專利名稱：一種用于治療心腦血管疾病的藥物的制作方法
所屬領域本發明涉及一種治療心腦血管疾病以及具有抗炎消腫作用的藥物及其制劑，屬醫藥制藥領域，特別是屬于中藥抗血栓、擴張血管、強心、降血脂、改善微循環、調節造血功能以及改善心腦血管供血不足、抗炎消腫制藥技術領域。
背景技術：
動脈硬化性腦梗塞是指腦部的動脈系統中(主要為頸內-大腦中動脈系統或椎-基底動脈系統兩個腦供血系統)的動脈粥樣硬化和血栓形成使動脈管腔狹窄、閉塞，或栓子、炎癥、損傷等導致該動脈供血區局部腦組織的急性缺血壞死，臨床上表現為偏癱、偏身麻木、講話不清等突然發生的神經功能缺損癥狀，舊稱腦血栓形成。該病為最常見的腦血管病，占腦血管病的70％，55歲以上的老年人發病率高，男性比女性高。流行病學調查顯示，腦血管疾病的患病率為500-700/10萬人口，國內外統計數字基本一致，我國部分城市高達1000/10萬人口，每年發病率為165～245/10萬人口。我國是世界范圍內腦血管病的高發區之一，腦血管病近十年來一直是居民第二位的死因，僅次于惡性腫瘤。
本發明涉及的藥物由大黃、梔子和牡丹皮三味藥組成，中醫理論認為這三味藥相伍具有除血痹、散惡血、通經絡之功用。現代藥效實驗證明，由此三味藥制成的制劑具有顯著的改善心腦血管供血不足和抗血栓形成以及清除淤血的功效，可用于治療腦卒癥。
大黃為蓼科植物，氣味苦寒，主要成分有大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃多糖、番瀉甙等，用于治療疾病已經有數千年的歷史。近年來對其藥理作用的研究越來越廣泛，用途也越來越廣。
在心腦血管方面的作用主要表現在1、強心作用大黃可增加離體大鼠心肌動作電位的振幅，提高其上升速度，增強心肌收縮力。
2、降血脂作用大黃可降低高粘綜合征、高血脂癥、中風病人的血液粘稠度、血漿膽固醇和甘油三酯的濃度及血糖濃度。目前，臨床上所用的大黃口服液(每毫升相當于生大黃0.5g)的降血脂作用優于煙酸肌醇酯。
3、改善微循環大黃一方面能通過滲透性利尿而降低血壓，另一方面可使外周組織液流向血管內，血容量增加，解除微循環障礙。大黃有效成分的鈣拮抗作用和抑制環氧化酶作用也與其改善微循環的作用有關。
4、調節造血功能大黃與黃芪配伍可刺激骨髓造血小板功能。臨床上所用的升板膠囊即為大黃與生地黃、黃芪等配伍而成，對原發性血小板減少性紫癜有良好的療效。
梔子是茜草科植物山梔GardeniajasminoidesEllis.的果實，性苦寒，無毒。入心、肝、肺、胃經。能清熱瀉火、涼血。主治熱病虛煩不眠、黃疸、淋病、消渴、目赤、咽痛、吐血、衄血、血痢、尿血、熱毒瘡瘍、扭傷腫痛。臨床用于急性黃疸型肝炎、止血、扭挫傷等疾病。現代研究發現，梔子屬植物中含有許多的化學成分，如黃酮類(梔子素類)、環烯醚酮類(梔子甙類)、三萜類(梔子花酸類)、有機酸酯類(綠原酸、藏紅花酸類等)，另外還含有D-甘露醇、甾醇類、三萜皂甙類、長鏈烷烴、醇及色素等。在果實和莖葉花中還含有揮發油、多糖等成分。梔子具有增加內臟血流量的作用，對大鼠出血壞死性胰腺炎早期臟器血流有顯著性的影響，使它們保持正常血流水平。梔子能顯著地增加正常肝血流量，具有養肝保健作用。在體外能增強纖維蛋白溶解活性，可以防止動脈粥樣硬化和血栓形成。
牡丹皮系毛茛科植物牡丹(PaeoniaSuffrutieosaAndr)的根皮。中醫認為牡丹皮具有清熱涼血，散瘀活血等功能。近幾年研究認為，其主要有效成分為丹皮酚。大量藥理實驗證明，丹皮酚具有抗炎、降壓以及對中樞神經系統作用，牡丹皮水煎劑還具有廣譜抗菌作用。

發明內容
本發明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物及其制劑，該制劑是由大黃、梔子和牡丹皮三味藥組成，處方重量配比為大黃50～250、梔子50～250、牡丹皮50～200，其劑型可以是固體制劑，也可以是液體制劑。固體制劑包括片劑、緩釋片劑、膠囊劑、緩釋膠囊劑、軟膠囊劑和滴丸劑等。液體制劑可以是水針劑、粉針劑、輸液劑和脂肪乳注射劑。各種劑型是用常規方法制成，其中大黃提取物、梔子提取物和牡丹皮提取物存在狀態是固體狀或液體狀，提取方法可以是單方提取也可以是復方提取。給藥方式是口服、靜脈內或肌肉注射。
經中藥處方的篩查，還沒有發現用這三味藥配伍制成的制劑。臨床試驗結果顯示，本發明的藥物對腦卒癥有很好的治療作用，能明顯縮短血液的凝血時間，延長血栓的形成時間，量效關系明顯。
下面通過實施例對本發明的具有治療心腦血管藥物藥物及其制備方法作進一步說明。
實施例1制備水針劑，處方比例；大黃200g，梔子150g，牡丹皮100g。
以上三味，取牡丹皮，水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，放置析出丹皮酚針狀結晶。
蒸餾后的牡丹皮殘渣及殘留液體，于大黃、梔子一起，加水煎煮3次，濾過，濾液濃縮，加乙醇適量使沉淀，濾取上清液，回收溶劑至無醇味，加水稀釋，用水飽和的正丁醇逆流萃取，收集正丁醇液，回收溶劑至無醇味，干燥得干浸膏。
干浸膏用適量水溶解，丹皮酚用注射用油溶解，兩者混合，加丙二醇適量，過濾、脫色，加注射用水稀釋到適當體積，配成含干浸膏30mg/ml，調節PH至6.0。經微孔濾膜超濾后，補充注射用水至規定量，灌裝于安瓿瓶中，熔封滅菌，經檢驗合格后，包裝即得。
實施例2制備水針劑，處方比例大黃200g，梔子200g，牡丹皮130g。
以上三味，取牡丹皮，水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，放置析出丹皮酚針狀結晶。丹皮酚針晶減壓干燥，加入適量的濃硫酸至磺化完全，將反應液溶于水中，加入適量氯化鈉使丹皮酚磺酸鈉結晶析出。
蒸餾后的牡丹皮殘渣及殘留液體，于大黃、梔子一起，加適量乙醇煎煮3次，濾過，濾液濃縮，用水飽和的正丁醇逆流萃取，收集正丁醇液，回收溶劑至無醇味，干燥得干浸膏。
丹皮酚磺酸鈉、干浸膏用適量水溶解，配丙二醇適量，過濾、脫色，加注射用水稀釋到適當體積，配成含干浸膏30mg/ml，調節PH至6.0。經微孔濾膜超濾后，補充注射用水至規定量，灌裝于安瓿瓶中，熔封滅菌，經檢驗合格后，包裝即得。
實施例3制備凍干粉針劑，處方比例大黃200g，梔子200g，牡丹皮130g。
以上三味，取牡丹皮，水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，放置析出丹皮酚針狀結晶。
丹皮酚針晶真空干燥，加入適量的濃硫酸至磺化完全，將反應液溶于水中，加入適量氯化鈉使丹皮酚磺酸鈉結晶析出。
蒸餾后的牡丹皮殘渣及殘留液體，于大黃、梔子一起，加適量乙醇煎煮3次，濾過，濾液濃縮，用水飽和的正丁醇逆流萃取，收集正丁醇液，回收溶劑至無醇味，干燥得干浸膏。
丹皮酚磺酸鈉、干浸膏用適量水溶解，配丙二醇適量，過濾、脫色，加注射用水稀釋到適當體積，配成含干浸膏100mg/ml，調節PH至6.0，制成每瓶含干浸膏無菌粉100mg、150mg、200mg三個規格，經冷凍干燥后，熔封，軋蓋，經檢驗合格后，包裝即得。
實施例4制備脂肪乳劑，處方比例大黃200g，梔子150g，牡丹皮100g。
以上三味，取牡丹皮，水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，放置析出丹皮酚針狀結晶。
蒸餾后的牡丹皮殘渣及殘留液體，于大黃、梔子一起，加水煎煮3次，濾過，濾液濃縮，加乙醇適量使沉淀，濾取上清液，回收溶劑至無醇味，加水稀釋，用水飽和的正丁醇逆流萃取，收集正丁醇液，回收溶劑至無醇味，干燥得干浸膏。
干浸膏用適量水溶解，丹皮酚用注射用油溶解，兩者混合，加乳化劑適量，過濾、脫色，加注射用水稀釋到適當體積，配成含干浸膏30mg/ml，調節PH至6.0。經微孔濾膜超濾后，補充注射用水至規定量，灌裝于安瓿瓶中，熔封滅菌，經檢驗合格后，包裝即得。
藥理藥效實驗本發明水針對大鼠血液流變學指標的影響1、材料和方法1.1、藥品與試劑按照本發明實施例2制備水針，阿司匹林腸溶片，ADP-Na，腎上腺素1.2、動物分組與給藥方法Wistar大鼠42只，體重(200±20)g。隨機均分為6組正常對照組，血瘀模型組，本發明水針大、中、小劑量組及阿司匹林組。正常組注射空白溶劑，給藥組注射本發明水針20、10、5mg/kg，陽性對照組注射阿司匹林4mg/kg。每日1次，連續7d。
1.3、儀器LIANG-100型微機化血液流變儀。
1.4、檢測指標末次給藥1h后，大鼠頸總動脈取血(肝素抗凝)，在LIANG-100型微機化血液流變儀上測定不同切變率下的全血比粘度、血漿比粘度、血清比粘度，以毛細管微量法測紅細胞壓積，并計算纖維蛋白原含量、紅細胞聚集指數、全血還原比粘度。
2、結果(見表)表本發明水針對大鼠血液流變學指標的影響(xs，n＝7/6)組別 劑量全血比粘度(mg/kg) 20s-130s-140s-160s-180s-1正常對照組 10.9586±2.7948 8.2607±1.8250 7.3801±1.3804 6.5481±1.0533 6.0275±0.9831模型對照組 36.8026±14.9365 25.4953±8.6603 18.2297±6.331 11.2714±2.7538 8.6836±2.0685本發明組 20 12.6569±3.4910 9.9360±1.9628 8.5225±1.1159 7.6085±0.8230 6.7805±0.067110 16.5880±5.1040 12.7427±3.1159 10.4171±2.5832 8.8796±1.8547 7.9735±1.4015514.6976±4.7887 10.7765±3.1460 9.7520±2.8366 7.7338±1.7753 6.7786±1.4574阿司匹林組415.1716±3.6986 12.3535±3.3895 9.8952±2.4120 8.3466±1.8523 7.3812±1.6971組別劑量(mg/kg) 纖維蛋白原含量(mg/dl) 紅細胞聚集指數 紅細胞壓積(％) 全血還原比粘度(20/s) 血清比粘度 血漿比粘度正常對照組 702.21±271.25 1.76±0.39 45.8±3.0 23.68±4.94 1.59±0.06 1.88±0.13模型對照組 1432.13±167.253.72±1.24 52.8±3.9 58.25±14.221.70±0.04 2.26±0.11本發明組 20 927.25±77.58 1.85±0.39 46.8±2.9 26.82±6.56 1.60±0.07 1.89±0.2110 1058.71±313.592.07±0.68 50.2±3.3 33.28±13.071.70±0.07 2.11±0.085822.58±123.86 1.99±0.28 48.9±4.6 29.70±8.14 1.68±0.13 1.99±0.09阿司匹林組4786.50±54.19 1.94±0.19 48.3±1.9 29.20±7.74 1.66±0.09 1.98±0.103、結論試驗結果表明本發明水針能顯著降低血淤大鼠的全血黏度、血漿比黏度、降低纖維蛋白原含量、減小紅細胞壓積、降低紅細胞聚集指數，提示對血淤大鼠的濃、粘、聚有良好的改善作用，從而有利于防治血栓的形成。
權利要求
1.一種具有治療心腦血管疾病的藥物，其特征在于它是由以下重量配比的原料制成的制劑大黃50～250梔子50～250牡丹皮50～200
2.根據權利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物，其特征在于其劑型可以是固體制劑，也可以是液體制劑。固體制劑包括片劑、緩釋片劑、膠囊劑、緩釋膠囊劑、軟膠囊劑和滴丸劑等。液體制劑可以是水針劑、粉針劑、輸液劑和脂肪乳注射劑。
3.根據權利要求2所述的劑型，是用常規方法制成，其中大黃提取物、梔子提取物和牡丹皮提取物存在狀態是固體狀或液體狀，提取方法可以是單方提取也可以是復方提取，給藥方式是口服、靜脈內或肌肉注射。
全文摘要
本發明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物及其制劑，該藥物是由大黃、梔子、牡丹皮三味藥制成，其劑型可以是固體或液體制劑，給藥方式是口服、靜脈內或肌肉注射。藥效實驗證明，該藥物具有顯著的抗血栓形成、擴張血管、改善微循環、調節造血功能以及改善心腦血管供血不足、抗炎消腫等功效。
文檔編號A61K9/14GK1559599SQ20041003949
公開日2005年1月5日 申請日期2004年2月18日 優先權日2004年2月18日
發明者曹凱, 曹 凱 申請人:曹凱, 曹 凱