一種最大限度降低收縮壓的抗血壓藥物復方制劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種最大限度降低收縮壓的抗血壓藥物復方制劑，按重量份計，包括50～400份鹽酸肼屈嗪、10～80份地巴唑、以及100～1200份藥物載體，所述鹽酸肼屈嗪與地巴唑作為藥物成分與藥物載體混合構成復方制劑。本發明提供了一種服用方便、使用安全的鹽酸肼屈嗪與RAS抑制劑的復方抗高血壓制劑，它重在全方位控制收縮壓，當然必然帶來舒張壓的下降。它既能解除ET的縮血管效應，也能解除AngII的縮血管效應，同時也解除了二者的病理性血管增殖效應，針對了目前所知主要的引起高血壓的病理性神經體液因素，具有最大限度的降低收縮壓作用，同時帶來降低舒張壓的效果。
【專利說明】
-種最大限度降低收縮壓的抗血壓藥物復方制劑
技術領域
[0001] 本發明設及藥物復方制劑領域，具體是指一種最大限度降低收縮壓的抗血壓藥物 復方制劑。
【背景技術】
[0002] 自從1995年stern提出"共同±壤"學說W來，人們對高血壓、冠屯、病、肥胖、2型糖 尿病、血脂素亂等疾病的發病原因有了更加深刻的認識，從本質上講，運些疾病都是一個共 同病理基礎上成長出來的不同的表現而已。在治療上，運些疾病有共同的治療措施和藥物。 目前，除了高血壓病(原發性高血壓）W外，需要控制血壓的疾病的發病率正在增多，如2型 糖尿病、慢性腎病、冠屯、病、腦卒中等，其中屯、腦血管病已經成為第一位的死亡原因。控制血 壓對于運些疾病的治療具有重要意義，是共同的治療措施。
[0003] 目前，治療高血壓的藥物主要有W下幾類：
[0004] 1、抑制血管收縮：腎素-血管緊張素系統(RAS)抑制劑(包括ACE巧日ARB)、巧括抗 劑、血管擴張劑
[0005] 2、抑制屯、肌收縮:β受體阻滯劑。
[0006] 3、減少血容量:利尿劑。
[0007] 其中應用最廣泛的是RAS抑制劑，因具有阻斷血管緊張素 II(Angll)的作用而產生 血管擴張，達到降壓目的，尤其是對收縮壓具有更大的降壓效果。降低收縮壓對于防止屯、肌 梗死和腦出血比降低舒張壓具有更大的意義。但是并非所有的高收縮壓型高血壓都可W通 過RAS抑制劑的使用達到治療目的，因為引起血管收縮的因素不只Angll，內皮素具有更強 的致高收縮壓型高血壓的能力。
[000引內皮素化T)是1988年才發現的一種迄今為止最強大的縮血管物質，其縮血管效應 是Angn的10倍，是高血壓重要的神經體液病因。
[0009] 鹽酸阱屈嗦作為一類內皮素受體括抗劑，具有抗血管收縮作用而降壓，降壓效果 體現在降低收縮壓上，同時，鹽酸阱屈嗦口服制劑是國家醫保乙類藥物，作為一類新的非膚 類內皮素受體括抗劑，廣泛用于動脈硬化、冠屯、病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖 尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病的輔助治療W及白細胞和血小板減少，亦可用于偏 頭痛、血管性頭痛的治療。

【發明內容】

[0010] 本發明所要解決的技術問題是提供一種最大限度降低收縮壓的抗血壓藥物復方 制劑。
[0011] 本發明解決上述問題所采用的技術方案是:一種最大限度降低收縮壓的抗血壓藥 物復方制劑，按重量份計，包括50~400份鹽酸阱屈嗦、10~80份地己挫、W及100~1200份 藥物載體，所述鹽酸阱屈嗦與地己挫作為藥物成分與藥物載體混合構成復方制劑。
[0012] 為了更好地實現本發明，進一步地，按重量份計，所述藥物載體為100~120惰性固 體或160~1000份惰性液體。
[0013] 為了更好地實現本發明，進一步地，所述惰性固體為賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助溶 劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述多種W任意比例構成的混合物。賦形劑、崩解劑、潤滑 劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑包括了乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、聚維酬、明膠、微粉硅膠、 聚乙二醇等。
[0014] 為了更好地實現本發明，進一步地，所述惰性液體為稀釋劑、濕潤劑、添加劑中的 一種或上述兩種W任意比例構成的混合物。
[0015] 為了更好地實現本發明，進一步地，所述復方制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、粒劑、 混懸劑和糖漿劑。一種最大限度降低收縮壓的抗血壓藥物復方制劑，按重量份計主要由鹽 酸阱屈嗦50~400份和地己挫2~40份的混合物為藥用成份構成。
[0016] 本發明的抗高血壓藥復方制劑可按照工業上已知的方法制備，即通過將鹽酸阱屈 嗦和RAS抑制劑與適當的惰性固體或液體藥物載體滲和而得。可W制成適合口服的復方制 劑，適合口服的復方制劑的劑型可W是片劑、粒劑、膠囊劑、混懸劑、糖漿劑。其中片劑、粒 劑、膠囊劑可W含有制藥工業上常用的載體和/或輔劑。例如糖粉、淀粉、吸收劑（例如糊 精）、崩解劑(例如吐溫-80)、潤滑劑(例如50%乙醇）、硬脂酸儀等。其中混懸劑、糖漿劑也可 W含有制工業上常用的載體和/或輔劑。例如稀釋劑(例如水、蒸饋水、乙醇、聚乙二醇、甘油 等）、常用的添加劑(例如助懸液、防腐劑、矯味劑等）。片劑、粒劑可按干法或濕法制粒工藝 制備。膠囊可將化合物的適當混合物填入軟或硬的明膠膠囊種而制得。混懸劑和糖漿劑可 將化合物的適當混合物加入滲有助懸劑、防腐劑等的稀釋劑中制成水溶液，所述稀釋劑最 好為蒸饋水，助懸劑最好為西黃著膠，防腐劑最好為尼泊金乙、丙脂，糖漿中最好加入矯味 劑，矯味劑為薦糖。
[0017] 鹽酸阱屈嗦的藥理：
[0018] 本品選擇性α1腎上腺素受體阻滯劑，可W降低膀脫出口部位平滑肌張力，解除前 列腺增生時由于平滑肌張力引起的排尿困難。亦可降低周圍血管的阻力，使血壓下降。主要 用于治療輕度或中度前列腺增生引起的排尿困難，和輕度或中度高血壓。
[0019] 鹽酸阱屈嗦的毒理：
[0020] 急性毒性實驗結果表明：一級昆明種小鼠口服LD50為:3580.1 ± 251.7mg/kg，可信 限為95%。長期毒性研究結果表明：通過對健康成年雄性狗隔日靜注鹽酸阱屈嗦300mg(連 續30次）的長期毒性實驗結果證明鹽酸阱屈嗦毒性較小，可供臨床使用。生殖毒性研究表 明：經過對Wistar種大鼠 W腹腔注射和灌胃兩種途徑實驗未見明顯的胚胎毒作用和致崎效 應，表明該藥在致崎胎方面基本上是安全可靠的。致癌性研究結果表明：通過對鹽酸阱屈嗦 對鼠傷寒沙口氏菌TA98、TA100的誘變作用，鹽酸阱屈嗦骨髓微核試驗和鹽酸阱屈嗦對小鼠 骨髓細胞染色體崎變的影響試驗，表明本品無致癌性。
[0021] 鹽酸阱屈嗦的藥代動力學:二氮鹽酸阱屈嗦口服可W吸收，50%經肝臟代謝消除， 50 % W原形藥物由尿液排泄，tmax 3~化，進入血液后的藥物90 % W上與血漿蛋白結合而 失效，故僅有輕微的降壓作用。當大劑量推注時，血漿中游離藥物濃度超過血漿蛋白結合容 量，從而發揮較強的降壓效果。鹽酸阱屈嗦靜注后，作用迅速，Imin內見效，2~5min降壓作 用明顯，tl/2 22~26h，作用維持4~12h，近有文獻報道，鹽酸阱屈嗦緩慢注射或在20~ 30min內滴注，血壓呈進行性下降，20~30min后達到治療的期望水平。
[0022] 小鼠口服半數致死量化D50)為3.2g/kg。大鼠灌胃給藥600mg/kg，每天一次，連續 給藥3個月，血液學和血液生化學指標檢測結果均屬正常，主要臟器病理組織學檢查未發現 藥物引起的病理變化。
[0023] 地己挫是一種高組織親和力的ACEI1。藥理（1)降壓:本品在肝內水解為苯那普利 拉，成為一種競爭性的血管緊張素轉換酶抑制劑，阻止血管緊張素 I轉換為血管緊張素 II， 使血管阻力降低，醒固酬分泌減少，血漿腎素活性增高。苯那普利拉還抑制緩激膚的降解， 也使血管阻力降低，產生降壓作用。（2)減低屯、臟負荷:本品擴張動脈與靜脈，降低周圍血管 阻力或屯、臟后負荷，降低肺毛細血管嵌壓或屯、臟前負荷，也降低肺血管阻力，從而改善屯、排 血量，使運動耐量和時間延長。2.毒理大鼠和小鼠持續口服苯那普利2年，劑量為每天 150mg/kg，未發現本品有致癌性。（該劑量按mg/kg計算，為人類最大用量的110倍;按mg/V 計算，為人類最大用量的18倍和9倍）。不論在細菌試驗中，還是在體外培養的哺乳動物細胞 試驗中均未發現本品有致突變性。雌、雄大鼠口服苯那普利，劑量為每天50-150mg/kg，未發 現本品影響生殖能力。（該劑量按mg/kg計算，為人類最大用量的37~375倍;按mg/m2計算， 為人類最大用量的6~60倍）。
[0024] 由于RAS抑制劑可阻斷血管緊張素 II (Angll)的縮血管作用，但不能阻斷ET的縮血 管作用；鹽酸阱屈嗦可阻斷ET的升血壓作用而降壓，但不能括抗Angll的縮血管效應，因此 需要聯合用藥才能更好地控制血壓，尤其是收縮壓。但至今未見有鹽酸阱屈嗦和其他降壓 藥的復方制劑。
[0025] 綜上所述，本發明的有益效果是:本發明提供了一種服用方便、使用安全的鹽酸阱 屈嗦與RAS抑制劑的復方抗高血壓制劑，它重在全方位控制收縮壓，當然必然帶來舒張壓的 下降。它既能解除ET的縮血管效應，也能解除Angll的縮血管效應，同時也解除了二者的病 理性血管增殖效應，針對了目前所知主要的引起高血壓的病理性神經體液因素，具有最大 限度的降低收縮壓作用，同時帶來降低舒張壓的效果。
【具體實施方式】
[0026] 下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明，但本發明的實施方式不限于此。
[0027] 實施例1:
[00%]本實施例的復方口服制劑采用制藥工業已知方法制備，各組分具體用量參見下 表：
[0029]
[0030]
[0031] 采用鹽酸阱屈嗦與地己挫兩種口服藥物同時混合服用進行的治療效果表明，使用 鹽酸阱屈嗦和地己挫的效果均優于單用一種藥物，從而為研制兩種藥物合理伍用的復方制 劑奠定了基礎。
[0032] 實施例2:
[0033] 高血壓大鼠模型的治療效果驗證：
[0034] 目的：觀察鹽酸阱屈嗦聯合地己挫的不同配比的復方制劑對D0CA(醋酸去氧皮質 酬)高血壓大鼠血壓(BP)的影響，W探討復方中不同劑量搭配下的降壓作用。
[0035] 方法:SD大鼠96只，方，體重180~190g。于無菌狀態下切除右側腎臟后，每周二次給 予D0CA 5mg/只，SC，并飼W1%氯化鋼溶液；隨機分為12組，每組8只，具體分組和處置情況 女日表一 〇
[0036] 表一動物分組及藥物配方、給藥方法
[0037]
[00；3 引
[0039] 給藥方法：復方組藥物用水稀釋成稀糊狀，每日灌胃給藥，po，qd(口服，一天一 次）；連續5周
[0040] 結果：5周后，測定各組動物的血壓，各組動物血壓平均值及統計結果見表二、表 Ξ，取P<0.05為有顯著差異;取P<0.01為有極顯著性差異。
[0041 ]表二各組動物收縮壓的平均值及統計結果
[0042]
[0043]
[0046] 注：同模型組比較，ap<〇.〇5;Ap<〇.〇l
[0047] 同鹽酸阱屈嗦組比較，中<0.05;中<0.01 [004引同地己挫組比較，咕<0.05;中<0.01 [0049]同復方一組比較，bp<〇.〇5;Bp<〇.〇l [0化0] 同復方二組比較，平<0.05;中<0.01 [0化1] 同復方Ξ組比較，dp<0.05;Dp<0.01 [0化2] 同復方四組比較，叩<0.05;中<0.01 [0化3] 同復方五組比較，中<0.05;巧<0.01 [0化4] 同復方六組比較，平<0.05;中<0.01
[00對同復方屯組比較，hp<0.05;Hp<0.01 [0化6] 同復方八組比較，ip<0.05;中<0.01
[0057]表二及表Ξ中，各數據后有A或a標示的，標明該組實驗數據與模型組實驗數據相 比較的統計分析結果，A表明該組實驗數據與模型組實驗數據相比較P<0.01，a表明該組實 驗數據與模型組實驗數據相比較P<〇.〇5;B~K、b~k標示的意義W此類推。
[005引根據表二及表Ξ的結果可見：
[0059] 1、當復方中鹽酸阱屈嗦或地己挫其中的一個藥量固定時，隨著另一個藥給藥劑量 的上升，降壓效果越好，無論是舒張壓或收縮壓都是如此(p<0.05或P<0.01);
[0060] 2、當復方中的一個成分的劑量與單用該藥的劑量相同時，復方的降壓效果總是大 于單藥的降壓效果，尤其是隨著復方中另一成分用量增大時(P<〇.05或P<0.01)。
[0061] 3、當復方中兩個藥物均取單藥劑量的半量時(復方五組），其降壓效果優于其中任 一單一成分全量時的降壓效果(鹽酸阱屈嗦組或地己挫組，P < 0.01)
[0062] 4、復方對舒張壓的最大降壓效應大于復方中兩個成分的降壓效果之和，計算如 下：
[0063 ]模型組-復方九組=135.8-67.6 (mmhg) = 68.2mmhg >
[0064] (模型組-鹽酸阱屈嗦組）+ (模型組-地己挫組）=(135.8-117.6)11111*邑+(135.8- 100.2)mmhg = = 53.8mmh邑
[0065] 不良反應觀察：各組動物均未見死亡，給藥組與模型組比較未見明顯的動物行為 差異，動物處死后各主要臟器如屯、、肝、腎、腦、脾、肺、睪丸、大小腸、胃等均未見出血、炎變 等急性病理學改變，也未見其他病理學上的差異，也未觀察到明顯的副作用。
[0066] 結論；
[0067] 當復方中鹽酸阱屈嗦或地己挫其中的一個藥量固定時，隨著另一個藥給藥劑量的 上升，降壓效果越好，無論是舒張壓或收縮壓都是如此；當鹽酸阱屈嗦采用最大劑量而地己 挫采用最低劑量的復方(復方屯組）的降壓效果要弱于鹽酸阱屈嗦采用最低劑量而地己挫 采用最大劑量的復方(復方Ξ組），表明阿地己挫在復方中起到更大的降壓作用；當鹽酸阱 屈嗦取最大量時，隨著地己挫的劑量增加(復方屯、八、九組），降壓效果增加，直到鹽酸阱屈 嗦和地己挫均取到最大劑量時(復方九組），降壓效果最好。反之亦然。綜合而言，本復方對 舒張壓的最大降壓效應大于復方中兩個成分的降壓效果之和。
[0068] 由此可見，無論是鹽酸阱屈嗦還是地己挫，二者形成的復方可W達到更大的降壓 效果，優于各自的單方制劑;而且復方制劑其不會帶來額外的副作用或不良反應，也不會帶 來副作用和不良反應上的不同。表明鹽酸阱屈嗦和地己挫形成的復方制劑不僅具有更大的 降壓作用，而且在使用上是安全的。
[0069] 如上所述，便可較好的實現本發明。
【主權項】
1. 一種最大限度降低收縮壓的抗血壓藥物復方制劑，其特征在于，按重量份計，包括50 ~400份鹽酸肼屈嗪、10~80份地巴唑、以及100~1200份藥物載體，所述鹽酸肼屈嗪與地巴 唑作為藥物成分與藥物載體混合構成復方制劑。2. 根據權利要求1所述的一種最大限度降低收縮壓的抗血壓藥物復方制劑，其特征在 于，按重量份計，所述藥物載體為1 〇〇~120惰性固體或160~1000份惰性液體。3. 根據權利要求2所述的一種最大限度降低收縮壓的抗血壓藥物復方制劑，其特征在 于，所述惰性固體為賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述多種 以任意比例構成的混合物。4. 根據權利要求2所述的一種最大限度降低收縮壓的抗血壓藥物復方制劑，其特征在 于，所述惰性液體為稀釋劑、濕潤劑、添加劑中的一種或上述兩種以任意比例構成的混合 物。5. 根據權利要求1至4任一項所述的一種最大限度降低收縮壓的抗血壓藥物復方制劑， 其特征在于，所述復方制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、粒劑、混懸劑和糖漿劑。
【文檔編號】A61K31/502GK105920009SQ201610352089
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年5月24日
【發明人】楊素坤
【申請人】成都市斯貝佳科技有限公司