 0.05)。平靜心率增長幅度比較，服藥6W治療組患者的平靜心率較對照組上升相似，兩組增 長值無顯著性差異(P>〇.05)。說明治療組本發明實施例1本發明實施例1組提高心率較對照 組作用相似。
[0222] 上述雖然對本發明的【具體實施方式】進行了描述，但并非對本發明保護范圍的限 制，所屬領域技術人員應該明白，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付 出創造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發明的保護范圍以內。
【主權項】
1. 一種益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的應用，所述物組合物的原 料藥組成為：黃芪100-150重量份、黨參80-120重量份、丹參60-100重量份、葛根60-100 重量份、淫羊藿60-100重量份、山楂60-100重量份、地黃40-80重量份、當歸40-80重量 份、黃連40-80重量份、醋延胡索40-80重量份、靈芝40-80重量份、人參20-30重量份、炙 甘草20-30重量份。2. 如權利要求1所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的應用，其 特征在于所述的緩慢性心率失常為:竇性心動過緩和/或II度房室傳導阻滯和/或III度房 室傳導阻滯和/或病態竇房結綜合征。3. 如權利要求1所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的應用，其 特征在于:所述的治療緩慢性心率失常為提高緩慢性心律失常患者平靜心率和/或24小時 總心搏數和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。4. 如權利要求1至3任一所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的 應用，其特征在于，所述的益氣活血的藥物的原料藥組成為:黃芪120重量份，黨參100重量 份，丹參80重量份，葛根80重量份，淫羊藿80重量份，山楂80重量份，地黃60重量份，當歸60 重量份，黃連60重量份，醋延胡索60重量份，靈芝60重量份，人參25重量份，炙甘草25重量 份。5. 如權利要求1至3任一所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的 應用，其特征在于，所述的益氣活血的藥物的原料藥組成為：黃芪140重量份，黨參90重量 份，丹參70重量份，葛根90重量份，淫羊藿90重量份，山楂70重量份，地黃50重量份，當歸70 重量份，黃連70重量份，醋延胡索50重量份，靈芝50重量份，人參28重量份，炙甘草28重量 份。6. 如權利要求1至3任一所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的 應用，其特征在于，所述的益氣活血的藥物的原料藥組成為:黃芪110重量份，黨參110重量 份，丹參90重量份，葛根70重量份，淫羊藿70重量份，山楂90重量份，地黃70重量份，當歸50 重量份，黃連50重量份，醋延胡索70重量份，靈芝70重量份，人參22重量份，炙甘草22重量 份。7. 如權利要求1至3任一所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的 應用，其特征在于，所述的益氣活血的藥物的原料藥組成為:黃芪120重量份，黨參100重量 份，丹參80重量份，葛根80重量份，淫羊藿80重量份，山楂80重量份，地黃60重量份，當歸60 重量份，黃連60重量份，醋延胡索60重量份，靈芝60重量份，人參25重量份，炙甘草25重量 份。8. 如權利要求1至3任一所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的 應用，其特征在于，所述的益氣活血的藥物的原料藥組成為：黃芪140重量份，黨參90重量 份，丹參70重量份，葛根90重量份，淫羊藿90重量份，山楂70重量份，地黃50重量份，當歸70 重量份，黃連70重量份，醋延胡索50重量份，靈芝50重量份，人參28重量份，炙甘草28重量 份。9. 如權利要求1至3任一所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的 應用，其特征在于，所述的益氣活血的藥物的原料藥組成為:黃芪110重量份，黨參110重量 份，丹參90重量份，葛根70重量份，淫羊藿70重量份，山楂90重量份，地黃70重量份，當歸50 重量份，黃連50重量份，醋延胡索70重量份，靈芝70重量份，人參22重量份，炙甘草22重量 份。10. 如權利要求1至3任一所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的 應用，其特征在于，所述的益氣活血的藥物的原料藥組成為:黃芪120重量份，黨參100重量 份，丹參80重量份，葛根80重量份，淫羊藿80重量份，山楂80重量份，地黃60重量份，當歸60 重量份，黃連60重量份，醋延胡索60重量份，靈芝60重量份，人參25重量份，炙甘草25重量 份。11. 如權利要求1至3任一所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的 應用，其特征在于，所述的益氣活血的藥物的制備方法包括如下步驟:取原料藥中的人參、 黃連、醋延胡索、山楂與一半量的黃芪，粉碎成細粉，其余八味原料藥與剩余黃芪加水煎煮 1-3次，每次1-3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至90-95°C時相對密度為1.05-1.15,放冷， 加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并濃縮至90-95°C時相對密度為1.15-1.25的 清膏，與上述藥粉混合，制成片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、滴丸、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體 制劑或凍干粉針劑。12. 如權利要求11所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的應用， 其特征在于，所述的益氣活血的藥物的制備方法包括如下步驟:取原料藥中的人參、黃連、 醋延胡索、山楂與一半量的黃芪，粉碎成細粉，其余八味原料藥與剩余黃芪加水煎煮2次，第 一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至90°C時相對密度為1.06-1.12,放 冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并濃縮至90°C時相對密度為1.20-1.22的 清膏，與上述藥粉混合，制成片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、滴丸、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體 制劑或凍干粉針劑。13. 如權利要求至3任一所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的 應用，其特征在于，所述的益氣活血的藥物的制備方法包括如下步驟:取原料藥，用8-12重 量倍的水浸40-80分鐘，煮沸1-3小時，取出藥液，藥渣再加6-10重量倍的水煎煮70-110分 種，合并二次藥液，濾過;藥液通過已處理好的JD-l(WLD)大孔吸附樹脂柱，樹脂用量為原料 藥重量的1-3倍，控制吸附流速2-4ml/min，吸附完畢，用水沖洗樹脂柱至流出液澄清后，用 樹脂重量2-4倍的60-90 %乙醇洗脫，收集洗脫液，后用1-2體積倍水沖洗，合并洗脫液，回 收乙醇，濃縮至相對密度為1.05-1.20，噴霧干燥，得提取物噴霧干燥藥粉，加入常規輔料制 備得滴丸。14. 如權利要求13所述的益氣活血的藥物在制備治療緩慢性心率失常藥物中的應用， 其特征在于，所述的益氣活血的藥物的制備方法包括如下步驟:取原料藥，用10重量倍的 水浸60分鐘，煮沸2小時，取出藥液，藥渣再加8重量倍的水煎煮90分鐘，合并二次藥液， 濾過;藥液通過已處理好的JD-l(WLD)大孔吸附樹脂柱，樹脂用量為原料藥重量的1.5倍， 控制吸附流速2-4ml/min，吸附完畢，用水沖洗樹脂柱至流出液澄清后，用樹脂重量3倍的 70 %乙醇洗脫，收集洗脫液，后用1.5體積倍水沖洗，合并洗脫液，回收乙醇，濃縮至相對密 度為1.08-1.15，噴霧干燥，得提取物噴霧干燥藥粉，加入常規輔料制備得滴丸。
【文檔編號】A61P9/06GK106074834SQ201610466308
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月23日
【發明人】孟曉萍, 姜作玲, 張斯斯, 洪毅, 王輝
【申請人】上海醫藥集團青島國風藥業股份有限公司