作為抗hbv感染的抗病毒劑的官能化苯甲酰胺衍生物的制作方法
【專利說明】作為抗HBV感染的抗病毒劑的官能化苯甲酰胺衍生物
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2012年12日06日提交的美國臨時申請號61/734, 184的權益，其 通過引用整體地并入本文。 發明領域
[0003] 本發明描述了新型化合物以及化合物作為前基因組RNA的衣殼化抑制劑的新型 使用方法，用于治療乙型肝炎病毒（HBV)感染和相關病狀。
[0004] 發明背景
[0005] 乙型肝炎病毒（HBV)感染仍然是一個重大的公共衛生問題。目前，全世界估計有 3. 5億人，美國有140萬人感染有HBV (McMahon，2005)。如果不進行治療，這些人中的大約 三分之一將死于嚴重的肝臟疾病，例如肝硬化和肝細胞癌（Lee，1997 ;Lok，2004)。
[0006] 目前針對慢性乙型肝炎的治療存在七種藥物，包括兩種α -干擾素的制劑（標準 的和聚乙二醇化的）和五種核苷（酸）類似物（拉米夫定，阿德福韋，恩替卡韋，替比夫定， 和替諾福韋），其抑制HBV DNA聚合酶（KeefTe等人，2008)。目前，優選的第一線治療選擇 是恩替卡韋、替諾福韋或釘干擾素 a-2a。然而，即使對于第一線的治療方案，peg-干擾素 a _2a也僅僅對三分之一接受治療的患者獲得血清學的某些里程碑意義并經常伴隨有嚴重 的副作用（Janssen等人，2005 ;Lau等人，2005 ;Perrillo, 2009)。恩替卡韋和替諾福韋是 高度有效的HBV抑制劑，但需要長期的或可能終身的治療才持續地抑制HBV的復制，這可能 會由于耐藥病毒而最終失效（Dienstag，2009)。因此，針對慢性乙型肝炎，迫切需要引進新 型、安全和有效的療法，這已經由國家過敏與傳染病研宄所（NIAID)作為高度優先利益領 域列入日程。
[0007] HBV是隸屬于肝病毒科的細胞病變的嗜肝DNA病毒。前基因組（pg)RNA是HBV DNA 的反轉錄復制的模板，其衣殼與病毒DNA聚合酶一起進入核衣殼，對于隨后的病毒DNA合成 是必需的。前基因組RNA(pg)衣殼的抑制會阻斷HBV的復制，并向HBV的治療提供了新型 治療方法。
[0008] 臨床上，前基因組RNA(pg)殼體化的抑制提供以下治療優勢：首先，前基因組 RNA(pg)殼體化的抑制將通過向不對當前藥物具有耐藥性或得益于當前藥物的患者的亞群 提供附加選項來補充現有藥物治療（Akbar等，2009 ;Liaw，2009 ;Peters，2009 ;Wiegand， van Bommel和Berg)。第二，基于它們獨特的抗病毒機制，前基因組RNA(pg)殼體化的抑制 將有效地低抗HBV變體，該HBV變體對當前可用的DNA聚合酶抑制劑（Zoulim和Locarnini， 2009)有抵抗力。第三，如對人類免疫缺陷病毒（HIV)感染的高活性抗逆轉錄病毒療法 (HAART) (Este和Cihlar)，前基因組RNA(pg)殼體化與DNA聚合酶抑制劑的結合治療應當 協同地抑制HBV復制，防止出現耐藥性，并因此為治療慢性乙型肝炎感染提供更安全和更 有效的治療。
[0009] 存在對新型抗病毒藥物的長久渴望的需求，該新型抗病毒藥物既調節疾病又有效 地治療感染乙型肝炎病毒的患者。還存在對新型抗病毒藥物的明確且現實的需要，該新型 抗病毒藥物既調節疾病又有效地治療感染乙型肝炎病毒的患者。本發明滿足了對新型抗病 毒藥物的需求，該新型抗病毒藥物既調節疾病又有效地治療感染乙型肝炎病毒的患者。
[0010] 發明概述
[0011] 本發明涉及用作HBV的前基因組RNA的衣殼化抑制劑的具有化學式（I)的官能化 的苯甲酰胺衍生物，用于治療乙型肝炎病毒（HBV)感染和相關病狀。
[0012]
[0013] 包括其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥及復合物，其中：
[0014] X選自由CH和S組成的組；
[0015] A選自由氫和C卜4烷基組成的組；
[0016] R1選自由氫、鹵素、任選取代的C η烷基、任選取代的C η烯基、CO2R8、CONHR9、 NHCORici和OR 11組成的組；
[0017] R1和A與它們結合的原子一起形成具有5-7個環原子的任選取代的環；
[0018] R2選自由氫、鹵素、任選取代的C η烷基、任選取代的C η烯基、NHCOR 1(1和OR 11組 成的組；
[0019] R1和R2與它們結合的原子一起形成具有5-7個環原子的任選取代的環，該環原子 任選包含氧、硫或氮；
[0020] R1和R2與它們結合的原子一起形成具有5-7個環原子的任選取代的環，該環原子 包含選自由氧、硫和氮組成的組的兩個原子。
[0021] R3選自由氫、鹵素、任選取代的C H烷基、任選取代的C H烯基組成的組；
[0022] R2和R 3與它們結合的原子一起形成具有5-7個環原子的任選取代的環；
[0023] R4選自由氫、鹵素、任選取代的C η烷基和OR 11組成的組；
[0024] R5選自由氫、鹵素、任選取代的C η烷基和OR 11組成的組；
[0025] R6選自由氫、鹵素、任選取代的C η烷基和OR 11組成的組；
[0026] R7選自由氫、鹵素、任選取代的C η烷基和OR 11組成的組；
[0027] R8選自由氫、任選取代的C η烷基和任選取代的C3-C7環烷基組成的組；
[0028] R9選自由氫、任選取代的C η烷基和任選取代的C3-C7環烷基組成的組；
[0029] Rltl選自由氫、任選取代的C η烷基和任選取代的C3-C7環烷基組成的組；
[0030] Rn選自由氫、任選取代的C η烷基和任選取代的C3-C7環烷基組成的組；
[0031] m是0或 1;
[0032] η 是 0 或 1。
[0033] 本發明的化合物包括具有化學式（II)的化合物：
[0034]
[0035] 包括其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥及復合物，其中：
[0036] R12a，R12b，R12。和R 12d各自獨立地選自由氫、鹵素和任選取代的C η烷基組成的組。
[0037] 本發明的化合物包括具有化學式（III)的化合物：
[0038]
[0039] 包括其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥及復合物，其中：
[0040] R13選自由氫、鹵素、任選取代的C H烷基和任選取代的C H烯基組成的組；
[0041] R14選自由氫、鹵素、任選取代的C η烷基和任選取代的C η烯基組成的組；
[0042] R14和R 13與它們結合的原子一起形成具有5-7個環原子的任選取代的環；
[0043] M選自由0、S和NH組成的組。
[0044] 本發明的化合物包括具化學式（IV)的化合物：
[0045]
[0046] 包括其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥及復合物，其中：
[0047] R13選自由氫、鹵素、任選取代的C η烷基和任選取代的C η烯基組成的組；
[0048] R14選自由氫、鹵素、任選取代的C η烷基和任選取代的C η烯基組成的組；
[0049] R14和R 13與它們結合的原子一起形成具有5-7個環原子的任選取代的環；
[0050] M選自由0、S和NH組成的組；
[0051] 本發明的化合物包括具有化學式（V)的化合物：
[0052]
[0053] 包括其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥及復合物，其中：
[0054] R15IP R15b各自獨立地選自由氫、鹵素、任選取代的C η烷基和任選取代的C 3_6環烷 基組成的組。
[0055] R15IP R 15b與它們結合的原子一起形成具有5-7個環原子的任選取代的環；
[0056] Y選自由012和0組成的組；
[0057] Z選自由012和0組成的組；
[0058] p 是 0 或 1 ;
[0059] r 是 0 或 1 ;
[0060] 本發明的化合物包括具有化學式（VI)的化合物：
[0061]
[0062] 包括其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥及復合物，其中：
[0063] Y選自由012和0組成的組；
[0064] q 是 0、1 或 2;
[0065] 本發明的化合物包括具有化學式（Via)的化合物：
[0066]
[0067] 包括其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥及復合物，其中：
[0068] Y選自由吸和0組成的組；
[0069] b是0、1 或2;
[0070] 本發明的化合物包括具有化學式（VII)的化合物：
[0071]
[0072] 包括其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥及復合物，其中：
[0073] R16a、R16b、R16e和R 16d各自獨立地選自由氫、鹵素、任選取代的C η烷基和OR 11組成 的組。
[0074] 本發明的化合物包括具有化學式（Vila)的化合物：
[0075]
[0076] 包括其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥及復合物。
[0077] 本發明的化合物包括具有化學式（VIII)的化合物：
[0078]
[0079] 包括水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥及復合物。
[0080] 本發明的化合物包括具有化學式（IX)的化合物：
[0081]
[0082] 包括其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥及復合物，其中：
[0083] R1' Rm、R17。和R 17d各自獨立地選自由氫、鹵素、任選取代的C η烷基和OR 11組成 的組。
[0084] 本發明的化合物包括具有化學式（IXa)的化合物：
[0085]
[0086] 包括其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥及復合物，其中：
[0087] e 是 0、1 或 2。
[0088] 本發明進一步涉及包括以下的組合物：
[0089] 有效量的根據本發明的一種或多種化合物以及賦形劑。
[0090] 本發明還涉及一種用于治療或預防涉及例如包括HBV感染的前基因組RNA的衣殼 化的疾病的方法，該方法包括向受試者施加有效量的根據本發明的化合物或組合物。
[0091] 本發明還進一步涉及用于治療或預防涉及例如包括HBV感染的前基因組RNA的衣 殼化的疾病的方法，其中該方法包括向受試者施用包含有效量的根據本發明的一種或多種 化合物和賦形劑的組合物。
[0092] 本發明還涉及用于治療或預防與HBV感染有關的疾病或病狀以及涉及前基因組 RNA的衣殼化的疾病的方法。該方法包括向受試者施加有效量的根據本發明的化合物或組 合物。
[0093] 本發明進一步涉及用于治療或預防與HBV感染有關的疾病或病狀以及涉及前基 因組RNA的衣殼化的疾病的方法，其中該方法包括向受試者施用包含有效量的根據本發明 的一種或多種化合物和賦形劑的組合物。
[0094] 通過閱讀以下詳細說明和所附權利要求書，這些和其它目的、特征和優點對于本 領域的技術人員來說將變得顯而易見。除非另有規定，這里所有的百分比、比率和比例均以 重量計。除非另有規定，所有的溫度均為攝氏度（°c)。引用的所有文件均通過引用以相關 部分并入本文；任何文件的引用均不應當被解釋為承認其是本發明的現有技術。
[0095] 附圖簡述
[0096] 圖1.本發明的化合物的抗病毒機制。AML12HBV10細胞未處理（NT)或使用指 定濃度的本公開的化合物化合物6和化合物19分別地處理兩天。Bay-4109 (3 μ M)或 ΑΤ-61 (25 μ Μ)起陽性對照作用。（A)細胞內的病毒RNA由RNA印跡（Northern blot)雜交 確定。核糖體RNA起裝載控制的作用。⑶核衣殼的總量由顆粒凝膠測定所測定。（C)殼體 化PgRNA通過RNA印跡雜交提取和測量。（D)與核蛋白相關的HBV DNA在顆粒凝膠測定后 通過膜上的核衣殼的堿性處理進行定量，并用HBV特異性核糖核酸探針進行雜交。（E)HBV DNA復制中間體通過DNA印跡雜交來提取和測定。
[0097] 發明詳述
[0098] 本發明的前基因組RNA的衣殼化抑制劑能夠治療和預防與前基因組RNA的衣殼化 相關的疾病，例如HBV感染。前基因組（pg) RNA是HBV DNA的反轉錄復制的模板，其衣殼與 病毒DNA聚合酶一起進入核衣殼，對于隨后的病毒DNA合成是必需的。不希望受到理論的 限制，據信前基因組RNA的衣殼化的抑制可以改善、減弱或以其他方式控制與前基因組RNA 的衣殼化關聯的疾病，例如HBV感染。本發明的前基因組RNA的衣殼化抑制劑滿足明確且 未滿足的需要，以確定新型的且安全的抗病毒劑，用于治療HBV感染，該抗病毒劑與在目前 臨床中所使用的HBV抗病毒藥物在化學性質和物理性質上均不同。
[0099] 臨床上，本發明的前基因組RNA殼體化的抑制劑通過向不對當前藥物具有耐藥性 或得益于當前藥物的患者的亞群提供附加選項來補足藥物（Akbar等，2009 ;Liaw，2009 ; Peters，2009 ;Wiegand，van Bommel和Berg)。另外，本發明的前基因組RNA的衣殼化抑制 劑可對抵抗當前可用的DNA聚合酶抑制劑的HBV變體有效（Zoulim和Locarnini，2009)。 而且，本發明的前基因組RNA的衣殼化抑制劑與DNA聚合酶抑制劑的組合治療可以協同地 抑制HBV的復制并防止耐藥性的出現，提供了針對慢性乙型肝炎的更安全和更有效的治療 (Billioud 等人，2011)。
[0100] 在整個說明書中，當組合物被描述為具有、包括或包含特定組分時，或當方法被描 述為具有、包括或包含特定方法步驟時，可以設想的是，本教導的組合物也基本上由所引用 的組分組成或由所引用的組分組成，并且本教導的方法也基本上由所引用的處理步驟組成 或由所引用的處理步驟組成。
[0101] 在該申請中，當一個元素或組分被說成包括在和/或從該元素或組分的列表中選 擇時，應當理解的是，該元素或組分可以是所引用的元素或組分中的任何一個，并且可以選 自由一種或多種所引用元素或組分組成的組。
[0102] 除非特別指出，本文所使用的單數包括復數個（反之亦然）。此外，當這里使用的 術語"大約"是在定量值前時，本教導自身也包括具體的定量值，除非另外特別說明。
[0103] 應該理解的是，只要本教導保持可操作，步驟的順序或執行特定動作的順序是不 重要的。而且，可以同時執行兩個或更多個步驟或動作。
[0104] 如本文所用的那樣，術語"鹵素"應指氯、溴、氟和碘。
[0105] 如本文所使用的那樣，除非另有說明，則無論單獨使用或作為取代基的一部分使 用的"烷基"和/或"脂族"均指直鏈和支鏈的碳鏈，該碳鏈具有1至20個碳原子或在該范 圍內的任何數目，例如1至6個碳原子或1至4個碳原子。碳原子（例如(^6)的指定數量 應分別地指在烷基部中或更大的含烷基的取代基的烷基部分中碳原子的數量。烷基的非限 制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基，等等。烷基可以 任選地被取代。取代的烷基的非限制性實例包括羥甲基、氯甲基、三氟甲基、氨基甲基、1-氯 乙基、2-羥乙基、1，2-二氟乙基、3-羧丙基等。在具有多個例如（(V6烷基）2氨基的烷基的 取代基中，烷基可以是相同或不同的。
[0106] 如在本文中所使用的那樣，術語"烯基"和"炔基"基團，無論單獨或作為取代基團 的一部分使用，均指具有2個或更多個碳原子，優選地2至20個碳原子的直碳鏈和支碳鏈， 其中烯基鏈具有至少一個在該碳鏈中的雙鍵，炔基鏈具有至少一個在該碳鏈中三鍵。烯基 和炔基可以任選地被取代。烯基的非限制性實例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基（以及 2-甲基乙烯基）、異丙烯基（以及2-甲基乙烯基-2-基）、丁烯-4-基等。取代的鏈烯基 的非限制性實例包括2-氯乙烯基（以及2-氯乙基）、4_羥基丁 -1-基、7-羥基-7-甲基 辛-4-烯-2-基、7-羥基-7-甲基辛-3, 5-二烯-2-基等。炔基的非限制性實例包括乙炔 基、丙-2_炔基（以及塊丙基）、丙塊-1-基和2-甲基-己_4_塊-1-基。取代的炔基的 非限制性實例包括5-羥基-5-甲基己-3-炔基、6-羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羥 基_5_乙基庚_3_炔基等。
[0107] 如本文所使用的那樣，"環烷基"不論是單獨使用或作為另一基團的一部分使用， 其均指包含非芳烴的環，該環包括環化烷基、烯基和炔基，其例如具有3至14個環碳原子， 優選地3至7個或3至6個環碳原子，或甚至3至4個環碳原子，并任選包含一個或多個 (例如，1，2或3個）雙鍵或三鍵。環烷基可以是單環（例如，環己基）或多環（例如包含 稠合環體系、橋接環體系和/或螺環體系），其中碳原子位于環系統內部或外部。環烷基的 任何合適環位置均可以共價結合于所定義的化學結構。環烷基可以任選地被取代。環烷 基的非限制性實例包括：環丙基、2-甲基環丙基、環丙烯基、環丁基、2, 3-二羥基環丁基、環 丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、十氫萘、2, 5-二 甲基環戊基、3, 5-二氯環己基、4-羥基環己基、3, 3, 5-三甲基-1-基、八氫并環戊二烯、八 氫-IH-茚基、3&，4,5,6,7,7&-六氫-3!1-茚-4-基、十氫奧 ；二環[6.2.0]癸基、十氫萘 基和十二氫-IH-芴基。術語"環烷基"也包括碳環，其是二環烴環，其非限制性實例包括 雙環-[2. I. 1]己烷基、雙環[2. 2. 1]庚烷基、二環[3. I. 1]庚烷基、1，3-二甲基[2. 2. 1] 庚-2-基、雙環[2. 2. 2]辛基和雙環[3. 3. 3] ^烷基。
[0108] "鹵代烷基"意在包括支鏈和直鏈飽和脂族烴基，其具有指定數目的碳原子，由I 個或多個鹵素取代。鹵代烷基包括全鹵代基團，其中，烷基的所有氫均被鹵素（例如，-CF3, CF2CF3)取代。鹵代烷基可以任選地被除了鹵素外的一個或多個取代基所取代。鹵代烷基 的實例包括但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯基。
[0109] 術語"烷氧基"是指基團-0-烷基，其中烷基如上所定義的那樣。烷氧基可任選地 被取代。術語C3-C6環烷氧基是指含有3至6個碳原子和至少一個氧原子（例如，四氫呋 喃，四氫-2H-吡喃）的環。（：3-(：6環烷氧基任選地可被取代。
[0110] 術語"芳基"，其中其單獨使用或作為另一基團的一部分使用，本文中被定義為6 個碳成員的不飽和芳族單環的環，或10至14個碳成員的不飽和芳香族的多環。芳基環可 以例如是苯基或萘基環，該苯基或萘基環各自任選地由一個或多個能夠替換一個或多個氫 原子的基團所取代。非限制性的芳基的實例包括：苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-氟苯基、 2- 羥基苯基、3_甲基苯基、2_氛基_4_氣苯基、2_(N，N-二乙基氛基）苯基、2_氛基苯基、 2,6-二-叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羥基萘-2-基-4, 5-二甲氧基萘-1-基和6-氰 基-萘-1-基。芳基還例如包括與一個或多個飽和或部分飽和的碳環（例如，雙環[4. 2.0] 辛-1，3, 5-三烯基，茚滿基）稠合的苯基或萘基環，其可以在芳族和/或飽和的或部分飽和 的環中的一個或多個碳原子處被取代。
[0111] 術語"芳烷基"或"芳烷基"是指基團-烷基-芳基，其中該烷基和芳基如本文所定 義的那樣。本發明的芳烷基可任選被取代。芳烷基的實例例如包括芐基、1-苯乙基、2-苯 乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、芴等。
[0112] 術語"雜環的"和/或"雜環"和/或"雜環基"無論單獨使用或作為另一基團的 一部分使用，在本文中均定義為具有3至20個原子的一個或多個環，其中在至少一個環中 的至少一個原子是選自氮（N)、氧（0)或硫（S)的雜原子，其中，進一步地，包括雜原子的環 是非芳族。在包含2個或多個稠環的雜環基團中，帶有非雜原子的環可以是芳基（例如，二 氫吲哚基，四氫喹啉基，二氫吡喃）。示例性的雜環基團具有3個至14個環原子，它們中的 1個至5個是分別地選自氮（N)、氧（0)或硫（S)的雜原子。在雜環基團中的一個或多個N 或S原子可以被氧化。雜環基團可以任選地被取代。
[0113] 具有單環的雜環單元的非限制性實例包括：雙吖丙啶、氮丙啶基、尿唑基、氮雜環 丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、惡唑烷基、異噁唑基、異惡唑基、噻唑烷基、異噻唑、異噻唑啉 基、氧雜噻唑燒酮基、惡唑烷酮基、乙內酰脲、四氫呋喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶 基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、哌啶-2-酮基（戊內酰胺）、2,3,4,5-四氫-1!1-氮雜基、2， 3- 二氫-IH-吲哚和1，2, 3,4-四氫喹啉。具有2個環或多個環的雜環單元的非限制性實例 包括：六氫-IH-吡咯嗪基、3a，4, 5,6, 7, 7a-六氫-IH-苯并[d]咪唑基、3a，4, 5,6, 7, 7a-六 氫-IH-吲哚基、1，2,3,4-四氫喹啉基、二氫吡喃基、異色滿、二氫吲哚基、異二氫吲哚和十 氫-IH-環辛并[b]吡略基。
[0114] 術語"雜芳基"，無論是單獨使用或作為另一基團