專利名稱：用5-甲基尿苷大規模生產2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷(d4T)的方法
這是于1993年11月15日申請的，申請號為08/153，058的美國專利申請及于1993年11月15日申請的，申請號為08/152，778的美國專利申請的部分繼續申請。
本發明涉及適用于大規模生產抗HIV劑，d4T的方法。該方法使用5-甲基尿苷作為原料。
化合物d4T(2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷)已被批準用于治療AIDS病。該藥已被USAN命名為stavudine并作為ZERITTM銷售。到目前為止，d4T由昂貴的原料，胸苷，制造。為了尋求可進行大規模制備商業藥品所需的d4T的更經濟及成本更低的方法，生產這種抗病毒劑的替代方法已被研究。在這點上，不僅要考慮原料和試劑的費用，而且要考慮反應步驟，反應時間，物質的處理，而且生態學影響和健康及安全因素也必須給予考慮。
以前已有四種主要方法，用于以降低核苷，5-甲基尿苷，(5-MU)轉變為d4T的費用。
(1)5-MU的環狀硫羰酸酯衍生物與三烷基亞磷酸酯的Corey-Winter熱分解。見L.Dudycz，NucleosidesandNucleotides，8(1)，35-41(1989);
(2)5-MU環狀原酸酯裂解成相應的d4T衍生物的Eastwood反應。見H.Shiragamai等人，J.Org.Chem.，1988，53，5170-5173;
(3)使用三丁基氫化錫進行5-MU2′，3′-雙黃原酸酯衍生物的還原性消去反應。見C.K.Chu等人J.Org.Chem.，1989，54，2217-2225;及(4)順式-2′-鹵-3′-羧酸酯的鋅還原性消去反應產生2′，3′-烯屬核苷。見M.Mansuri等人，J.Org.Chem.1989，54，4780-4785。
這些方法有一定的不足。(2)和(4)的主要問題是核鍵的有效裂導致產生很難除去的副產物胸腺嘧啶。另外的問題是，方法(1)和(3)都需要5′-OH的選擇性的預保護。
鄰溴甲苯磺酸酯的鋅還原成烯是由Cristol&Rademacher公開于J.Am.Chem.Soc.1959，81，1600-1602。
2′-溴-3′-甲磺酰酯的鋅還原已經用于制備2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫尿苷衍生物。見Ishida等人，KoKaiNoJP05097847-A，5。
Furukawa等人，在Chem.Pharm.Bull.18，554(1970)上公開了由pd氫化2′-溴-2′-脫氧-3′-甲磺酰基尿苷衍生物制備-2′，3′-二脫氧尿苷的方法。但是，該方法未分離得到象d4T那樣具有2′，3′-雙鍵的產物。
Wilson在美國專利U.S.4，921，950公開的包括由D-木糖制備AZT的文獻意義不大。該方法中的原料，中間體，和產物都不相同。
簡言之，沒有在前的文獻教導或解釋過可大規模提供高效和低成本的d4T產品的本發明的d4T的經濟的制法。
本發明提供一種用5-甲基尿苷代替較昂貴的原料，胸苷制備d4T的更經濟的方法。該方法也實現了在反應順序和操作的選擇，工藝及反應物和產物的純化方面的各種改進，使該方法特別適用于大規模生產。本方法的一個特別有用的中間體，胸苷的順-2′α-鹵-3′α-磺酸酯衍生物，也被公開。
在最廣泛的方面，本發明為可大規模生產d4T的經濟的方法。該方法由5-甲基尿苷(5-MU)開始并經過了具有通式(Ⅴ)的新的5-MU順-2′α-鹵-2′-脫氧-3′α-磺酸酯衍生物。
式Ⅴ中，R5可為氫或羥基保護基;R3可為C1-5烷基，C6-30芳基，C1-6烷氧基或C6-30芳氧基;而X可為C1、Br或I。“羥基保護基”表示可保護5′-氧不參與某些反應，使其與所需要的反應隔絕的部分，并且隨后氧連接的保護基部分可被方便地轉化成羥基。優選的可使用的羥基保護基為三烷基甲硅烷基和烷氧羰基以及具有C1-5烷基或C5-30芳基的羧酸烷基或芳基酯。用于該方法中的(Ⅴ)，苯甲酰基為優選的R5部分，R3為甲基而X為溴。
在較窄的方面，本發明涉及經可適應d4T大規模生產的實用的，經濟方法的d4T的制備。作為一個整體，該方法由5-MU(式Ⅹ)開始并按流程1所示的反應進行。
如流程1所示，d4T方法包括下列化學反應(a)由5-MU制備-2′，3′，5′-三-0-甲磺酰基-5-甲基尿苷(式Ⅸ);該步驟的改進包括使用極性溶劑，如丙酮，以及大約2到4當量的強于吡啶弱于三乙胺的有機堿。有用的有機堿如甲基吡啶，二甲基吡啶，優選N-甲基嗎啉;實際上，pK值在5.5和8.0之間的堿。反應在溫熱的溫度如室溫到大約65℃下進行，在大約0.5到2.0小時內完成。
(b)用濃氫氧化物溶液如6NNaOH處理(Ⅸ)制備二-甲磺酰化2，2′-脫水-5-甲基尿苷(Ⅷ)。
(c)通過(Ⅷ)在DMF中與苯甲酸鹽陰離子反應取代5′-甲磺酰基，得到5′-苯甲酸酯中間體(Ⅶ)。苯甲酸鉀和苯甲酸鈉為優選的反應試劑。
(d)在甲醇中使用乙酰鹵或在乙酸中使氫鹵酸進行鹵化，得到結構通式(Ⅴ)的中間體。特別地，用HBr/HOAc處理(Ⅶ)得到新的順-2′α-溴-3′α-甲磺酰基中間體(Ⅵ)(e)用金屬還原劑，優選鋅或鋅-銅例如Zn-Cu，對(Ⅵ)進行還原性消去反應，得到d4T的5-苯甲酸酯(Ⅲ)。這種特殊的還原性消去反應的優點是它可以高產率徹底地完成，很少或沒有很難從產物中分離的胸腺嘧啶的裂解。
(f)在使用正-丁胺容易進行的反應中將5′-苯甲酸酯中間體(Ⅲ)完全地脫保護。在乙酸丁酯中加入N-甲基吡咯烷酮(NMPO)可使d4T·NMPO溶劑化物(Ⅱ)從的反應混合物中分離。經NMPO溶劑化物的分離有效地消去了很難從產物，特別是大規模生產的產物中污染物。
(g)通過在異丙醇中加熱，使溶劑化物(Ⅱ)分解，以高產率和高純度得到d4T。
本發明不僅包括流程1所示的總的反應程序，也包括由新的式(Ⅵ)中間體進行的d4T的制備，并且包括作為本身可公開的和獨立的方法，經過d4T·NMPO溶劑化物Ⅱ的產物分離/純化。
對于商業上，從5-MU大規模產生d4T，其優點在于具有可簡化到最少的反應步驟和中間體分離和/或純化的反應流程。就這點而言，流程1的基本反應可安排在數個步驟以得到d4T，如流程2所示。本發明另一個方面是選擇合成程序即通過合并反應以及簡化反應步驟中的中間體的分離和/或純化而最大程度地提高大規模生產的效率。經過研究和實驗后，開發了下列新的方法，并概括在流程3中。
流程3的方法包括下列步驟(a)在有機堿如二甲基吡啶，甲基吡啶，或優選N-甲基嗎啉的存在下，通過與甲磺酰氯反應而使5-MU的2′，3′和5′羥基甲磺酰化，然后用氫氧化物水溶液處理得到2，2′-脫水胸苷衍生物(Ⅷ)。
(b)苯甲酸根陰離子取代5′-甲磺酰基，隨后溴氫化得到5′-苯甲酰基-2′α-溴-3′α-甲磺酰基胸苷化合物(Ⅵ)，接著通過用還原性金屬，優選鋅或鋅銅偶使(Ⅵ)還原性消去，得到d4T的5-苯甲酸酯(Ⅲ)。
(c)通過與丁胺反應接著在乙酸丁酯中用N-甲基吡咯烷酮處理使(Ⅲ)的5′-羥基脫保護，沉淀出d4T·N-甲基吡咯烷酮溶劑化物(Ⅱ)，它可通過過濾從反應混合物中分離。
(d)通在醇介質，優選異丙醇中溫熱使d4T·NMPO溶劑化物(Ⅱ)脫溶劑而以高產率得到高純度的d4T(Ⅰ)。
這個方法中，是用正-丁胺將5′-位的苯甲酰基(或其它酰基)除去的。由于所需的反應條件通常較劇烈(特別是溫度和反應時間)，這種胺與酯的反應并不常用。由于副產物通常很難從產品中分離，該反應的副-產物也是問題。
從d4T中除去5′-酰基遇到的另一個問題是d4T在水和醇中的高溶解度。水和醇或其混合物是5′-脫保護反應使用的典型溶劑。已知技術中d4T的合成通常在甲醇中使甲醇鈉來實現5′-脫保護。由于水溶液萃取不能從水溶性產物中分離副產物鈉鹽，強酸性樹脂通常被用來除去脫保護反應中產生的鈉鹽。接著除去甲醇并隨后從二氯甲烷混合物中分離d4T。
對于大規模生產，不考慮其它分離和純化方法的不利方面強酸性樹脂的使用以及用二氯甲烷置換甲醇介質本身便是難以進行的操作。
作為對照，本發明新的脫保護/分離/純化方法包括在約70℃的丁胺中將5′-酰基d4T攪拌6小時;
·加入NMPO和乙酸丁酯;
·真空除去過量丁胺(以及某些乙酸丁酯);
·冷卻到約-10℃并過濾沉淀，將沉淀用冷卻的乙酸丁酯洗滌，如果需要，在約50℃真空干燥。
該方法不僅效率高，而且還免去了由難以除去的無機鹽污染水溶性d4T導致的問題。
這種更有效的由5-MU制備d4T的方法不僅產品的產率和純度有提高。而且由于該方法步驟的改進使用試劑和反應條件使其更適用于大規模生產。
簡言之，這種新的，低消耗的制備d4T的方法，由于其在方法步驟、試劑和反應條件方面的選擇，以及可導致最大限度地減少煩人的不純物和產品的分解以及在即不產生有毒的或大量的廢物情況下提供高產率和高純度的有效方法中的分離/純化方面均適合于大規模生產。
本發明的改進方法通過下列實施例進行詳細說明，這些實施例涉及上述方法步驟的優選情況。這些實施例不應以任何方式限制本發明范圍。某些例舉的化合物實際上未分離，但它仍可被繼續用于本發明的方法步驟中。下面的其它實施例說明以前所用方法，為的是與本發明所設計的方法進行比較。
A.化合物Ⅸ實施例12′，3′，5′-三(甲磺酰基)-5-甲基尿苷a.吡啶方法0℃下在攪拌著的5-甲基尿苷(12.8g，50mmol)的吡啶(75ml)混合物中加入甲磺酰氯(174ml，225mmol)。0℃下將此反應混合物攪拌五小時，然后在攪拌下倒入冰水(500ml)中。三(甲磺酰基)-5-甲基尿苷(Ⅸ)沉淀出來，將混合物攪拌5分鐘。過濾收集固體產物，用水(3×200ml)洗滌并干燥。產物21.6g，89%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(s，3H)，3.24(s，3H)，3.34(s，3H)，3.36(s，3H)，4.47-4.60(m，2H)，5.33(m，1H)，5.54(m，1H)，5.97(d，J＝4.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，11.56(s，1H).
b.N-甲基嗎啉方法將N-甲基嗎啉(29.6ml，266mmoles)加到5-甲基尿苷半水合物(15.64g，58.5mmoles)的丙酮(68ml)漿狀物中，并將所得混合物冷卻至5℃。在45分鐘內加入甲磺酰氯(20.1ml，255mmoles)的丙酮(30ml)溶液，使反應溫度升至45-50℃。再攪拌1.4小時后濾出N-甲基嗎啉氧氯化物并用丙酮(2×30ml)洗滌濾餅。合并濾液和洗液，然后將其加入10-15℃的水(1L)中，攪拌1.1小時后，將白色沉淀濾出，用水(2×75ml)洗滌，真空干燥，產品27.95g(97%)，B.化合物Ⅷ實施例23′，5′-二-O-甲磺酰基-2，2′-脫水-5-甲基尿苷5℃攪拌下在5-甲基尿苷(200g，0.748mol)的丙酮(400ml)混合物中加入N-甲基嗎啉(NMM，380ml，3.46mol)。然后加入甲磺酰氯的(256ml，3.31mol)的丙酮(40ml)溶液，10分鐘后使反應溫度升至65℃。在加入的大部分過程中，使反應容器內的溫度保持在60-65℃。然后將反應混合物攪拌兩小時直到溫度逐漸降到25℃。濾出NMM-HCl鹽并用丙酮(3×350ml)洗滌濾餅。將濾液和丙酮洗液合并并加入水(400ml)。當溫熱溫度升到50-55℃時使用自動滴定計用6NNaOH將反應混合物PH值調節至8.8-9.0。將PH9保持大約30分鐘后，將反應容器在50℃攪拌一小時，然后將所得調漿狀物冷卻到2-5℃并過濾。用3×600ml水洗滌濾餅并干燥得到中間產物(Ⅷ)266g(89.1%)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)，3.16(s，3H)，3.41(s，3H)，4.16(m，1H)，4.34(m，1H)，4.70(m，1H)，5.44(s，1H)，5.62(d，J＝5.7Hz，1H)，6.40(d，J＝5.7Hz，1H)，7.80(s，1H).
C.化合物Ⅶ實施例35′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基-2，2′-脫水-5-甲基尿苷115℃攪拌下在苯甲酸鈉(10g，69.3mmol)于乙酰胺(50g)的漿狀物中加入2′，3′，5′-三(甲磺酰基)-5-甲基尿苷(Ⅸ，10g，20.3mol)。將反應混合物在115℃攪拌65分鐘，然后倒入冰水(2L)中。將此混合物在0℃攪拌15分鐘。將白色固體濾出，用水(2×50ml)洗滌并干燥，得到化合物(Ⅶ)7.76g(90%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74(s，3H)，3.44(s，3H)，4.16-4.33(m，2H)，4.78(m，1H)，5.63(s，1H)，5.68(d，J＝5.7Hz，1H)，6.45(d，J＝5.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.47-7.89(m，5H).
D.化合物Ⅵ實施例45-苯甲酸基-3′α-甲磺酰基-2′α-溴胸苷a.由5′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基-2，2′-脫水-5-甲基尿苷(Ⅷ)制備攪拌下將乙酰溴(5ml，67.7mmol)加入5′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基-2，2′-脫水-5-甲基尿苷(Ⅷ)(4.0g，9.5mmol)的乙酸乙酯(100ml)和甲醇(10ml)的混合物中。將反應混合物回流一小時后冷卻。將的反應混合物移至分液漏斗。加入乙酸乙酯(150ml)。將此溶液用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌，然后用鹽水(100ml)洗滌。將有機層分離并用MgSO4干燥。除去溶劑得到固體產物(Ⅵ)。產量4.86g，100%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，3.37(s，3H)，4.50-4.55(m，1H)，4.60-4.64(m，2H)，5.09(t，J＝6.0Hz，1H)，5.47(m，1H)，6.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.50-8.04(m，5H)，11.56(s，1H).
b.由2′，3′，5′-三(甲磺酰基)-5-甲基尿苷(Ⅸ)制備90℃下，將三(甲磺酰基)-5-甲基尿苷(Ⅸ，5.0g，10.2mmol)加粉末狀苯甲酸鈉(3.5g，24.3mmol)的DMAc(25ml)的漿狀物中。90℃下將的反應物攪拌5.5小時。加入HBr/HOAc(30-32%，5ml，25.1mmol)并將反應物攪拌一小時。冷卻后，將反應混合物用500ml乙酸乙酯和100ml水稀釋。分相并將有機相用100ml水，50ml鹽水洗滌并用MgSO4干燥，除去溶劑得到化合物(Ⅵ a)，5.01g(98%)。
E.化合物Ⅲ實施例55′-苯甲酰基-2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷(5′-苯甲酰基-d4T)a.由5′-苯甲酰基-3′α-甲磺酰基-2′α-溴-胸苷(Ⅵ)制備將5′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基-2′-溴-5-甲基尿苷(Ⅵ，6.0g，11.9mmoles)懸浮到乙酸乙酯(112.5ml)和甲醇(37.5mmoles)的混合物中。18℃的溫度下在此漿狀物中加入乙酸(0.68ml)和鋅粉(1.36g)。3.5小時后濾除過量鋅并用乙酸乙酯/甲醇3∶1混合物(2×30ml)洗滌濾餅。真空除去溶劑并再加3∶1乙酸乙酯/甲醇(20ml)。然后在此漿狀物中加入水(225ml)。過濾所得漿狀物并將產物用水洗滌及干燥。得到3.8g(97%)中間體產物(Ⅲ)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，3H)，4.41-4.48(m，2H)，5.10(m，1H)，6.04(d，J＝5.8Hz，1H)，6.53(d，J＝5.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.10(s，1H)，7.51-7.95(m，5H)，11.37(s，1H).
b.用3′，5′-二(甲磺酰基)-2，2′-脫水-5-甲基尿苷(Ⅷ)制備在95-97℃攪拌下，一小時內將粉末苯甲酰鈉(79.56g，0.552mol)分批加到3′，5′-二(甲磺酰基)-2，2′-脫水-5-甲基尿苷(Ⅷ，200g，0.505mol)的DMF(600ml)混合物中。將所得混合物于95-97℃再攪拌五小時。冷卻到80℃后，加入乙酰溴(3.8ml)，然后加入HBr/HOAc(30-32%，120ml，0.605mol)。將反應物于90℃攪拌一到兩小時，然后冷卻到0-5℃。分批加入鋅粉(42.8g，0.655mol)并使反應放熱至50-55℃。然后將反應物于18-25℃攪拌一小時。加入溴乙酸(21.0g)并將此混合物攪拌二到三小時以消耗過量鋅金屬。在所得澄清溶液中加入水(1.5-2.0L)并將反應容器冷卻于2℃。過濾漿狀物并用冰水(6×60ml)洗滌濾餅，然后冷卻IPA(-10℃，400ml)。將濾餅干燥至恒重，136.9g(87.9%)。
c.由2′，3′，5′-三(甲磺酰基)-5-甲基尿苷(Ⅸ)制備將三(甲磺酰基)-5-甲基尿苷(Ⅸ，5.0g，10.2mmol)于90℃加到粉末苯甲酸鈉(3.5g，24.3mmol)的DMF(25ml)漿狀物中。將此反應物于90℃攪拌5.5小時。加入HBr/HOAc(30-32%，5ml，25.1mmol)并將反應物攪拌一小時。將反應混合物冷卻至25℃并加入鋅粉(2.0g，30.6mmol)。將此反應物攪拌30分鐘。濾除過量鋅并用2×100ml甲醇洗滌。在濾液中加入100ml冰水。將所漿狀物在0℃攪拌30分鐘然后過濾，干燥得到5′-苯甲酰基-d4T，2.34g(71%)。
F.化合物Ⅱ實施例62′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷-N-甲基吡咯烷酮溶劑化物在正-丁胺(133ml)中加入5′-苯甲酰基-d4T(Ⅲ，70.0g)。將反應物在70℃加熱六小時。冷卻至20-25℃后，加入N-甲基吡咯烷酮(NMPO，41.3ml)和乙酸正-丁酯(350ml)，在50℃經真空蒸餾除去過量正-丁胺(～112.4ml)與175ml乙酸正-丁酯。一小時內將所得漿狀物冷卻至20-25℃并攪拌30分鐘。然后將此漿狀物冷卻于-10到-15℃并攪拌1.5小時。濾出濾餅用2×50ml冷(-10至-15℃)乙酸正-丁酯洗滌濾餅，干燥，得到d4T·NMPO溶劑化物(Ⅱ)，59.0g(85.6%)。
G.化合物Ⅰ實施例72′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷(d4T)a.甲醇方法將甲醇鈉溶液(4.8ml，25%，21mmol)加到5′-苯甲酰基-d4T(Ⅲ)(2.4g，7.31mmol)的甲醇(24ml)漿狀物中。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。用強酸性樹脂(Dowex50×8-200，用甲醇預洗)將反應混合物中和至PH4。濾除樹脂并用甲醇(2×10ml)洗滌濾餅。除去甲醇得到濕固體，加入二氯甲烷(10ml)。將所得混合物攪拌30分鐘。然后過濾收集d4T產物(Ⅰ)，用二氯甲烷(2×5ml)洗滌并干燥。得到產物1.29g，79%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71(s，3H)，3.59(m，4.76(m，1H)，4.76(m，1H)，502(s，1H)，5.89(d，J＝5.7Hz，1H)，6.38(d，J＝5.7Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.63(s，1H)，11.27(s，1H).
b.d4T·NMPO溶劑化物方法在500ml異丙醇中加入50.0gd4T·NMPO(Ⅱ)，5.0gDicalite，5.0gDarcoKB。將此混合物加熱回流然后通過Dicalite床熱濾。用150ml熱異丙醇漂洗濾餅。將濾液和漂洗液合并，真空濃縮至最后體積為200ml。將濃縮混合物加熱回流成溶液，然后在50℃慢慢冷卻形成漿狀產物。然后將此漿狀物冷卻至0℃并保持30分鐘。過濾，用冷(0℃)異丙醇洗滌并干燥得到d4T(Ⅰ)，30.5g(87.9%)。


流程3由5-甲基尿苷制備D4T的方法
權利要求
1.制備2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷(d4T)的方法，包括以下步驟(a)在pka值在大約5.5到8.0之間的有機堿存在下使5-甲基尿苷(Ⅹ) 與甲磺酰氯反應以甲磺酰化其2′，3′和5′羥基，接著用氫氧化物處理得到2，2′-脫水化合物(Ⅷ)， (b)用苯甲酸根陰離子取代5′-甲磺酰基，接著氫溴化反應得到5′-苯甲酰基-2′-溴化合物(Ⅵ)； 將其在還原性金屬的存在下進行還原性消去反應得到d4T的5′-苯甲酸酯(Ⅲ) (c)用丁胺處理(Ⅲ)后，接著通過用N-甲基吡咯烷酮和乙酸丁酯處理，得到d4T，NMPO溶劑化物(Ⅲ)；以及(d)通過在醇介質中d4T.NMPO溶劑化物的去溶劑化得到d4T產物(Ⅰ)。
2.權利要求1的方法，其中步驟(a)的有機堿是N-甲基嗎啉。
3.權利要求1的方法，其中步驟(b)的氫溴化反應是在乙酸中用HBr進行的。
4.權利要求1的方法，其中步驟(b)的還原性金屬是鋅。
5.純化粗品d4T的方法，包括1)從反應混合物中形成并分離d4T的N-甲基吡咯烷酮溶劑化物(Ⅱ)及2)通過在醇介質中加熱而分解溶劑化物(Ⅱ)得到純化的d4T。
6.權利要求5的純化方法，其中分解溶劑化物(Ⅱ)的醇介質是異丙醇。
7.用于核苷衍生物合成的中間體。 其中R5為氫或羥基-保護基;R3為C1-6烷基和烷氧基或C5-30芳基和芳氧基;而X為氯，溴或碘。
8.權利要求7的中間體，其中R5為苯甲酰基，R3為甲基而X為溴。
9.制備d4T的方法，包括(a)用金屬鋅處理式Ⅵ化合物， 其中R3，和R5獨立地選自C1-5烷基和C5-30芳基;得到化合物(Ⅲ); (b)用伯或仲烷基胺處理化合物(Ⅲ)，接著用N-甲基吡咯烷酮處理，得到d4T·NMPO溶劑化物(Ⅱ);(c)通過在醇介質中d4T·NMPO溶劑化物(Ⅱ)的去溶劑化，得到d4T產物。
10.權利要求9的方法，其中步驟3)的醇介質為異丙醇。
11.權利要求9的方法，其中R3為甲基而R5為苯基。
12.權利要求9的方法，其中步驟(b)的烷基胺為正-丁胺。
全文摘要
公開了一種由5-甲基尿苷制備2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷(d4T)的，可大規模生產的，經濟的方法。該方法使用了一種新的，5′-苯甲酰基-2′α-鹵-3′α-鏈烷磺酰基胸苷中間體以及高效實用的d4T產物脫保護，分離及純化方法。
文檔編號A61K31/505GK1112123SQ9411993
公開日1995年11月22日 申請日期1994年11月15日 優先權日1993年11月15日
發明者B·C·陳, D·R·施塔克, S·R·貝克, S·L·秦蘭 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司