專利名稱：：減輕飲酒癥狀的方法
技術領域：
：本發明涉及美他多辛(metadoxine)及其生理相容性功能性衍生物用于在有此需求之對象中減輕飲酒癥狀以及預防飲酒相關癥狀的方法、組合物及其用途。
背景技術：
：社交飲酒(飲酒，而非醉酒)在多種文化中都是一種社交規范，并且早已被認為是可以使人們更自在輕松地進行社交活動的可接受的行為。對于很多人來說，飲酒是令人放松的，當控制飲酒而不至于醉酒時，在聚會前和聚會中、在酒吧或餐廳、用餐時以及與家人和朋友一起飲酒均被視為社交飲酒的范疇。大大過量或危險形式的飲酒(通常是長期飲酒)可對飲酒者或受飲酒者影響的其他人具有潛在的危害。例如，意在喝醉或醉酒的飲酒、受酒精影響下的酒后駕駛、精神運動和言語失去協調、一時性黑矇(blackout)、嘔吐、酒精中毒以及相關的死亡被視為有害的飲酒癥狀和影響，其超出了社交飲酒的范疇。有利地應當避免上述這些影響以及過量飲酒的其它影響或后果。此外，在世界范圍內，普通人群的酒精濫用是常見的問題。酒精濫用和酗酒(alcoholism)導致相當多的醫學問題，其被看作是新時代流行病的一部分，其中最受關注的是酒精引起的肝病、原發性和繼發性營養不良以及神經元損傷(常導致死亡)。酗酒的藥物治療方面包括具有不同作用和目的的藥物使用。美他多辛是一種具有顯著酒精清除特性的維生素B6-吡咯烷酮羧酸鹽(也稱作"吡哆醇L，2-吡咯烷酮-5羧酸鹽"或"妣哆醇5-氧-2-吡咯烷酮_羧酸鹽")，其已用于治療急性酒精中毒、中毒和某些急性酒精綜合征(參見綜述Addolorato等，Int.J.Immunopathol.Pharmacol.(2003)16:207-214)。長期的數據顯示，美他多辛用于人類是安全的。美他多辛能夠加速酒精從血液和組織中清除，有助于恢復肝臟的功能性結構并緩解與慢性酒精中毒有關的神經心理學疾病及相關綜合征。在動物研究中，美他多辛提高了乙醇的血漿清除和尿排泄，抑制了在長期酒精攝入過程中肝臟中脂肪酸酯的生成增加，降低了氧化應激并預防谷胱甘肽在肝組織中的耗竭(Antonelli等，Pharmacol.Res.Commun.(1984)16:189-197)。在腦中，美他多辛提高了豚鼠額頂葉皮層中GABA和乙酰膽堿的水平。美他多辛是妣咯烷酮羧酸鹽(pyrrolidonecarboxylate，PCA)和維生素B6兩個化合物之間通過成鹽作用而連接于單一產物中的離子對。與PCA的配對協同提高了維生素B6的藥理活性(參見例如美國專利4，313，952)。美他多辛易溶于水和胃液。該藥物經口吸收迅速，且生物利用度高(6080%)。美他多辛在人血清中的半衰期短(4060分鐘)，經口和靜脈內施用無明顯差異(Addolorato等，同上；LuYuan等，Chin.Med.J.2007120(2)160-168)。美他多辛在若干國家作為處方藥以500mg片劑和300mg注射劑的形式銷售。片劑含有500mg的美他多辛、微晶纖維素和硬脂酸鎂。安瓿含有300mg的美他多辛、焦亞硫酸鈉、EDTA鈉鹽、對羥基苯甲酸甲酯和水。飲酒后3060分鐘，血流中出現最高水平的乙醇。由于乙醇的快速吸收，因此洗胃對于乙醇過量來說是無效的。由于乙醇與水混溶，因此它會靶向于含水豐富的組織(例如腦)，并會在該處引起人們熟知的癥狀。一般性飲酒將血液乙醇水平提高至約20mg/dl，這通常可在約l小時內被代謝并清除。酗酒者中乙醇脫氫酶(ADH)的上調可將乙醇的清除提高至約每小時30mg/dl。因此需要這樣的方法和組合物，其能夠在任何形式的飲酒后迅速降低酒精水平并迅速恢復清醒，或者減輕或預防飲酒癥狀，特別是對于尚未達到喝醉水平的對象或者未表現出慢性酒精相關綜合征癥狀的對象。理想的是，例如，可以在飲用任意量酒精的社交飲酒中或不久后進行治療，使得飲酒者能夠迅速變清醒以足夠進行合法駕駛。還需要更好的針對急性和慢性酒精中毒及相關疾病(例如酒精中毒)的治療和預防。
發明內容通過提供施用美他多辛組合物以減輕或預防飲酒影響的方法，本發明解決了上述的一個或多個問題。還提供了配制成持續釋放或受控釋放形式的美他多辛組合物(其任選地還包含立即釋放組分)，以及使用本發明所述的持續釋放或受控釋放美他多辛制劑的方法。因此，在某些方面中，本發明提供了用于在有此需求的對象中減輕或預防飲酒癥狀或影響的方法，優選地其中所述對象尚未到達喝醉的程度，所述方法包括施用含有美他多辛的組合物。在某些方面中，本發明提供了用于在有此需求的對象中預防酒精中毒的方法，其包括施用含有美他多辛的組合物。在某些方面中，本發明提供了用于在有此需求的對象中降低或消除血液酒精水平的方法，優選地其中所述對象尚未到達喝醉的程度，所述方法包括施用含有美他多辛的組合物。在某些其它方面中，本發明提供了含有配制成持續釋放或受控釋放形式之美他多辛的組合物。在一些方面中，本發明提供了含有美他多辛的組合物，其中部分美他多辛配制成持續釋放或受控釋放形式，部分美他多辛配制成立即釋放形式。因此，在上述本發明方法的各種實施方案中，所述組合物可包含配制成立即釋放、持續釋放、受控釋放或前述任意組合形式的美他多辛。在上述方法各實施方案的任一種中，所述施用是非長期施用。此外，美他多辛可包含本文所述的生理相容性美他多辛衍生物，或由其組成。在某些其它方面中，本發明提供了用于在有此需求的對象中提高血液中美他多辛平均tmax的方法，該方法包括施用配制成持續釋放或受控釋放形式的本發明美他多辛組合物(任選地包含配制成立即釋放形式的一部分美他多辛)。在某些方面中，本發明提供了本發明任一種組合物在制備可用于實施本文所述本發明之各方法的治療性組合物中的用途，例如用于減輕或預防飲酒癥狀或影響；用于預防酒精中毒；用于降低或消除對象中血液酒精水平；或用于提高對象血液中美他多辛的平均+坐坐Lmax，寸寸°在本文所述美他多辛組合物的各實施方案之任一種中(例如，配制成立即釋放、持續釋放、受控釋放或前述任意組合形式的美他多辛)，所述美他多辛可包含本文所述的生理相容性美他多辛衍生物，或由其組成。在某些實施方案中，美他多辛組合物經配制用于非長期施用，并優選用于非侵入性施用。本發明還提供了包含本發明美他多辛組合物的遞送裝置和藥盒，及其用于治療或預防飲酒相關癥狀的方法。藥盒可任選地包括用于在施用美他多辛組合物之前、期間或之后測量或監測血液酒精濃度(bloodalcoholconcentration,BAC)水平的工具/裝置。圖1顯示本發明某些美他多辛組合物的釋放速率圖，如實施例2-3中所述。該圖示意美他多辛的立即釋放制劑和緩慢釋放制劑之間的差異。以釋放的美他多辛(％)對時間(小時)作圖。圖2示意使用不同聚合物制備的多種緩慢釋放美他多辛制劑的示例性溶出速率，如實施例4-6中所述。以釋放的美他多辛(％)對時間(小時)作圖。圖3示意在施用立即釋放和緩慢釋放制劑之后三只豬中的美他多辛平均血清水平，如實施例13中所述。以美他多辛平均血清水平(微克(mcg)/ml)對時間(小時)作圖。圖4示意在施用緩慢釋放美他多辛制劑(250mg)和兩倍劑量(500mg)緩慢釋放美他多辛制劑之后三只豬中的美他多辛平均血清水平，如實施例13中所述。以美他多辛平均血清水平(mcg/ml)對時間(小時)作圖。發明描述定義為方便起見，本文收錄了本說明書、實施例和所附實施方案中使用的某些術語。除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語與本發明所屬領域普通技術人員通常所理解的具有相同含義。本文使用的單數形式是指一個(種)或多于一個(種)(即，至少一個(種))所述語法對象。例如，"元件"是指一個(種)或多于一個(種)元件。本文使用的術語"包含/包括"意指短語"包含/包括但不限于"，并可與后者互換使用。本文使用的術語"或"意指術語"和/或"，并可與后者互換使用，除非上下文中另有指明。本文使用的術語"例如/如"意指短語"例如/如但不限于"，并可與后者互換使用。術語"預防性"或"治療性"治療是指向對象施用本發明的一種或多種組合物。如果在不期望的病癥(例如疾病或宿主動物的其它不期望之狀態)臨床表現之前施用，則所述治療是預防性的，即其有助于預防(即保護)對象免于發生不期望的病癥；而如果在不期望之病癥表現后施用，則所述治療是治療性的(即其意在減弱、改善或阻止不期望之病癥或其副作用的發展)。術語"治療性作用"是指由藥理活性物質引起的動物(特別是哺乳動物，更特別地是人)中的局部或全身性作用。因此，所述術語是指意在用于在動物或人中診斷、治愈、緩解、治療或預防疾病、或用于增強期望的身體或精神進展和狀況的物質。術語"治療有效量"是指所述物質以適于任一治療的合理得益/風險比(benefit/riskratio)產生某種期望的局部或全身性作用的量。在某些實施方案中，化合物或組合物的治療有效量取決于其治療指數、溶解性等。例如，本發明的某些美他多辛制劑可采用足以產生適于所選定治療的合理得益/風險比的量來施用，如本領域技術人員可確定地。術語"有效量"是指，當以合適的劑量和方案施用于對象時，產生至少一種期望結果的治療劑的量。待通過本發明方法進行治療的"對象"或"患者"可以是指人或非人的動物，優選哺乳動物。在本說明書中，詞語"包含"或變化形式(例如"含有")應理解為涵蓋所指出的整體或整體之組，但不排除任何其它整體或整體之組。術語"生物可利用的"是指全身性循環中存在至少一定量的特定化合物。經口生物禾U用度(oralbioavailability)的正規計算描述為"F值，，("FundamentalsofClinicalPharmacokinetics,，，JohnG.Wegner，Druglntel1igencePublications;Hamilton，III.1975)。F值得自靜脈內施用后全身循環(例如血漿)中母藥(parentdrug)濃度相對于非靜脈內途徑(例如經口)施用后全身循環中母藥濃度的比值。因此，本發明范圍內的經口生物利用度涉及經口施用后血槳中可檢測之母藥量相比于靜脈內施用后血槳中可檢測之母藥量的比值或F值。術語"治療"是指緩解或減輕哺乳動物(例如人)中病癥、疾病或失調的至少一種癥狀，或改善與病癥、疾病或失調有關的可確定量度。本文使用的術語"美他多辛"是指目前已知的和可獲得的美他多辛形式，其是吡咯烷酮羧酸鹽(PCA)和維生素B6兩個化合物之間通過成鹽作用而連接于單一產物中的離子對。本文使用的術語"美他多辛"還意在指并包括與維生素B6穩定結合的任何其它活性形式的吡咯烷酮羧酸鹽(PCA)。PCA與維生素B6之間的穩定結合可以是非共價的(例如通過鹽鍵來實現)，或是其它靜水力或靜電力。在其它情形中，穩定結合可通過共價鍵合來實現，例如通過PCA和維生素B6之間的接頭或其它化學鍵來實現，其中美他多辛的活性得以保持。本領域技術人員能夠用標準的美他多辛測定來測試任何此類復合物的生物活性。有關美他多辛的術語"可接受的衍生物"是指美他多辛的任何鹽、綴合物、酯、復合物或其它化學衍生物或者是包含上述成分的任何部分，向對象施用后，其能夠(直接或間接地)提供美他多辛或其代謝物或功能性殘基，或可測量的美他多辛活性。本文中的術語"生理相容性美他多辛衍生物"可以與術語"可接受的衍生物"互換使用，并且指美他多辛的功能性、活性、可藥用的衍生物。術語"賦形劑"是指無活性物質，其用作制劑中活性成分的載體。術語"受控釋放"是指在延長的時間內以受控的速度來遞送藥物的任何制劑，其設計用于獲得期望的藥物水平模式。術語"持續釋放"的使用與其常規含義相同，其是指提供在延長的時間內逐步釋放活性物質的制劑，在某些實施方案中，其還可以在延長的時間段內獲得基本上恒定的血液水平(即受控釋放)。術語"立即釋放"的使用與其常規含義相同，其是指制劑在施用后提供非延遲或受控的活性物質釋放。術語物質的"半衰期"是指物質失去其一半的藥理學、生理學或其它活性所需的時間。生物學半衰期是重要的藥代動力學參數，通常用縮寫tl/2表示。術語"非侵入"是指不穿剌皮膚的治療模式。本文的術語"非長期施用"可以與術語"急性施用"互換使用，其是指基于非規律性的方式向對象給予定量或非定量的藥物量或部份。非長期施用可以是單劑量治療或多劑量治療，并且可任選地施用一段時間。通常(但不總是)，給予非長期施用來治療或預防非慢性病癥。某些慢性病癥也可以受益于本文所述的美他多辛組合物的非長期施用。術語"長期施用"是指基于規律性的方式向對象給予定量的藥物。在一些實施方案中，長期施用是用于治療或預防一種或多種慢性病癥或疾病。慢性疾病具有一種或多種如下特征持久性的，遺留下殘疾，由不可逆的病理變化引起，需要對患者進行特殊訓練以便康復，或者可預計需要長期監護、觀察或護理。術語"單劑量治療"是指一次性給予定量的藥物。根據個人需求，基于非規律性的方式給予以治療非慢性病癥。術語"酗酒"是指一種原發性慢性疾病，稱為"酒精依賴綜合征"，它是一系列飲酒問題的最嚴重階段。酗酒被認為是進行性疾病，也就是說，飲酒的癥狀和影響隨時間逐漸加重(MorseR.等，JAMA268(8):1012-4(1992))。術語"酒精濫用"是指重復性飲酒，包括與酒精相關的身體的、社會的、心理的或職業性的問題(TheDiagnosticandStatisticalMa麗lofMentalDisorders,IV)。當酒精濫用達到酒精依賴階段時，人們可能還會經歷耐受、脫癮(withdrawal)以及不能控制的想要飲酒。本領域公知的飲酒癥狀包括中樞神經系統活性降低、失去肌張力、失去良好的運動協調、蹣跚的"醉酒"步態、眼神顯得迷離、瞳孔可能對剌激的反應變慢、瞳孔可能會收縮、心率減慢、血壓降低以及呼吸速率降低、反射應答降低、反應時間變慢、皮膚摸上去可能變涼(但是飲酒者可能會覺得溫熱)、大量出汗、失去良好的運動協調或呼吸中有酒精的氣味。飲酒綜合征和酒精中毒的診斷標準包括描述在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisordersDSM-IV，例如303.00部分DiagnosticCriteriaforAlcoholIntoxication中的那些。本文使用的術語"酒精中毒(alcoholintoxication)"是指這樣一種情況，即人飲用的酒精量超出個體對酒精的耐受水平，并且(在飲酒中或不久后)產生臨床上嚴重的精神、行為或身體異常，例如不適宜的攻擊性、判斷障礙以及社交能力障礙。飲酒后不久出現一種或多種如下的酒精中毒征兆或癥狀(l)言語不清；(2)運動協調障礙；(3)步態不穩；(4)眼球震顫(不自覺的、非規律性的眼運動，其特征在于沿一個方向追蹤物體，而沿其它方向掃視)；(5)注意力不集中和/或記憶障礙；以及(6)神志不清或昏迷(參見DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，第四版(DSM-IV)303.00)。可利用一種或多種本領域公知的測試來測量清醒、喝醉、酒精濫用、與酒精有關的攻擊性或酗酒，所述測試例如精神運動測試、血清酒精水平測試(例如已被認可的吸入式測試)(DiagnosticandStatisticalMa皿alofMentalDisorders,第四片反(DSM-IV))、戒酒自我效能量表(AlcoholAbstinenceSelf-EfficacyScale,AASE;DiClemente，Carbonari,Montgomery禾口Hughes,1994)、Barratt沖動量表-11(BarrattlmpulsivenessScale-ll，BIS-11;Barratt，1994)、表達憤怒特點列表_2(State-TraitAnger8ExpressionInventory-2，STAXI-2;Spielberger，1999)、解決沖突、沖動和攻擊性問巻(ConflictResolution,ImpulsivityandAggressionQuestionnaire,CRIAQ;Honess，Maguire禾口Vanstone，2001)、解決社交問題列表一修訂版(SocialProblem—SolvingInventory-Revised,SPSI-R;D'Zurilla，Nezu禾PMaydeu—01ivares，2002)、酒精相關攻擊性問巻(Alcohol-RelatedAggressionQuestionnaire,ARAQ;McMurran，Egan，Austin和Charlesworth，審評中)或鑒定酒精使用失調的測試(TheAlcoholUseDisordersIdentificationTest,AUDIT;Saunders，Aasland，Babor等，1993)。機體中的酒精水平可以在尿液、血液、呼吸或唾液中測量。不同個體可以耐受而不會喝醉的血液酒精水平的變化范圍廣泛。該范圍可以從O.3至1.5mg/ml，然而美國大多數州將合法駕駛的非醉水平設定為0.8mg/ml(DSM-IV，303.00;同上)。有些飲酒者可在比法定限度低得多的血液酒精濃度(BloodAlcoholConcentration,BAC)時發生顯著的行為變化或喝醉。這種病癥被稱為"特異質酒精中毒(AlcoholldiosyncraticIntoxication)，，或"病理性酒精中毒(Pathologicallntoxication)"(DSM-IV，291.9)。然而，通常，以下癥狀與BAC水平提高有關0.02-0.03BAC:尚未失去協調，輕微興奮并失去羞恥感。鎮靜劑效果不明顯。0.04-0.06BAC:感覺良好，放松，降低抑制，感覺溫熱。興奮。推理和記憶輕微障礙，警覺性下降。0.07-0.09BAC:平衡感、言語、視物、反應時間和聽力輕微障礙。興奮。判斷力和自我控制力降低，警覺性、推理和記憶障礙。().10-0.125BAC:明顯的運動協調障礙，并且失去良好的判斷力。言語不清；平衡感、視物、反應時間和聽力障礙。興奮。在該醉酒水平下，駕駛機動車是非法的。().13-0.15BAC:嚴重的運動障礙，失去身體控制。視物模糊，顯著失去平衡感。興奮降低，而開始出現煩躁不安(焦慮、不安)。0.16-0.20BAC:煩躁不安占支配地位，可能出現惡心。飲酒者表現出"爛醉"。0.25BAC:飲酒者行走需要輔助；完全的意識混亂。煩躁不安伴有惡心，有時嘔吐。0.30BAC:失去自我意識。0.40BAC及以上發生昏迷，可能因呼吸阻滯而導致死亡。術語"社交飲酒"是指以安全、合法和社會可接受的方式飲酒，通常不意在達到喝醉的程度(即達到酒精中毒)。盡管導致醉酒的血液酒精量很大程度上因人而異，但是社交飲酒的范圍通常被認為是三杯或更少量的飲酒(或血液酒精水平達到0.05%)。術語"場合飲酒(sessiondrinking)"是指在某一段時間內或場合中大量飲酒，而不意在爛醉。關鍵在于所述場合的社交方面。術語"豪飲(bingedrinking)"是指僅只為了喝醉的飲酒，然而豪飲在社交場合很常見，因此社交飲酒與豪飲之間有部分重疊。在某些實施方案中，豪飲是指在一次飲酒場合下女性飲四杯，男性飲五杯。因為飲酒場合可以持續至5或7個小時，所以很多這種豪飲者不會喝醉。術語"、"是指達到峰值的時間。根據如下公式計算單劑量施用后達到最高濃度時的時間2.303n;i。f鵬=一a丄OgI其中、和Az分別是表觀吸收和清除速率常數。使用美他多辛組合物治療和預防的方法在某些實施方案中，本發明提供了用于減輕或預防有此需求的對象中飲酒癥狀或影響的方法，尤其是其中所述對象尚未達到喝醉水平，所述方法包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在某些這樣的實施方案中，所述方法包括非長期施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在某些實施方案中，本發明提供了用于預防有此需求的對象中酒精中毒的方法，該方法包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在某些這樣的實施方案中，所述方法包括非長期施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在某些實施方案中，用于預防喝醉的方法包括用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物治療對象，其中所述對象先前已達到喝醉的水平，并隨后在同一飲酒場合中恢復清醒并達到低于喝醉的水平。在某些實施方案中，本發明提供了用于預防有此需求的對象酗酒的方法，尤其當所述對象不是急性飲酒時，所述方法包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在某些實施方案中，本發明提供了用于減緩有此需求的對象酗酒進展的方法，尤其當所述對象不是急性飲酒時，所述方法包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在某些實施方案中，本發明提供了用于減少或消除有此需求的對象中血液酒精水平的方法，尤其是其中所述對象尚未達到喝醉水平，所述方法包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在某些這樣的實施方案中，所述方法包括非長期施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在某些實施方案中，本發明提供用于提高有此需求的對象中血液中美他多辛平均t^的方法，包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物，尤其是其中所述組合物包含全部或部分配制成持續釋放或受控釋放形式的美他多辛或其生理可接受衍生物。在某些這樣的實施方案中，所述方法包括非長期施用含有全部或部分配制成持續釋放或受控釋放形式之美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在本發明的某些實施方案中，對象血液中美他多辛平均tmax提高了50%、100%、150%、200%、300%、400%、500%或大于500%。在某些實施方案中，本申請提供了用于提高有此需求的對象中血液或血清中美他多辛半衰期(t1/2)的方法，包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物，尤其是其中所述組合物包含全部或部分配制成持續釋放或受控釋放形式的美他多辛或其生理可接受衍生物，任選地包含部分配制用于立即釋放的美他多辛。在本發明的某些實施方案中，對象血液或血清中美他多辛的t1/2提高了50%、100%、150%、200%、300%、400%、500%或大于500%。在本發明的某些實施方案中，美他多辛或其生理可接受衍生物用于在有此需求的10對象中迅速緩解醉酒狀態以及恢復清醒。在一些實施方案中，所述對象尚未達到酒精中毒水平。這種迅速緩解對于防止多種危險(特別是機動車事故和其它人身傷害)具有很大的價值。在某些這樣的實施方案中，所述方法包括非長期施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物，并且可任選地全部或部分配制成持續釋放或受控釋放形式。在某些實施方案中，美他多辛或其生理可接受衍生物用于在有此需求的對象中延長緩解醉酒狀態以及恢復清醒。在一些實施方案中，所述對象尚未達到酒精中毒水平。如上，這種延長緩解對于防止多種危險(特別是機動車事故和其它人身傷害)具有很大的價值，并且對于預防和治療與延長或頻繁飲酒有關的癥狀和病癥具有價值。在某些這樣的實施方案中，所述方法包括非長期施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物，并且可任選地全部或部分配制成持續釋放或受控釋放形式。在某些實施方案中，本發明的方法可用于治療已飲酒但未喝醉的對象。在某些實施方案中，本發明的方法可用于治療已飲酒但精神運動興奮和攻擊性尚未提高的對象。本發明的方法意在用于多種類型、任意量的飲酒之前、期間或之后的多種對象。由于每個對象將呈現不同的飲酒癥狀，因此單獨使用血液酒精濃度常常是有用的，但是不足以充分描述將受益于本發明組合物和方法的對象。在某些實施方案中，本發明的美他多辛組合物(例如全部或部分配制成持續釋放或受控釋放形式)使得在治療或預防非慢性或慢性酒精中毒及其相關的綜合征和病癥中更有效地利用美他多辛。在某些實施方案中，本發明的方法可用于預防飲酒相關癥狀。在某些實施方案中，在任意飲酒之前治療對象。在某些實施方案中，在飲酒之后但在癥狀出現之前治療對象。在某些實施方案中，在飲酒之后但在對象喝醉之前治療對象。這些實施方案并不相互排斥，并且可以任何期望的組合進行結合。在某些實施方案中，本發明的方法可預防飲用一杯酒或其部分的飲酒相關癥狀。在某些實施方案中，本發明的方法可預防飲用2、3、4、5或更多杯酒的飲酒相關癥狀。在另一實施方案中，本發明提供了用于在有需要此類治療的對象中在飲酒之后快速或立即恢復清醒的方法，其包括向所述對象施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在某些實施方案中，所述對象尚未達到酒精中毒水平。在某些實施方案中，所述施用是非長期施用。此外，本發明提供了用于在有需要此類治療的對象中治療和/或預防酒精中毒的方法，其包括向所述對象施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在某些實施方案中，所述對象尚未達到酒精中毒的水平。在某些實施方案中，所述施用是非長期施用。此外，本發明涉及在有需要此類治療的對象中降低血液、血清或組織(例如肌肉和其它非脂肪組織)酒精水平的方法，其包括向所述對象施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在某些實施方案中，所述對象尚未達到酒精中毒水平。在某些實施方案中，所述施用是非長期施用。在某些實施方案中，本發明提供了在正在或已經飲酒的對象中降低或預防BAC提高的方法。在某些實施方案中，本發明的方法可以降低或預防BAC提高，從而所述對象具有在法律上允許該對象駕駛機動車的足夠低的BAC。在某些實施方案中，本發明的組合物可以預防BAC的提高超過1、2、3或更多個水平(如以上定義中所述)。在某些實施方案中，本發明的組合物可降低BAC。在某些實施方案中，本發明的方法可以將BAC降低至允許合法駕駛機動車的水平。在某些實施方案中，本發明的組合物可以將BAC降低1、2、3或更多個水平(如以上定義中所述)。在本發明的某些上述方法中，所述美他多辛或其可接受的衍生物可配制成施用于對象的立即釋放形式。在本發明的某些上述方法中，所述美他多辛或其可接受的衍生物可配制成施用于對象的持續釋放和/或受控釋放形式，并且可任選地配制成既具有立即釋放特征又具有持續釋放和/或受控釋放特征。在某些實施方案中，美他多辛或其生理可接受衍生物配制成用于非長期施用。本發明的美他多辛制劑如下更加詳細地描述。美他多辛制劑和施用方案在某些實施方案中，本發明提供了包含配制成當施用于對象時持續釋放和/或受控釋放的美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物。在某些實施方案中，本發明提供了包含美他多辛或其生理可接受衍生物的組合物，其中部分美他多辛或衍生物配制成當施用于對象時的持續釋放和/或受控釋放形式，部分美他多辛或衍生物配制成當施用于對象時的立即釋放形式。在某些實施方案中，美他多辛組合物可減輕飲用一杯酒或其部分的飲酒相關癥狀。在某些實施方案中，美他多辛組合物可減輕飲用2、3、4、5或更多杯酒的飲酒相關癥狀。在某些實施方案中，美他多辛組合物可以單劑量形式遞送，例如以單劑量飲用。在某些實施方案中，本發明的組合物可以在每次飲酒場合時以單劑量遞送。在某些實施方案中，美他多辛組合物可以在每次豪飲場合時以單劑量遞送。在某些實施方案中，美他多辛組合物可以在每次急性酒精相關病癥或潛在病癥時以單劑量遞送。在某些實施方案中，美他多辛組合物可以在每次喝醉或可能喝醉時以單劑量形式遞送。潛在的病癥或醉酒可以是不加干預則會導致病癥或醉酒的狀態。在某些實施方案中，單劑量可以是部分劑量，即，單劑量形式的一部分。在某些實施方案中，可以在飲酒前24小時、12小時、8小時、4小時、2小時、1小時、55分鐘、50分鐘、45分鐘、40分鐘、35分鐘、30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘、5分鐘或臨時施用美他多辛組合物。在某些實施方案中，可以在酒精相關癥狀發生前24小時、12小時、8小時、4小時、2小時、1小時、55分鐘、50分鐘、45分鐘、40分鐘、35分鐘、30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘、5分鐘或臨時施用美他多辛組合物。在某些實施方案中，可以在飲酒后24小時、12小時、8小時、4小時、2小時、1小時、55分鐘、50分鐘、45分鐘、40分鐘、35分鐘、30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘、5分鐘或即刻施用美他多辛組合物。在某些實施方案中，可以在酒精相關癥狀發生后24小時、12小時、8小時、4小時、2小時、1小時、55分鐘、50分鐘、45分鐘、40分鐘、35分鐘、30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘、5分鐘或即刻施用美他多辛組合物。在某些實施方案中，可以每小時、每天、每周、每月、每年(例如，采用延時釋放形式(timereleaseform))或一次性遞送來施用美他多辛組合物。所述施用可以是長期或非長期的。在某些實施方案中，所述遞送不是連續的。在某些實施方案中，美他多辛組合物可以單劑量遞送。在某些實施方案中，所述施用是在12至24小時期間內進行一次、兩次、三次或更多次，其間的治療是不連續的。在某些實施方案中，所述施用是24至48小時期間內進行一次、兩次、三次或更多次，其間的治療是不連續的。在某些實施方案中，遞送方式是非侵入性的。在某些實施方案中，所述遞送不是靜脈內遞送。在某些實施方案中，所述遞送可以是一段時間內的連續遞送(例如靜脈內遞送)。在本文所述方法的一個實施方案中，至少每小時施用一次所述美他多辛組合物。在本文所述方法的一個實施方案中，每小時施用所述美他多辛組合物。在本文所述方法的一個實施方案中，至少每天施用一次所述美他多辛組合物。在一個實施方案中，每天施用所述美他多辛組合物。在一個實施方案中，每隔一天施用所述美他多辛組合物。在一個實施方案中，每6至8天(或更具體地，每周)施用所述美他多辛組合物。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約10至約20、30、40、50或60分鐘內獲得活性成分的有效血清水平。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約5至約20、30、40、50或60分鐘內獲得活性成分的有效血清水平。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約20至約20、30。、40、50或60分鐘內獲得活性成分的有效血清水平。在某些實施方案中，約5、10、15、20、30、40、50或60分鐘內獲得活性成分的有效血清水平。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約5至約20、30、40、50或60分鐘內實現酒精相關癥狀的緩解或減輕或預防。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約10至約20、30、40、50或60分鐘內實現酒精相關癥狀的緩解或減輕或預防。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約15至約20、30、40、50或60分鐘內實現酒精相關癥狀的緩解或減輕或預防。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約1小時至約2、3、4、5、6、7或8小時內實現酒精相關癥狀的緩解或減輕或預防。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約2小時至約3、4、5、6、7或8小時內實現酒精相關癥狀的緩解或減輕或預防。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約3小時至約4、5、6、7或8小時內實現酒精相關癥狀的緩解或減輕或預防。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約4小時至約5、6、7或8小時內實現酒精相關癥狀的緩解或減輕或預防。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約5小時至約6、7或8小時內實現酒精相關癥狀的緩解或減輕或預防。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約6小時至約7或8小時內實現酒精相關癥狀的緩解或減輕或預防。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約7小時至約8小時內實現酒精相關癥狀的緩解或減輕或預防。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約5、10、15、20、30、40、50或60分鐘內實現酒精相關癥狀的緩解或減輕或預防。在某些實施方案中，施用美他多辛后，約2、3、4、5、6、7或8小時內實現酒精相關癥狀的緩解或減輕或預防。在某些實施方案中，所述治療有效量(或劑量)可取決于飲用或待飲用酒精的量、醉酒的狀態、對象的嚴重程度和反應、或者是否需要進行長期或急性治療。美他多辛治療的療程可以從幾分鐘持續至若干天至若干月，或直至實現治愈或癥狀、病癥或疾病狀態的減退。所選擇的治療方案可以是長期的或非長期的。可以通過測量藥物在患者體內的積累來計算最佳給藥方案。普通技術人員可容易地確定最佳劑量、給藥方法和重復率。通常，根據體重來計算劑量，可以每天、每周、每月或每年給藥一次或多次，或者甚至每2至20年給藥一次。本領域普通技術人員可基于所測量的本發明組合物在體液或組織中的停留時間和濃度而容易地估計出給藥重復率。成功治療后，可有利地對患者進行維持治療來防止疾病狀態的復發，其中本發明的組合物以維持劑量每天施用一次或多次。本發明人已開發出基于腸內(通過消化道)和/或腸胃外(消化道以外的其它途徑)途徑的新的美他多辛施用方法。這些方法為遞送系統提供了合理的設計，所述遞送系統基于對載體(例如，適當的表面活性劑/助表面活性劑(co-surfactant)組合物或捕獲活性成分的微米/納米顆粒(如脂質體或納米脂質體)或者其它添加劑或賦形劑)的謹慎選擇而具有針對目的遞送系統的期望性質。所述腸內遞送系統可以設計用于經口施用(片劑、囊劑、錠劑、膠囊劑、膠囊錠(gelc即s)、滴劑、或其它可食用的形式)或經直腸施用(栓劑或(微型)灌腸劑形式)。此外，所述目的遞送系統可以采用液體形式，例如滴液、糖漿。另外，所述目的遞送系統可以采用飲料或食品形式。因此，用于本發明的活性成分可以包含在飲料中，尤其是軟飲料例如果汁、花蜜、水、蘇打水或其它充汽飲料、攪拌起沫飲料(shakes)、奶昔和其它基于奶的飲料等。液體制劑還可以采用濃縮糖漿的形式，用水或蘇打水進行稀釋。或者，活性成分可以包含在食品中，例如零食棒、保健食品棒、餅干、曲奇、甜食、糖果制品、冰淇淋、冰棒等。此外，本發明涉及包含生理活性維生素B6衍生物(特別是吡哆醇L，2_吡咯烷酮-5羧酸鹽(美他多辛))的食品或飲料，用于使有此需求的對象在飲酒后快速恢復清醒，尤其是其中所述對象尚未達到喝醉程度。在某些實施方案中，食用/飲用本發明的食品或飲料可使得在服用后約10至約40-60分鐘內實現所述活性成分的血清水平。腸胃外的方式包括皮下、透皮(通過完整的皮膚擴散)、透粘膜(通過粘膜擴散)、舌下、口含(通過牙齦附近的面頰吸收)施用，或通過吸入施用。在某些實施方案中，本發明的組合物不通過侵入性的治療方式施用(即，是非侵入性的)。在某些實施方案中，所述美他多辛組合物不通過靜脈內注射施用。在某些實施方案中，本發明的組合物作為適用于霧化的微晶粉末或溶液來遞送；對于陰道內或直腸內施用來說，作為陰道栓劑、栓劑、霜劑或泡沫來遞送。優選的制劑是用于經口施用的制劑。另一優選制劑用于局部施用。另一優選制劑用于透粘膜施用、舌下施用、口含施用(通過牙齦附近的面頰吸收)、通過吸入施用或經眼部施用(例如滴眼劑)。施用美他多辛用于醫療用途需要安全有效的遞送系統。本發明提供通過非侵入方式用于安全遞送多種物質的遞送系統，由其特殊的物化特性所導致(特別是直接吸收)，從而避免副作用。所述遞送系統基于其獨特的物化特性顯著地增強美他多辛吸收的效率和質量，使得以生物活性形式向對象遞送的活性物質的濃度或量更低。本發明的遞送系統使活性物質直接到達組織，并因此向有此需求的對象提供美他多辛的即刻或接近即刻的作用。因此，在某些實施方案中，本發明提供了非侵入性藥物遞送系統用于改進生理活性維生素B6(特別是吡哆醇L，2-吡咯烷酮-5羧酸鹽(美他多辛))或其生理可接受衍生物的施用，其包含在適當載體中作為活性成分的所述生理活性維生素B6，用于使有此需求的對象在飲酒后快速恢復清醒，尤其是其中所述對象尚未達到喝醉的程度。在某些實施方案中，在施用后約10至約40-60分鐘之內實現所述活性成分的血清水平。在另一實施方案中，本發明提供了非侵入性藥物遞送系統用于改進生理活性維生素B6衍生物(特別是吡哆醇L，2_吡咯烷酮-5羧酸鹽(美他多辛))的施用，用于在有此需求的對象中預防或治療慢性和/或急性酒精中毒，其包括在適當的載體中作為活性成分的所述維生素B6衍生物。在某些實施方案中，在施用后約10至約40-60分鐘之內實現所14述活性成分的血清水平。在某些實施方案中，本發明的藥物遞送系統可設計用于經口、經鼻、經眼、經直腸、皮下、透皮、透粘膜、舌下、口含或吸入施用。所述藥物遞送系統可提供受控釋放模式的活性物質。在某些實施方案中，本發明的藥物遞送系統還可包含至少一種另外的藥物活性劑。本發明的遞送系統通常可包含緩沖劑(即調節其滲透壓的試劑)以及任選的一種或多種本領域已知的可藥用載體、賦形劑和/或添加劑。附加的可藥用活性成分也可以并入所述組合物中。所述載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其合適的混合物以及植物油的溶劑或分散介質。可例如通過使用包衣(如卵磷脂)、通過在分散情形中維持所需的顆粒大小以及通過使用表面活性劑來維持適當的流動性。本文使用的"可藥用載體"包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑等。針對藥物活性物質使用的此類介質和試劑在本領域是眾所周知的。除非由于任一常規介質或試劑與所述活性成分不相容，否則可考慮將其用于所述治療性組合物中。可以考慮，活性劑可以通過任何藥學可接受的途徑以及采用任何藥學可接受的劑型來遞送。經口形式包括但不限于片劑、膠囊劑、丸劑、囊劑、錠劑、滴劑、粉末劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸劑、糖漿和乳劑。還包括經口迅速釋放、控時釋放和延遲釋放的藥物劑型。所述活性藥物組分可以在與合適的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(本文統稱為"載體")、針對目標施用形式而適當選擇的材料的混合物中施用。當所述遞送系統針對經口施用并采用片劑或膠囊劑等形式時，所述活性藥物組分可以與無毒的可藥用惰性載體聯用，所述惰性載體例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、改性糖、改性淀粉、甲基纖維素及其衍生物、磷酸氫二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及其它還原糖和非還原糖、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、甘油山崳酸酯(glycerylbehenate)、硬脂酸鈣等。對于采用液體形式的經口施用來說，所述活性藥物組分可以與無毒的可藥用惰性載體聯用，所述惰性載體例如乙醇、甘油、水等。當期望或需要時，合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑以及調味劑也可以并入所述混合物中。還可以加入穩定劑(例如抗氧化劑、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸、焦亞硫酸鈣、氫醌(hydroquinone)和7-羥基香豆素)來穩定劑型。其它合適的化合物可包括明膠、甜味劑、天然及合成的膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鹽)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。可用在這些藥物組合物中的其它合適的可藥用載體包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、卵磷脂、血清蛋白質(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(例如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂)、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。在一些實施方案中，所述可藥用載體是硬脂酸鎂。常規認可并使用的另一些藥物賦形劑可在例如Remington'sPharmaceuticalSciences(Gennaro，A.編，MackPub.，1990)中找到。為了腸胃外施用的目的，可以使用適當的油(例如芝麻油或花生油)溶液或丙二醇水溶液，以及相應的水溶性鹽的無菌水溶液。必要時，這樣的水溶液可進行適當緩沖，首先用足夠的鹽水或葡萄糖使該液體稀釋劑等滲。這些水溶液尤其適用于靜脈內、肌內、皮下和腹膜內注射的目的。在這方面，所使用的無菌含水基質均可通過本領域技術人員熟知的標準技術容易地獲得。使用一定量的活性成分制備各種藥物組合物的方法對于本領域技術人員而言是已知的，或者根據本公開內容是顯而易見的。美他多辛在人血清中的半衰期很短。LuYuan等(Chin.Med.J.2007120(2)160-168)顯示平均半衰期約為0.8小時。一種延長活性部分血清水平的方式是通過施用持續釋放制劑形式的材料來實現。因為美他多辛易溶于水和多種生物流體(參見實施例l)，所以很難維持其釋放以及延長其吸收時間。因此，預計不到能夠實現持續釋放。美他多辛的受控釋放劑型可基于活性成分在生物流體中的預定逐漸釋放，從而獲得在一段延長的時間內具有小幅血漿水平波動的持續作用。在某些實施方案中，本發明的遞送系統可采用受控釋放制劑來施用。在某些實施方案中，施用方法將通過主治醫師或其它本領域技術人員對對象的情況和要求進行評價后來確定。本發明方法的一個實施方案是施用持續釋放形式的本文所述治療性化合物。本領域普通技術人員已知的任何受控釋放或持續釋放方法(例如Langer，Science249(4976):1527-33(1990)中所述的)可以與本發明的組合物和方法一起使用。此類方法包括施用持續釋放組合物、栓劑或經包衣的可植入醫療裝置，從而向該方法的對象連續遞送治療有效劑量的本發明組合物。也可使用設計并配制用于所述目的的貼劑來實現持續釋放。本發明的組合物可通過膠囊來遞送，其允許一段時間內試劑的持續釋放。受控釋放或持續釋放組合物包括親脂貯庫(lipophilicd印ot)型制劑(例如脂肪酸、蠟、油)。本發明還包括聚合物包被的顆粒組合物(例如泊洛沙姆(Poloxamer)或泊洛沙胺(Poloxamine))。持續釋放配方或裝置、或任何局部用制劑還可包含用以穩定所述組合物或穿透生理屏障(例如皮膚或粘膜)的組分。示例性的其它組分可包括任何生理可接受的去污劑或溶劑(例如二甲亞砜(DMS0))。在某些實施方案中，本發明組合物中的美他多辛可以配制成用于在至少0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個小時的時間內持續釋放或受控釋放。在某些實施方案中，本發明組合物中的美他多辛可以配制成用于在約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個小時的時間內持續釋放或受控釋放。在某些實施方案中，本發明組合物中的美他多辛可以配制成用于在約0.5、1、2、3或4小時至約5、6、7、8、9、10、11或12個小時的時間內持續釋放或受控釋放。在某些實施方案中，本發明組合物中的美他多辛可以配制成用于在約5、6、7或8小時至約9、10、11或12個小時的時間內持續釋放或受控釋放。在某些實施方案中，本發明組合物中的美他多辛可采用立即釋放、迅速釋放或突然釋放(burstrelease)形式。在某些實施方案中，本發明組合物中的美他多辛可以配制成用于在約0.5、1、2、3、4、5、6、7或8小時內釋放高達全部美他多辛的5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、99.5%或100%。在某些實施方案中，本發明組合物中的美他多辛可以配制成用于在約0.5、1、2、3、4、5、6、7或8小時內釋放不低于全部美他多辛的5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99、99.5或100%。在某些實施方案中，本發明組合物中的美他多辛可以采用持續釋放或緩慢釋放與立即釋放或迅速釋放形式的組合。在某些實施方案中，持續釋放或緩慢釋放的美他多辛與立即釋放或迅速釋放的美他多辛的相對比例為例如1:99、5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、95:5、或99:1。在某些實施方案中，使用聚合物材料來持續釋放或受控釋放美他多辛。在某些實施方案中，聚合物材料的類型和用量對于美他多辛從本發明產物中的釋放速率具有強烈的影響。聚合物的實例包括疏水性和親水性聚合物。疏水性聚合物的實例包括但不限于乙基纖維素及其它纖維素衍生物、脂肪例如硬脂酸棕櫚酸甘油酯、蜂蠟、glycowax、蓖麻蠟、卡那巴蠟、單硬脂酸甘油酯或硬脂醇、疏水性聚丙烯酰胺衍生物和疏水性甲基丙烯酸衍生物以及這些聚合物的混合物。親水性聚合物包括但不僅限于親水性纖維素衍生物(如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥乙基甲基纖維素聚乙烯醇)、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯以及這些聚合物的混合物。此外，任選地可使用一種或多種疏水性聚合物以及一種或多種親水性聚合物的任何混合物。在某些實施方案中，用于本發明組合物中的聚合物材料是微晶纖維素，例如FMCBioPolymer's制造的"AvicelPH101"。在某些實施方案中，用于本發明組合物中的聚合物材料是羥丙基甲基纖維素，例如Shin-EtsuChemicalCo制造的"Metholose，，。在某些實施方案中，用于本發明組合物中的聚合物材料是乙基纖維素，例如DowChemicalCompany制造的"Ethocel"。在某些實施方案中，用于本發明組合物中的聚合物材料是丙烯酸類聚合物，例如RohmGmbH制造的"EudragitRS"。在某些實施方案中，用于本發明組合物中的聚合物材料是二氧化硅膠體，例如Degussa制造的"Aerosil"。在某些實施方案中，用于本發明組合物中的聚合物材料是聚醋酸乙烯酯，例如BASF制造的"KollicoatSR"。在某些實施方案中，用于本發明組合物中的聚合物材料是乙酸乙酯和乙酸乙烯酯溶液，例如DelascoDermatologicLab&S聊ly，Inc.制造的"Duro_Tak，，。在某些實施方案中，本發明組合物包含或主要由配方1組成。配方1包含或主要由100-3000mg美他多辛以及5-20，OOOrngMetholose組成。在某些實施方案中，本發明組合物包含或主要由配方2組成。配方2包含或主要由100-3000mg美他多辛以及5-7000mgEthocelE1()TM組成。在某些實施方案中，本發明組合物包含或主要由配方3組成。配方3包含或主要由100-3000mg美他多辛以及5-20，000mgEudragitRS組成。在某些實施方案中，本發明組合物包含或主要由約250、300、400、500、600、700、800或900mg至約1000、1500、2000、2500或3000mg美他多辛組成。在某些實施方案中，本發明組合物包含或主要由約5、100、500或1000mg至約2000、4000、10000、15000或20000mgAviceira101組成。在某些實施方案中，本發明組合物包含或主要由約25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550或600mg至約650、700、750、800、850、900、950、1000、5000、10000、15000或20000mg聚合物材料組成。在某些實施方案中，所述聚合物材料是metholose、EthocelE10或EudragitRS。在某些實施方案中，metholose占或基本上占制劑的190%，優選570%。在某些實施方案中，EthocelTM占或基本上占制劑的130%，優選220%。在某些實施方案中，Eudragit占或基本上占制劑的190%，優選570%。在某些實施方案中，本發明的遞送系統包括遞送裝置。在某些實施方案中，本發明的組合物通過滲透過程以受控的速率來遞送，例如通過滲透泵來實現。所述系統可以通過用控速半透膜包被滲透活性劑來構建。這種膜可包含臨界尺寸的孔，試劑通過該孔遞送。所述劑型接觸水性流體后，以由膜的流體滲透性以及核心制劑的滲透壓確定的速率將水吸入。這種水的滲透吸入導致在核心中形成活性材料的飽和溶液，其以受控速率從膜中的遞送孔擴散。在某些實施方案中，使用生物可降解的微粒遞送本發明的組合物。在某些實施方案中，制備微粒的系統由如下組成由含有溶解的聚合物和待包封之材料的揮發性溶劑組成的有機相，其被乳化于水相中。在某些實施方案中，可用于微粒基質的生物可降解聚合物包括聚乳酸(PLA)或乳酸-乙醇酸共聚物(PLAGA)。PLAGA聚合物隨時間水解為其單體組分，后者易于通過天然生命過程從機體清除。所述制劑還可包含吸收增強劑和其它可選組分。吸收增強劑的實例包括但不限于環糊精、磷脂、殼聚糖、DMS0、吐溫、Brij、甘膽酸鹽(glycocholate)、皂苷、夫西地酸鹽(fusidate)和基于能量的吸收增強設備。存在于所述劑型中的可選組分包括但不限于稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性齊U、著色劑、調味齊U、緩沖劑、防腐齊U、穩定劑等。稀釋劑(也稱為"填充劑")包括例如二水磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉、水解淀粉、二氧化硅、膠體二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、滑石、微晶纖維素和糖粉。對于液態形式的施用，稀釋劑包括例如乙醇、山梨醇、甘油、水等。粘合劑用于賦予制劑以粘著性能。合適的粘合劑材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和預糊化淀粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋葡萄糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蠟、天然及合成膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、纖維素和硅酸鋁鎂(Veegum)，以及合成聚合物例如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。潤滑劑用于利于生產；合適的潤滑劑的實例包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、甘油山崳酸酯和聚乙二醇。表面活性劑可以是陰離子型、陽離子型、兩性或非離子型表面活性劑，優選陰離子型表面活性劑。合適的陰離子型表面活性劑包括但不限于與陽離子(例如鈉、鉀和銨離子)結合的含有羧酸根、磺酸根和硫酸根離子的表面活性劑。特別優選的表面活性劑包括但不限于長烷基鏈磺酸鹽和烷基芳基磺酸鹽，例如十二烷基苯磺酸鈉；磺基琥珀酸二烷基酯鈉(dialkylsodiumsulfosuccinate)，例如磺基琥珀酸二-(2-乙基己基)酯鈉；以及烷基硫酸鹽例如十二烷基硫酸鈉。穩定劑(例如抗氧化劑)包括但不限于沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸、焦亞硫酸H氫醌和7-羥基香豆素。需要時，本發明組合物還可包含少量的無毒輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、防腐劑等。本發明的任意組合物可單獨使用或者與一種或多種另外的治療劑聯合使用，用于治療飲酒相關的癥狀。對于另外的治療劑的實例參見美國專利申請公開No.2005/0271739、2004/0162270和2002/0192303，其通過引用全部并入本文中。可與載體材料聯用以產生單劑量形式的化合物和另外治療劑的量將取決于被治療的宿主和具體的施用模式來變化。優選地，應當配制本發明的組合物使得可以施用0.1lg/kg體重/天(優選0.1300mg/kg體重)的劑量。所述化合物的劑量取決于患者的病癥和病情以及期望的每日劑量。在人的治療中，經口施用的每日劑量優選103000mg。這些劑量以單位劑型來施用，在某些情況下(尤其是經口治療中)，可將所述單位劑型分成用于每天施用的23份更小劑量。在某些實施方案中，本發明的組合物可以彼此聯合協同作用，還可以在存在另外治療劑時協同作用。因此，此類組合物中化合物和另外治療劑的量將低于僅使用該治療劑的單藥治療中所需的量。在這樣的組合物中，可以施用0.1lg/kg體重/天劑量的其它治療劑。使用美他多辛制備治療性組合物在某些實施方案中，根據本文所述本發明方法中的任意一種，本發明提供了美他多辛(或美他多辛的功能性、生理可接受衍生物)在制備可用于向有此需求之對象施用的治療性組合物中的用途。在某些實施方案中，根據本文所述本發明組合物中的任意一種，本發明提供了美他多辛(或美他多辛的功能性、生理可接受衍生物)在制備可用于向有此需求之對象施用的治療性組合物中的用途。藥盒和遞送裝置本發明還提供了包含本發明美他多辛組合物的遞送裝置和藥盒，及其使用方法。本發明的遞送裝置和藥盒可用于實施本文所述的本發明每一種方法，例如用于減輕或預防飲酒癥狀或影響；用于預防酒精中毒；用于降低或消除對象中的血液酒精水平，或用于提高對象血液中美他多辛的平均t^，等等。在本發明的某些實施方案中，本發明的藥盒和遞送裝置可單獨或作為藥盒的一部分連同標簽和施用說明書一起包含在容器、包裝或分配裝置中。在本發明的某些實施方案中，用于實施本發明方法的組分可單獨或作為藥盒的一部分連同標簽和施用說明書一起包含在容器、包裝或分配裝置中。在某些實施方案中，所述組分可包含用于在施用美他多辛組合物之前、期間或之后測量或監測BAC水平的工具/裝置。通過本領域技術人員已知的常規手段進行BAC水平的測量或監測。用于本發明組合物和方法的遞送裝置可包括本領域技術人員已知的任何藥物遞送裝置。在某些實施方案中，遞送裝置用于維持本發明組合物的持續釋放或受控釋放。實施例以下實施例意在舉例說明本發明的公開內容。所述實施例是非限制性的，并且本領域技術人員會明確屬于本發明范圍內的其它實施方案。除非另有指明，否則使用本領域普通技術人員知曉的技術來實施方法。實施例1-美他多辛的溶解性測試稱量200mg美他多辛粉末，放入4個試管中。向每個試管加入2g水性介質。所測試的介質是Dulbecco'sPBSpH7.2、不含胃蛋白酶的模擬胃液USP(SGFpH1.2)、磷酸緩沖液10mMpH4.5以及不含胰酶的模擬腸液USP(SIFpH6.8)。將材料充分溶解于所有四種水性介質中。以200mg份加入額外量的美他多辛粉末，直至達到1.4g最大重量。結果美他多辛(1.4g)溶于2g各介質中。終濃度(w/w)為70%。結論美他多辛易溶于多種生物液體。棚列2-機《輸立艮,方歸l使用與市售產品同樣的成分(微晶纖維素和硬脂酸鎂)制備500mg片劑。美他多辛500mgAvicelPH101100mg硬脂酸鎂14mg將材料混合在一起并壓成片劑。使用USP設備2(槳法)、50rpm、500ml腸液pH=6.8、37t:測試溶出。片劑立即溶出，30分鐘后達到100%(參見圖l)。輔你l3-機絲,'瞎,^齊H使用與市售產品同樣的成分再加上基質形成之聚合物制備500mg的片劑。聚合物的選擇對于實現這種高溶解性分子的緩慢釋放是重要的。這種聚合物浸沒在水性介質中形成粘性凝膠，其緩慢釋放活性材料。:0173]美他多辛500mg:0174]AvicelPH10172mg:0175]Metholose90SH250mg:0176]硬脂酸鎂21mg將材料混合在一起并壓成片劑。使用USP設備2(槳法)、50rpm、500ml腸液pH=6.8、37t:測試溶出。片劑緩慢溶出，6小時后達到74%(參見圖l)。實施例4-美他,多辛的緩'障釋放膠囊使用高剪切造粒(highsheargranulation)和真空干燥制備顆粒。造粒溶劑的選擇是重要的，這是因為其溶解聚合物但不溶解活性材料。美他多辛每個膠囊中250mgAvicelPH101每個膠囊中51.5mgMetholose90SH每個膠囊中125mg將材料混合在一起并用乙醇輔助制成顆粒。將顆粒裝入明膠膠囊內。使用USP設備2(槳法)、50rpm、500ml腸液pH=6.8、37"測試溶出。顆粒緩慢溶出，4小時后達到75%(參見圖2)。實施例5-美他多辛的緩慢釋放膠囊使用高剪切造粒和真空干燥制備顆粒。該組合物通過擴散來溶出。美他多辛每個膠囊中250mgAvicelPH101每個膠囊中83.5mgEthocelE10每個膠囊中36.5mg將材料混合在一起，并用乙醇輔助制成顆粒。將顆粒裝入明膠膠囊內。使用USP設備2(槳法)、50rpm、500ml腸液pH=6.8、37。C測試溶出。顆粒緩慢溶出，4小時后達到85%(參見圖2)。輔你l6-機絲,'瞎,隨使用高剪切造粒和真空干燥制備顆粒。該實施例中使用丙烯酸疏水性聚合物作為聚合物材料。美他多辛每個膠囊中250mgAvicelPH101每個膠囊中90mgEudragitRS每個膠囊中46mg將材料混合在一起，并用Eudragit1^"溶液的乙醇溶液制成顆粒。將顆粒裝入明膠膠囊內。使用USP設備2(槳法)、50rpm、500ml腸液pH=6.8、37。C對測試溶出。顆粒緩慢溶出，2小時后達到100%(參見圖2)。輔你l7-機《剖勺靴,駒祭使用上置式旋轉混合器制備糖漿。美他多辛顆粒每5ml中950mg草莓調味劑每5ml中20mg70%的山梨醇溶液添加以使體積為5ml將美他多辛的緩慢釋放顆粒(來自實施例5)與70%的山梨醇溶液混合。加入草莓調味劑。輔你l8-機《剖勺胃別隨齊H在混合造粒器中進行兩種制粒顆粒1:美他多辛600mg環糊精500mg顆粒2:美他多辛800mgMetholose90SH200mgEthocelE1050mg最終混合硬脂酸鎂10mgAerosil20010mg將顆粒1(增強吸收配方)和顆粒2(緩慢釋放配方)與另一些成分混合在一起，并裝入囊劑內。實施例9-美他多辛冰激凌使用擠出技術制備微粒(小丸)美他多辛2500mg甘露醇200mgEthocelE1050mg將小丸在Wurster流化床干燥器(WursterFluidizedBedDryer)中進行包衣。KollicoatSR30D2Q0mg21將小丸與冰激凌混合，并作為巧克力包被的冰激凌小塊遞送。實施例10-美他多辛的皮膚貼劑將(如下)材料混合在一起，形成透明的凝膠。使用涂覆設備將凝膠涂到襯膜上。使該層壓材料干燥，將聚酯釋放襯里層壓至干燥的美他多辛凝膠上。將所述片層切割成小片，并保存在涼爽的地方。美他多辛2300mgDurotakmg乙醇10ml水5ml實施例ll-美他多辛巧克力棒使用擠出技術制備微粒(小丸)美他多辛2000mgEthocelE1070mg小丸混合有美他多辛lOOOmg將該混合物摻入融化的巧克力棒中。實施例12-美他多辛泡騰糖果(EffervescentCandy)使用擠出技術制備微粒(小丸)美他多辛70mgMetholose90SH35mg小丸混合有美他多辛60mg碳酸氫鈉60mg擰檬酸lOOmg三氯蔗糖20mg櫻桃調味劑10mg將混合物裝入囊劑中。實施例13-在豬中的藥代動力學研究向3頭空腹的健康豬單次經口施用后，進行三交叉(threeiaycrossover)生物利用度測試。該研究的一個分支涉及250mg立即釋放膠囊-作為研究對照(與目前市場上的制劑相同)。該研究的第二分支涉及250mg緩慢釋放膠囊-測試制劑。該研究的第三分支涉及攝入兩份250mg緩慢釋放膠囊(500mg)-測試制劑。該分支的目的在于確立緩慢釋放遞送的最佳劑量。通常，緩慢釋放制劑比立即釋放制劑含有更高的劑量，并且給藥不那么頻繁。對總共3頭市售豬(1518kg體重)進行處理。在實驗之前使豬禁食36小時，但在實驗前24小時進食液體食物。根據所述處理分支，動物經口接受藥物。處理之前以及藥物施用后20分鐘、40分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時和24小時，抽取3ml血液進EDTA管中。將血液離心，收集血清并冷凍。使用靈敏的特異性HPLC方法對血清進行美他多辛含量分析。結果顯示，緩慢釋放制劑到達峰值的時間(tmax)延遲(約為2小時，而立即釋放制劑的時間約為1小時)(圖3;表1)。這兩種制劑的曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)相似(表l)。當給予兩倍劑量時，t^延遲至與緩慢釋放單劑量相同的程度，而AUC翻倍(圖4;表1)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>輔你l14-AX憤巾白條代'云力力對蹄向9名健康的空腹對象分3次施用單劑量美他多辛制劑，每次間隔至少3天的洗脫期(washoutperiod)，進行隨機的三交叉比較生物利用度研究。該研究的一個分支涉及500mg立即釋放片劑-作為研究對照(與目前市場上的制劑相同)。該研究的第二分支涉及500mg緩慢釋放片劑_測試制劑。該研究的第三分支涉及攝入兩份500mg緩慢釋放片劑(1000mg)-測試制劑。為了表征藥物的吸收和清除，在各階段根據預定的時間表來收集血液樣品。過夜禁食(至少10小時)之后，對象早晨到達。每位對象被分配一個對象編碼，其用于劃分治療組。通過無菌靜脈穿剌獲得基線(O時刻)血液樣本。然后，每名對象均用200ml自來水攝入單劑量美他多辛(如上所述的測試產物或參考產物)。而后，在給藥后0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12和24小時(各時期總共15次)抽取靜脈血(各6ml)(用EDTA抗凝)。通過標明研究編碼、對象編號、時期和樣品編號的標簽來辨認各血液樣本。立即處理血液樣品，并進行離心分離，將血漿等分至3組試管中，-75t:(名義上)下凍存以用于美他多辛的濃度分析。期間至少3天的洗脫后，對分配有各自產物的各對象中重復所述過程。預期在人中的結果與實施例13中豬的結果相似。緩慢釋放制劑的tmax延遲，兩種制劑的AUC相似。當給予兩倍劑量時，t^延遲至與緩慢釋放單劑量相同的程度，然而AUC翻倍。盡管本發明的一些實施方案通過舉例方式進行了描述，但是很顯然實踐中本發明可以有多種改進、變化和調整，以及使用本領域技術人員已知范圍內的多種等價或替代解決方案，而不背離本發明的精神或超出權利要求的范圍。所有公開物、專利和專利申請均通過弓I用整體并入本文，就如同專門地、單獨地指明各公開物、專利或專利申請通過引用整體并入本文。權利要求在有此需求的對象中降低或預防飲酒癥狀或影響的方法，其中所述對象未達到喝醉的程度，所述方法包括非長期施用含有美他多辛的組合物。2.在有此需求的對象中預防酒精中毒的方法，其中所述對象未達到喝醉的程度，所述方法包括施用含有美他多辛的組合物。3.在有此需求的對象中降低或消除血液酒精水平的方法，其中所述對象未達到喝醉的程度，所述方法包括施用含有美他多辛的組合物。4.根據權利要求2或3的方法，其中所述組合物通過非長期施用進行施用。5.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述對象正在或將要社交飲酒、場合飲酒或豪飲。6.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述組合物以單劑量形式或其部分進行施用。7.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述施用方式是經口、舌下、口含、經鼻、透皮、透粘膜、經直腸或皮下施用。8.含有美他多辛的組合物，其配制成持續釋放或受控釋放形式向對象施用。9.含有美他多辛的組合物，其中部分美他多辛配制成向對象施用的持續釋放形式，部分美他多辛配制成向對象施用的立即釋放形式。10.權利要求8的組合物，其中所述持續釋放美他多辛與立即釋放美他多辛的相對比例為1:9999:l，均以整數計。11.根據權利要求8-10中任一項的組合物，其選自藥物組合物、膳食補充劑、食物和飲料。12.根據權利要求8-11中任一項的組合物，其中所述美他多辛是生理相容性衍生物。13.根據權利要求8-12中任一項的組合物，其中所述組合物配制成用于非長期施用。14.根據權利要求13的組合物，其中所述組合物以單劑量形式或其部分進行施用。15.根據權利要求8-14中任一項的組合物，其中所述組合物配制成在8小時內釋放不少于全部美他多辛的50%。16.根據權利要求8-14中任一項的組合物，其中所述組合物配制成在6小時內釋放不少于全部美他多辛的50%。17.根據權利要求8-14中任一項的組合物，其中所述組合物具有大于約1小時的美他多辛在血液中的tmax。18.根據權利要求17的組合物，其中所述組合物具有比立即釋放組合物高約2倍的美他多辛在血液中的t^。19.根據權利要求8-18中任一項的組合物，其中所述組合物配制成以單劑量施用或其部分來遞送高達3000mg的美他多辛。20.根據權利要求8-19中任一項的組合物，其中所述組合物還包含聚合物材料。21.根據權利要求8-20中任一項的組合物，其中所述組合物還包含吸收增強劑。22.根據權利要求8-21中任一項的組合物，其中所述組合物還包含可接受的賦形劑。23.根據權利要求8-22中任一項的組合物，其中所述組合物包含配方1或基本由配方1組成。24.根據權利要求8-22中任一項的組合物，其中所述組合物包含配方2或基本由配方2組成。25.根據權利要求8-22中任一項的組合物，其中所述組合物包含配方3或基本由配方3組成。26.根據權利要求8-25中任一項的組合物，其中所述持續釋放是受控釋放。27.在有此需求的對象中提高血液中美他多辛平均tmax的方法，其包括施用權利要求8-26中任一項的組合物。28.根據權利要求27的方法，其中所述組合物具有比立即釋放組合物高約2倍的美他多辛在血液中的tmax。29.根據權利要求1-7中任一項的方法，其中所述組合物是權利要求8-26中任一項的組合物。30.根據權利要求28-29中任一項的方法，其中所述對象正在或將要社交飲酒、場合飲酒或豪飲。31.根據權利要求28-30中任一項的方法，其中所述組合物通過非長期施用來施用。32.根據權利要求31的方法，其中所述組合物以單劑量形式或其部分進行施用。33.根據權利要求28-32中任一項的方法，其中所述施用方式是經口、經鼻、經直腸、皮下、透粘膜、舌下、口含或透皮施用。34.美他多辛或其功能性衍生物在制備用于降低或消除血液酒精水平的治療性組合物中的用途。35.美他多辛或其功能性衍生物在制備用于減輕或預防飲酒癥狀或影響的治療性組合物中的用途。36.美他多辛或其功能性衍生物在制備用于預防酒精中毒的治療性組合物中的用途。37.配制成用于持續釋放或受控釋放的美他多辛或其功能性衍生物在制備用于提高血液中美他多辛平均tmax的治療性組合物中的用途。38.藥物遞送裝置，其包含權利要求8-26中任一項的美他多辛組合物。全文摘要本發明涉及美他多辛(metadoxine)及其生理相容性活性衍生物用于在有此需求之對象中減輕飲酒癥狀以及預防飲酒相關癥狀的方法和組合物，及其用途。文檔編號A61K31/455GK101795687SQ200880105394公開日2010年8月4日申請日期2008年7月3日優先權日2007年7月3日發明者亞龍·伊蘭,古爾·馬吉多,希蒙·阿姆塞萊姆,達利亞·馬吉多,里娜·雅明申請人:阿爾考布拉有限公司