輔酶q10在治療周期性麻痹疾病中的應用
【專利摘要】本發明涉及輔酶Q10在治療周期性麻痹疾病中的應用。周期性麻痹是以反復發生肢體松弛性癱瘓為特征的一種疾病，以男性青壯年多見，目前，臨床上多用口服或注射氯化鉀，無法根治該疾病，導致反復發作，嚴重時還可能造成呼吸癱瘓或心律失常，給患者和家庭帶來沉重的心里負擔。發明人經常長期的臨床實踐和仔細的觀察，發現輔酶Q10能有效治療周期性麻痹，患者服用一段時間后，均未出現疾病的復發。將輔酶Q10用于治療周期性麻痹，不僅效果良好還安全可靠，治療成本低，本發明具有很好的臨床應用前景。
【專利說明】
輔酶Q1Q在治療周期性麻痹疾病中的應用
技術領域
[0001]本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及輔酶Qiq的新用途，更具體的，輔酶Qiq在治療周期性麻痹疾病中的應用。
【背景技術】
[0002]輔酶Qiq(CoenzymeQiq，CoQ1Q)，的分子式為C59H9qO4,分子量是863.37;中文名稱:2，3-二甲氧基-5-甲基-6癸異戊稀基-1，4-苯醌，2-(3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-癸甲基-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38-四十癸烯基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-?-苯醌，2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(十)聚-[2-甲基丁烯基-2]苯醌，又稱泛醒，是一種脂溶性醌類化合物，其廣泛存在于動物、植物及微生物體內的細胞膜上，是細胞呼吸電子傳遞鏈中重要的電子受體。輔酶Q1O生理功能包括清除自由基和抗氧化功能、增強人體免疫力和抗腫瘤、加強心臟動力、增強腦力、調節血脂等，具體在疾病方面的應用有治療神經退行性疾病、肌肉萎縮側索硬化癥、帕金森氏病、亨丁頓舞蹈癥、弗立特里希是共濟失調、高血壓、心力衰竭、心絞痛、緩解他汀類藥物副作用、治療雙硫侖樣反應，此外，生物體的多種疾病表征跟輔酶Q1O缺乏有關，如肌肉營養不良、腎疾病、牙周病甚至男性不育等，輔酶Q1Q可作為這些疾病的治療藥物或輔助藥物;輔酶Q1Q因影響人體利用碳水化合物代謝途徑和降低血糖，因此在治療糖尿病方面可能有效，因輔酶Q1Q是線粒體內脂和碳水化合物代謝的必要物質，由此轉化產生ATP或細胞能量，對于肥胖患者來說，將人體中過多脂肪轉化成能量，可適當減輕體重;輔酶Q1q作為機體非特異性免疫增強劑用于病毒性肝炎、亞急性肝壞死、暴發性肝炎所致的腦水腫的綜合治療。此外，近年來的研究也發現了輔酶Q 1Q用于十二指腸潰瘍、促進胰腺功能與分泌及艾滋病等的輔助治療也有良好的臨床效果。
[0003]周期性麻痹是一種較為常見的反復發作的弛緩性骨骼肌無力或癱瘓的疾病，常伴有血清鉀離子代謝異常。周期性麻痹按肌無力發作時血清鉀濃度不同，可分為低鉀、高鉀和正常血鉀3種類型，其發病與染色體顯性遺傳有關，故又稱為家族性周期性麻痹。目前，臨床上多用口服或注射氯化鉀，無法根治該疾病，導致反復發作，嚴重時還可能造成呼吸癱瘓或心律失常，給患者和家庭帶來沉重的心里負擔。
[0004]發明人經常長期的臨床實踐和仔細的觀察，發現輔酶Qiq能有效治療周期性麻痹，患者服用一段時間后，均未出現疾病的復發。現在國內外廣泛將輔酶Q1Q用于營養保健品及食品添加劑，基于它的療效和安全可靠的特性，即使長時間、口服大劑量輔酶Q1Q，患者也能很好耐受，將輔酶Q1Q用于治療周期性麻痹，不僅效果良好還安全可靠，治療成本低，本發明具有很好的臨床應用前景。

【發明內容】

[0005]本發明的主要目的在于提供輔酶Q在制備治療周期性麻痹疾病藥物中的新用途。
[0006]輔酶Q是一種天然物質，其在呼吸鏈中的線粒體電子轉移中起電子載體的作用，輔酶Q是由苯醌環和長短不同的疏水性側鏈縮合而成的，所述側鏈通過具有多個異戊烯基二磷酸重復單元的反式異戊烯基轉移酶而被延長。
[0007]優選的，輔酶Q為輔酶Q1。輔酶Q1分子式為C59H9QO4，分子量是863.37。
[0008]進一步，輔酶Qiq治療周期性麻痹疾病時使用劑量范圍是30_90mg/天。
[0009]進一步，輔酶Q1O劑型為片劑、膠囊、軟膠囊或注射劑等多種類型。
[00?0] 進一步，所述輔酶Q1為還原的CqQiqH2或泛醇-10。
[0011]在體內氧化的輔酶Q1Q轉化為還原的CoQ1QH2或泛醇-10，它在血漿、脂蛋白和組織中是有效的抗氧化劑。它清除血漿中通過脂質過氧化產生的自由基。已經證實，每日采用高達300mg輔酶Qiq的計量對患者來說是安全的。
[0012]所述輔酶Qiq是采用動植物組織提取法、化學好合成法或微生物發酵法等方法制備而成的。
[0013]動植物組織提取法主要通過堿皂化、溶劑萃取、吸附層析等手段從輔酶Qiq含量相對較高的植物(如煙草、大豆、菠菜葉、玉米芽等)或動物組織(如豬肝、羊心、牛心、豬心等)中提取獲得。
[0014]生物發酵法制備輔酶Qiq是利用能夠合成輔酶Qiq的微生物或動植物細胞進行發酵，提取其中的輔酶Q1。
[0015]輔酶Qiq的化學合成法根據合成路線可分為下列四種:
[0016](— )側鏈直接引入法，是茄尼醇經多步反應制備成癸異戊烯醇衍生物，再與2，3_二甲氧基-5-甲基-1，4_苯醌、氫醌及其衍生物偶合的多步合成方法，是在主環化合物上直接引入癸異戊烯基團；
[0017](二)側鏈延長法，是將2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌先制備成含有異戊烯結構側鏈的中間體，再經偶聯合成輔酶Q1Q的方法，即先在主環化合物上引入較短的側鏈，然后延長短側鏈；
[0018](三)以香葉醇(geran1l)為原料的全合成法；
[0019](四)重排法，利用Claisen重排法合成輔酶Qn。
[0020]輔酶Qiq包括多種形式的非處方制劑或處方制劑。非處方制劑包括但不限于健安喜(GNC)、Swisse、自然之寶(Nature ’ s Bounty)、澳佳寶(BLACKM0RES)、美國安利、德國雙心(Doppelherz)、普麗普萊(Pur i tan ’ s Pride)、湯臣倍健、斯旺森(Swanson)、柯克蘭(Kirkland)等品牌生產的含輔酶Q1產品。
[0021]發明人通過臨床實踐發現周期性麻痹患者服用輔酶Qiq—段時間后，均未出現病情的復發，顯示對周期性麻痹具有很好的防治作用，且抑制長時間、口服大劑量輔酶Q1Q，患者也能很好耐受，安全可靠、毒副作用極小，適宜大范圍的臨床推廣。
[0022]周期性麻痹按肌無力發作時血清鉀濃度不同，分為低鉀、高鉀和正常血鉀3種類型。
[0023]進一步，所述所述周期性麻痹為低鉀、高鉀或正常血鉀的周期性麻痹。優選的，所述周期性麻痹為低鉀周期性麻痹。
[0024]低鉀型周期性麻痹(hypokalemic per1dic paralysis，HypoPP)的特征性臨床特點為低鉀血癥，而低鉀血癥按其病因和發病機制可以分為稀釋性低鉀血癥(因血容量或細胞外液量增加所導致的低鉀血癥)、缺鉀性低鉀血癥(因鉀丟失增多或合并攝入不足導致的低鉀血癥)及轉移性低鉀血癥(因鉀離子進入細胞內造成的低鉀血癥)三類，HypoPP即屬于轉移性低鉀血癥，由鉀離子從細胞外轉移到細胞內所引起，表現為機體內總鉀離子含量正常，而細胞內鉀離子增多，血清鉀離子濃度降低。
[0025]低鉀型周期性麻痹有原發和繼發兩種;原發性低鉀型周期性麻痹有可分為家族性低鉀型周期性麻痹和散發性低鉀型周期性麻痹兩種類型;繼發性低鉀型周期性麻痹存在多種類型。
[0026]進一步，所述周期性麻痹有CACNA1S基因和/或SCN4A基因和/或KCNE3基因突變。優選的，周期性麻痹有CACNAIS基因和/或SCMAS因突變。更優選的，周期性麻痹有SCMAS因突變。
[0027]進一步，CACNA1S基因突變為 R528H、R528G、R900S、R1239H 或 R1239G 突變；SCN4A 基因突變為1?6726、1?672!1、1?6725、1?672(:、了704]\1，59061'、厶11561'、]\11360￥、1^14331?、1?1448(:、F1490L、M14931、I1495F、M1592V、R675E、R675Q、V7811、T1313M、M1370V、R675G、R675W或R675H突變;KCNE3基因突變為R83H突變。
[0028]研究顯示周期性麻痹一種與遺傳有關的離子通道疾病，為常染色體顯性遺傳或散發的疾病，已經發現致病基因有骨骼肌電壓門控鈣離子通道基因(CACNA1S或CACNL1A3)、骨骼肌電壓門控鈉離子通道基因(SCN4A)和骨骼肌電壓門控鉀離子通道基因(KCNE3)。突變均為單個堿基置換引起的錯義突變，以雜合突變為主。據統計與周期性麻痹相關的基因突變中，目前己發現CACNA1S基因突變有5種，SCN4A基因突變有20多種，KCNE3基因突變有I種。
[0029]骨骼肌鈣通道CACNAl S長度90kb，包含44個外顯子，編碼L型電壓門控鈣離子通道，調節興奮-收縮偶聯過程，通過CACNA1S的鈣內流觸發局部大量鈣從細胞內鈣的釋放通道釋放出來，導致肌肉收縮。CACNA1S由4個同源片段組成(D1-DIV)，每一個同源片段又有6個跨膜片段組成(S1-S6)。現在在低鉀周期性麻痹家系的CACNA1S基因上已經發現了幾個特異性致病突變:1?528!1、1?5286(1538位6^、06)和1?9005(2700位6>0和1?1239!1、1?12396(3716位6>△、6>0;這些突變都是錯義突變，基因突變位于11，111，1￥結構域54片段，即通道的電壓傳感器，CACNA1S的Π、m、IV結構域S4片段上原有的氨基酸被取代而致病。
[0030]SCN4A基因長度30kb，含24個外顯子，編碼由1836個氨基酸組成的骨骼肌電壓門控鈉離子通道IV型a亞單位。骨骼肌電壓門控鈉離子通道是細胞興奮時動作電位形成和擴布的重要結構。該通道由α、β亞單位組成，α亞單位有四個同源重復功能區即結構域1、IV，每個結構域含有6個跨膜α螺旋片段S1-S6和相互連接的撐，并特化形成離子通道功能結構的五個部分(離子通道孔、離子選擇區、電壓傳感器、通道門和快失活門)ο離子通道孔又稱P區，由四個結構域的S5-S6間胞外環組成的孔道，有離子的著位點；離子選擇區主要功能是選擇性使鈉離子通過;電壓傳感器即每個結構域的第4跨膜區(S4)，含帶正電荷的精氨酸和賴氨酸;通道門受傳感蛋白的調控;快失活門位于m-1V間的細胞內環。SCN4A基因突變多發生在P區、S4和快失活門，影響鈉離子通道的選擇性、激活與失活的正常過程而導致周期性麻痹的發生。迄今為止國內外己報道了26個SCN4A基因突變，突變熱點位于外顯子12，13，18，19，22和24。主要是點突變引起的錯義突變。SCN4A基因突變即可引起低鉀、高鉀或正常血鉀的周期性麻痹。目前國內外發現致病的SCN4A基因突變種類有:2014C>G突變導致R672G和2015G>A突變導致R672H，這兩個雜合突變使該通道快速失活曲線向左移，鈉電流減少，復極化能力下降，使得通道處于失活狀態。2014C>A突變導致R672S;2014C>T導致R672C突變;此外還有了704]\1，59061^11561'，]\1136(^，1^14331?，1?1448(:，卩14901^，]\114931，11495卩，]\11592￥，R675E，R675Q，V781I，T1313M，M1370V，R675G，R675W，R675H等突變。
[0031 ] KCNE3基因位于包括2個外顯子。編碼電壓門控鉀通道輔助亞單位MinK-相關膚鏈-2蛋白(MiRP2) ICNE3由α、β亞單位組成。其中α亞單位含有四個重復結構域1-1V，每個結構域有6個跨膜螺旋片段(S1-S6)，四個結構域的S5-S6圍繞中央形成通道孔，離子選擇性區(P區)位于通道孔的中部，選擇性通過鉀離子，通道門由S5，S6片段組成，含有帶正電荷的氨基酸。P亞單位為輔助亞基。KCNE3與肌細胞膜的興奮性有關，特別是與復極化過程有關，在興奮細胞去極化后使膜電位回到起始水平。當肌細胞膜電位下降時使電壓傳感器構象改變，帶動S5，S6片段移動產生開放通道，通道激活使鉀離子流出細胞外。基因突變后使鉀外流減少，膜電位升高，復極化能力下降。目前，只發現了該基因與低鉀周期性麻痹有關的I個突變導致R83H。
【具體實施方式】
[0032]下面結合具體實施例，進一步闡述本發明，僅用于解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。本領域的普通技術人員可以理解:在不脫離本發明的原理和宗旨的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本發明的范圍由權利要求及其等同物限定。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照廠商所建議的條件實施檢測。
[0033]實施例1
[0034]患者I，男，29歲，病史13年。13年前(16歲)開始出現數次發作性四肢無力伴有出汗增多，無肌強直、無呼吸困難、吞咽困難等不適。I年半前患者癥狀逐漸加重，發作次數頻繁，每周I次，常在早晨或中午發生，通常持續2-3天，偶有持續I周，睡眠欠佳、高碳水化合物飲食或寒冷刺激可誘發發作。發作中最嚴重的一次表現為進食后暴露于寒冷環境中時出現四肢無力，不能活動，呼吸正常，未給予治療，休息7天左右好轉。
[0035]發作過程中測血鉀正常，補充鉀、鈉無反應。發作間期神經系統查體正常。常規實驗室檢查包括血常規、尿常規、生化、甲狀腺功能檢查正常。基因檢測提示與周期性麻痹相關的SCN4A基因675位點發生R—Q突變。結合其臨床表現和基因檢測結果，考慮診斷為周期性麻痹。
[0036]于2015.12.5給予輔酶Q10 1mg 3次/日，口服治療，2016.2.5日停藥。口服藥物3個月期間該患者即使有誘發因素也沒有再次出現上述癥狀的發作，而中斷輔酶Q1Q已4個月后該患者仍然沒有癥狀發作。
[0037]實施例2
[0038]患者2，男性，50歲，病史13年。13年前(37歲)考試出現發作性全身無力。近2周發作頻繁，約I周2次，寒冷環境可誘發發作，發作多出現于早上和晚上，偶爾下午也有發作，通常在I小時內可以明顯緩解，2-3天癥狀消失，發作之后患者自覺肌肉疼痛。
[0039]期間一次發作患者血鉀2.8mmol/L，補鉀治療后患者無力癥狀可逐漸好轉。家族中患者父親及兩個兄弟有相似癥狀，但是每次發作癥狀較輕且補鉀治療后癥狀明顯好轉。發作間期患者查體正常。甲功正常，未進行長程運動誘發試驗(患者拒絕)。根據患者的臨床表現以及發作時血鉀降低，診斷為低鉀性周期性麻痹。而對CACNAl和SCN4A基因檢測未發現異常。
[0040]2016.3.7開始給予該患者艾地苯醌(人工合成輔酶01())3()11^ 3次/日，口服治療，2016.4.7停藥，至今撤藥2個月。回訪的I個月期間以及撤藥2個月后未再出現癥狀發作。[0041 ] 實施例3
[0042]為了進一步驗證輔酶QlO對周期性麻痹的治療效果，在征得病人同意的前提下，給予19例周期性麻痹患者輔酶Q1O 口服治療，30mg每次，3次/日。
[0043]臨床一般資料:19例患者中男18例，女I例，年齡15-54歲，平均年齡為31.4歲。發作情況:首次發病有6例，第二次復發者I例，三次以上發病12例。發病誘因勞累6例，飽餐2例，酗酒I例，受涼I例，感染I例，另有8例無明顯誘因，此外，部分病例有多種誘發因素。全部病例均有不同程度發作性肌無力表現，肌力減退最重為O級，最輕為5級，肌力減退的特點為近端重于遠端，上肢重于下肢，雙側肌力減退對稱。
[0044]輔助檢查:19例周期性麻痹患者里低鉀周期性麻痹患者有16人(血鉀在1.7mmol/卜4.411111101/1)，8例檢查血清肌酸磷酸激酶(0?10患者中5人有不同程度的超過13011]/1，18進行心電圖檢查的患者中有10例出現典型低鉀心電圖改變，以T波低平或出現u波最常見，7例進行基因檢測的患者有3例SCN4A基因發生突變，I例CACNAl基因突變，3例未發現基因異常。
[0045]治療:19例周期性麻痹患者進行口服輔酶Q1Q(30mg每次，3次/日)，口服輔酶Q10治療后I個月，期間未出現病情復發的有17例，有2例患者發作過一次，癥狀較之前無明顯變化。回訪17例未出現病情復發的病人在撤藥2個月后，16例病人未再出現癥狀發作。結果顯示輔酶Q1O在治療周期性麻痹中具有很好的效果。
【主權項】
1.輔酶Q在制備治療周期性麻痹疾病藥物中的應用。2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，輔酶Q為輔酶Q10。3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，輔酶Qiq治療周期性麻痹疾病時使用劑量范圍是30-90mg/天。4.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，輔酶Qiq劑型為片劑、膠囊、軟膠囊或注射劑。5.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，輔酶Q1O為還原的CoQiqH2或泛醇-10。6.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，輔酶Qiq是采用動植物組織提取法、化學好合成法或微生物發酵法等生產方法制備而成的。7.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述周期性麻痹為低鉀、高鉀或正常血鉀的周期性麻痹。8.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述低鉀型周期性麻痹包括原發和繼發兩種類型。9.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，周期性麻痹有CACNA1S基因突變和/或SCN4A基因突變和/或KCNE3基因突變。10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于，CACNA1S基因突變為R528H、R528G、R900S、尺1239!1或1?12396突變；50財4基因突變為1?6726、1?672!1、1?6725、1?672(:、了704]\1，59061'^11561'、M1360V、L1433R、R1448C、F1490L、M14931、I1495F、M1592V、R675E、R675Q、V7811、T1313M、M1370V、R675G、R675W 或 R675H 突變;KCNE3 基因突變為 R83H 突變。
【文檔編號】A61P21/04GK105997962SQ201610460951
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月22日
【發明人】笪宇威
【申請人】首都醫科大學宣武醫院