專利名稱：可用于治療雄性和雌性性無能的制劑的制作方法
可用于治療雄性和雌性性無能的制劑本申請為2003年4月30日提交的申請號為PCT/EP2003/004528、發 明名稱為"可用于治療雄性和雌性性無能的制劑，，的國際專利申請的分案 申請，上述國際專利申請于2004年11月8日進入中國國家階段，申請號 為03810384.2。發明描述本發明涉及可用于治療雄性和雌性性功能障礙的制劑。 性功能障礙相當重要，且形成廣泛的生物醫學研究工作的主題。根據 近來的統計資料，各種形式的性無能(缺乏性欲和勃起功能障礙)問題影響 大約70。/。的年齡約50歲及50歲以上的人群。各種形式的性無能的程度在 嚴重性上明顯不同，特別是在老年人中，其中性無能經常在生理學上與其 它疾患如心臟病或腎病相關。目前可用于治療此類功能障礙、特別是勃起功能障礙的藥物包括激素 如睪酮、VIP、前列腺素衍生物(PGEs)和心血管藥物如嬰粟堿、酚千明和 酚妥拉明。然而，由于它們引起的副作用以及對于例如嬰粟堿和PGEs而言需要 腔間或尿道內注射，故這些藥物均未提供令人滿意的、永久的解決該問題 的方案。最近，已開發了 cGMP磷酸二酯酶抑制劑，其尤其可用于治療性無能， 并且經口服途徑有活性。這些藥物之一即所謂的西地那非(WO 94/28902) 已上市。同樣，副作用仍然不可忽視，故仍迫切需要更安全更有效的治療。 現在，基于傳統醫學的指示、借助現代藥理學對大量天然來源的產物(主要基于植物，也包括動物)進行研究，以評估其經驗性使用的可能的科學基礎。
生物化學研究已證實在與性活動如陰莖和陰蒂的勃起、陰道潤滑、 射精和性高潮有關的生理過程中涉及極其復雜的機制。介體如一氧化氮(NO)、 cAMP和cGMP信使代謝中涉及的酶因子、平 滑肌細胞膜的腎上腺素能受體、多巴胺能神經遞質和PGEs受體或其他激 素是性無能和其他性功能障礙的藥理學治療的可能靼點。顯然，對此類特定問題難以提供令人滿意的解決方案，這部分是因為 除了單純的生物化學和生理學因素外，還存在可進一步使患有性疾患的患 者的臨床表現復雜化的環境因素和心理學因素。現已發現，某些用量比例的具有特定性質的藥用植物提取物的組合在 治療雄性和雌性性功能障礙中可產生特別令人滿意的治療結果。 本發現特別涉及藥物組合物，含有 重量比分別為1.5-3.5 : 1-2 : 0.1-0.4的蒺藜(7W6M/附ter/^^s)、達 迷草(r","era rfzj^"s")和肉桂(C7""a附o" ^msifl)提取物； 銀杏(G7w紐oW/o^)提取物，和可能地 精氨酸或其生理學上相當的酯、鹽或前體 與適宜的載體或賦形劑的混合物。蒺藜、達迷草和肉桂的提取物是已知的且已用于一些類型的用于類似 目的的傳統藥物，但它們的組合尚屬未知，更不必說上述特定用量比例的 組合。特別地，已知蒺藜提取物可誘導睪酮的合成，后者為刺激男女性欲的 激素；達迷草提取物富含精油，其具有由NO釋放所調節的血管擴張作用， 因此該提取物對動脈和小動脈發揮血管動力學活性；肉桂提取物通過作用 于與愉悅相關的多巴胺能受體而間接地刺激性欲。最后，從4艮杏中提取的二聚黃酮具有強大的抗磷酸二酯酶活性，這有 助于陰莖海綿體的血管擴張，從而增強達迷草的血管效應。然而，用本發明的組合物可獲得的治療結果不能單獨基于每種提取物 的活性進行解釋。事實上，已令人驚訝地發現當將各提取物以不同與以 上所述比例聯合時，它們是無活性的，甚至可能加重疾患。因此，只有以 精確的可增加性欲和性器官血液供應的比例使用各種植物的提取物，才能 獲得性活動的真正改善。蒺藜、達迷草和肉桂提取物的重量比優選為2.5 : 1.5 : 0.2。當使用精氨酸、其鹽、酯或前體時，其與植物提取物的用量比為0.5 至1.5、優選l。銀杏提取物優選由芽菜配基(apigenin)二聚類黃酮級分構成，優選以保 證所述級分的每日攝入量為50mg的劑量加入到本發明的組合物中。以上指出的藥用植物提取物通過常規技術如用溶劑或超臨界流體萃取 而獲得，可用于本發明的目的。然而，優選使用具有預定含量的某些特征性提取物組分的標準化提取物。例如，蒺藜提取物可含有約40%的表示為薯蕷皂苷的皂苷；達迷草提 取物優選為親脂性提取物；銀杏提取物優選具有約60%的二聚黃酮含量； 且肉桂提取物優選具有約70%的肉桂醛含量。在制備提取物時，可使用植物的各個部分，因為其含有不同濃度的活 性成分。特別地，在制備達迷草提取物時使用整抹植物，優選用超臨界條 件下的二氧化碳、在230至250巴、優選240巴的壓力下、在35至55。C、 優選40'C的溫度下提取；蒺藜提取物優選從植物的氣生部分和種子通過用 40%的乙醇/水混合物提取而獲得，而肉桂提取物優選通過用在110至150 巴、優選135巴的超臨界壓力條件下的二氧化碳、在35。C的溫度下從樹干 的樹皮中提取而制備。銀杏提取物優選從例如根據EP360556制備的源自 芽菜配基的二聚黃酮組成的級分制得。本發明還涉及重量比分別為1.5-3.5 : 1-2 : 0.1-0.4的蒺藜、達迷草和肉 桂提取物以及銀杏提取物和任選的精氨酸或其生理學上相當的酯、鹽或前 體在制備用于治療雄性和雌性性功能障礙、特別是用于治療性無能、性欲 障礙、性冷淡和性感缺失的藥物中的用途。本發明所涉及的提取物的混合物必須長期服用，而非僅在性交前即刻 服用，盡管在某些個體中，第一次治療在服藥后30分鐘內即產生響應。
作為植物提取物的備選，可以使用相應的分離的活性成分，特別是薯 蕷皂苷、銀杏二聚黃酮和肉桂醛與親脂性達迷草提取物的組合。所述組合 在制備用于治療性無能、勃起功能障礙、性欲障礙、性冷淡和性感缺失的 藥物以及包含所述組合的藥物中的用途是本發明的另 一 目的。長期施用本發明的組合物不會引起任何明顯的副作用，其耐受性良好， 且不改變微妙的激素平衡，特別是雄^^激素的平衡，此平衡控制著男性和女性的主要生理事件如男性更年期(andropause)和絕經。本發明組合物的適宜的施用形式的實例包括片劑、軟和^^明膠膠嚢、栓劑及飲劑，含有單位劑量的100mg至300mg的蒺藜提取物以及單位劑量的上述重量比例的其他組分。特別優選固體制劑如未改性釋放或耐胃酸的片劑或可飲用的液體形式。給出以下實施例供以說明本發明而非限定其范圍。實施例l一包衣片劑的制備每片700mg的包衣片劑含有蒺藜250.00mg達迷草150.00mg肉桂20.00mg銀杏50.00mgL-精氨酸100.00mg大豆多糖55.00mg二氧化硅14.00mg硅化微晶纖維素42.00mg硬脂酸鎂4.00mg羥丙基甲基纖維素6.40mg滑石5.20mg二氧化鈦2.00mg甘油0.12mg
聚山梨醇酯80會淋靛藍0.80mg 0.43mg 0.05mg實施例2~^更明膠膠嚢的制備 每粒340mg的膠嚢含有蒺藜 125.00mg達迷草 75.00mg肉桂 10.00mg銀杏 25.00mgL-精氨酸 50.00mg大豆多糖 25.00mg二氧化珪 7.00mg珪化孩史晶纖維素 20.00mg硬脂酸鎂 1.50mg滑石 1.50mg實施例3—軟明膠膠嚢的制備每粒700mg的軟明膠膠嚢含有蒺藜125.00mg達迷草75.00mg肉桂10.00mg銀杏25.00mgL-精氨酸50.00mg大豆卵磷脂20.00mg中鏈甘油三脂跳00mg聚山梨醇酯8010.00mg大豆油275.00mg膠態二氧化硅10.00mg實施例4一可飲用溶液劑的制備 每10ml小瓶含有蒺藜 250.00mg達迷草 150.00mg肉才圭 20.00mg4艮杏 50.00mgL-精氨酸鹽酸鹽 100.00mg甘油 3000.00mg聚山梨醇酯20 800.00mg丙二醇 1000.00mg乙酰舒泛K 175.00mg糖精鈉 40.00mg新橙皮苷DC 2.50mg調味劑 300.00mg山梨酸鉀 11.70mg對羥基苯甲酸曱酯 8.30mg純化水 適量至 10.00ml實施例5—可溶性顆粒劑的制備 每5000mg嚢劑含有蒺藜 250.00mg達迷草 150.00mg肉桂 20.00mg4艮杏 50.00mgL-精氨酸鹽酸鹽 100.00mg聚山梨醇酯20 500.00mg乙酰舒泛K 175.00mg糖精鈉 40.00mg新橙皮苷DC 2.50mg調味劑菊粉甘露醇說明書第7/7頁300.00mg 1000.00mg 2412.50mg
權利要求
1.藥物組合物，包含薯蕷皂苷、達迷草的親脂性提取物、銀杏二聚黃酮和肉桂醛。
2. 薯蕷皂苷、達迷草的親脂性提取物、銀杏二聚黃酮和肉桂醛在制備 用于治療雄性和雌性性功能障礙的藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了藥物組合物，其含有重量比分別為1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4的蒺藜、達迷草和肉桂的提取物；銀杏提取物以及任選地精氨酸或其生理學上相當的酯、鹽或前體。本發明的組合物可用于治療雄性和雌性性功能障礙。
文檔編號A61KGK101164559SQ20071018496
公開日2008年4月23日 申請日期2003年4月30日 優先權日2002年5月10日
發明者A·里瓦, E·邦巴爾代利, P·莫拉佐尼, R·塞吉齊 申請人:因德納有限公司