專利名稱：乙酰唑胺滴眼液及其在青光眼治療方面的應用方法
技術領域：
本發明系使用藥用高分子材料和其他輔料，經合理組方將乙酰唑胺制成臨床上可應用的溶液型滴眼液。本發明屬于眼保健和治療領域。
背景技術：
乙酰唑胺(Acetazolamide)，又名醋唑磺胺、醋氮酰胺、代冒克斯，為碳酸酐酶抑制藥。該藥主要抑制近曲小管的碳酸酐酶，使碳酸減少，氫離子產生減少，氫鈉離子交換減慢，水及重碳酸鹽排出增加，而產生利尿作用，臨床上可用于輕度心臟性水腫。
但由于乙酰唑胺的利尿作用不夠強，而且長期服用會產生耐藥性。所以現已被噻嗪類利尿藥所取代。目前臨床上已不使用乙酰唑胺做利尿藥，僅用于青光眼的治療。
在眼科，乙酰唑胺通過抑制睫狀體上皮部位碳酸酐酶的活性，使房水分泌減少，而導致眼壓下降，可用于不能耐受或不能接受口受體阻滯劑治療的開角型青光眼、高眼壓及其他類型的青光眼。
我國于1958年開始生產乙酰唑胺。該產品已為多國藥典所收載。除中國藥典外，美國藥典(USP)、英國藥典(BP)、日本藥方局(JP)和德國藥典(DAB)等均有收載。
然而，由于乙酰唑胺自身化學性質和其他一些原因，盡管已有40多年的使用歷史，長期以來，該藥一直是作為全身制劑使用。
中國藥典中乙酰唑胺的制劑為片劑，每片含乙酰唑胺250mg。
美國藥典中乙酰唑胺有片劑和凍干粉針劑二種劑型。其中片劑為每片含乙酰唑胺125mg和250mg；粉針劑為每西林瓶含相當于500mg乙酰唑胺的乙酰唑胺鈉鹽。
作為碳酸酐酶抑制劑的乙酰唑胺是一種有效的降眼壓藥物。然而，由于系全身制劑，用于抗青光眼時副作用大，臨床上不宜長期使用，使之不能成為抗青光眼的基礎藥物，這使得有哮喘或心臟疾病的青光眼患者不宜使用。此外，長期口服會導致電解質紊亂等全身副作用。
倘若能發展局部滴用的乙酰唑胺制劑，就可以避免上述的全身副作用。多年來，眼科專家呼吁開發局部應用的滴眼劑，并預測這種滴眼液將成為抗青光眼的主要藥物。
但由于乙酰唑胺特定的化學結構，中國藥典2000年版指出該化合物在水或乙醇中極微溶解，且水溶液不穩定。有報道顯示，即使在冷藏的條件下，普通的乙酰唑胺水溶液有效期不超過一周。

發明內容
本發明的目的在于提供一種乙酰唑胺滴眼液及其在青光眼治療方面的應用方法。
本發明進一步的目的是通過使用適宜的藥用輔料和高分子材料的組合、合理的pH和營養緩沖體系，以得到可以增加乙酰唑胺溶解度、提高其穩定性、增強其局部吸收的滴眼劑處方。
該眼液具有0.1～1.0％的乙酰唑胺，具協同增溶、延效、潤濕和局部吸收促進作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆(Poloxamer)，以及協同助溶液態載體系統。
為提高療效，可以在組方內再增加0.25％～0.5％的噻嗎心安或0.5％～1.0％的卡替洛爾。及緩沖系統和/或等滲調節劑和/或防腐劑。
具協同增溶、延效、潤濕和局部吸收促進作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆(Poloxamer)為普流羅尼(Pluronic)的Pluronic F127、Pluronic F38、Pluronic F68、Pluronic F77、Pluronic F87，和商品名為Tetronic的Tetronic 1307、Tetronic 1107、Tetronic 1508。
上述普流羅尼和Tetronic的濃度在0.01～10％(W/W)。最佳范圍為0.5～2.0％(W/W)。
協同助溶液體載體系統為泊洛沙姆和環糊精和羥丙甲纖維素(Hydroxypropyl Methylcellulose，HPMC)。
其中的環糊精為α、β、γ環糊精水溶性相關物。
所用水溶性相關物為二甲基-β-環糊精或2羥乙基-β-環糊精或2羥丙基-β-環糊精或3羥丙基-β-環糊精或三甲基-β-環糊精。
上述環糊精的濃度范圍在0.4～30％之間。最佳的范圍為8～24％(W/W)。
同樣羥丙甲纖維素的濃度范圍在0.01～0.5％之間(W/W)。最佳范圍在0.05～0.2％(W/W重量/重量)。
所述緩沖系統為醋酸或檸檬酸或硼酸或磷酸或碳酸與相應的鹽，或者Tris緩沖系統或生物緩沖系統。其中的生物緩沖系統為mops。
所述組方的pH范圍在3～6之間，最佳值在4～5之間。組方的滲透壓在200～400(mOsmol/L)之間，最佳范圍在250～350(mOsmol/L)之間。
所述乙酰唑胺的濃度范圍在0.3～0.5％(W/W)。防腐劑為苯扎氯銨或苯扎溴銨或山梨酸和依地酸二鈉。
一種乙酰唑胺滴眼液在治療青光眼中應用，其特征是將乙酰唑胺滴眼液直接滴入患者眼內。
與現有技術相比的有益效果如下1、乙酰唑胺水中溶解度有所增加。根據中國藥典2000年版，室溫下乙酰唑胺溶解度小于0.1％。由于在本發明的組方中加入了具協同增溶、延效、潤濕和局部吸收促進作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆(Poloxamer)，以及協同助溶液態載體系統，使處方中乙酰唑胺在水中的溶解度提高至1.0％。
2、乙酰唑胺水溶液的穩定性得到提高。乙酰唑胺水溶液很不穩定，有報道顯示，即使在冷藏的條件下，普通的乙酰唑胺水溶液有效期不超過一周。本發明中增加了上述具協同增溶、延效、潤濕和局部吸收促進作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆(Poloxamer)，以及協同助溶液態載體系統后，使乙酰唑胺水溶液在40℃時的穩定性提高到有效期大于3個月(相當于室溫2年)。
3、乙酰唑胺角膜穿透率得以提高。當以眼藥水方式給藥時，乙酰唑胺僅緩慢通過眼角膜，難以達到有效的治療濃度。本發明由于使用了具協同增溶、延效、潤濕和局部吸收促進作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆(Poloxamer)和苯扎氯銨或苯扎溴銨，較好地解決了這一問題。
4、與口服或注射相比較，本組方僅使用前者的藥物劑量的1～2％，大大降低成本。
5、將給藥方式由全身給藥改變為局部外用，不僅減輕了病人用藥的麻煩和痛苦，更重要的是避免了全身給藥的不良反應。
6、本發明不存在成凝膠性的長效滴眼劑(如美國默克制藥公司的TIMOPTIC-XE)質量不穩定的缺陷，是一種溶液型長效滴眼劑。
具體實施例方式
以下實施例只是說明本發明可能的實施方案，而不是限制本發明的范圍。
實施例所用試劑乙酰唑胺 購自上海大眾藥業有限公司；馬來酸噻嗎心安 購自蘇州醫藥集團有限公司；鹽酸卡替洛爾 購自美國JC COMPANY，Inc.；氯化鈉 購自北京市燕京制藥廠；羥丙甲纖維素 購自美國Dow Chemical；2-羥丙基-β-環糊精 購自江蘇泰興一鳴精細化工有限公司；二甲基-β-環糊精 購自江蘇泰興一鳴精細化工有限公司；2-羥乙基-β-環糊精 購自江蘇泰興一鳴精細化工有限公司；3-羥丙基-β-環糊精 購自江蘇泰興一鳴精細化工有限公司；三甲基-β-環糊精 購自美國Cyclodextrin Technologies Development Inc.；依地酸二鈉 購自上海郎瑞精細化學品有限公司；醋酸 購自中國醫藥集團上海化學試劑公司；醋酸鈉 購自中國醫藥集團上海化學試劑公司；山梨酸 購自無錫創越生物有限公司；甘油 購自北京市燕京制藥廠；苯扎氯銨 購自美國Sterling Drug Inc.；苯扎溴銨 購自江西德成制藥有限公司；普流羅尼F127 購自BASF公司；普流羅尼F68 購自江蘇南京漢德化工有限公司；普流羅尼F38 購自BASF公司；普流羅尼F77 購自BASF公司；普流羅尼F87 購自BASF公司；Tetronic 1307 購自BASF公司；Tetronic 1107 購自BASF公司；
Tetronic 1508 購自BASF公司。
實施例一 處方組分W/W(％)乙酰唑胺0.3普流羅尼F68 1.02-羥丙基-β-環糊精 3.5羥丙甲纖維素0.1依地酸二鈉 0.05醋酸0.042醋酸鈉 0.033氫氧化鈉適量純水加至100ml這一處方得到澄清、透明的溶液，pH為4.51。在40℃放置三個月仍然穩定。
實施例二 處方組分 W/W(％)乙酰唑胺 0.1普流羅尼F77 0.012-羥丙基-β-環糊精0.4羥丙甲纖維素 0.01依地酸二鈉0.05醋酸 0.042醋酸鈉0.033氯化鈉0.6氫氧化鈉 適量純水 加至100ml與例一相比較，本處方增加了氯化鈉作為等滲調節劑，使其接近生理等滲。
實施例三 處方組分W/W(％)乙酰唑胺 0.4普流羅尼F127 1.02-羥丙基-β-環糊精 4.5羥丙甲纖維素 0.2依地酸二鈉 0.05醋酸 0.042醋酸鈉 0.033氯化鈉 0.6苯扎氯銨 0.005氫氧化鈉 適量純水 加至100ml
與例二相比較，本處方增加了苯扎氯銨作為防腐劑，以免藥液被微生物污染。
實施例四 處方組分W/W(％)乙酰唑胺 0.3普流羅尼F68 1.02-羥丙基-β-環糊精 2.4羥丙甲纖維素 0.05依地酸二鈉 0.05醋酸 0.042醋酸鈉 0.033氯化鈉 0.6苯扎氯銨 0.005氫氧化鈉 適量純水 加至100ml實施例五 處方組分W/W(％)乙酰唑胺 0.4普流羅尼F68 1.02-羥丙基-β-環糊精 4.5羥丙甲纖維素 0.05依地酸二鈉 0.05醋酸 0.042醋酸鈉 0.033氯化鈉 0.6苯扎氯銨 0.005氫氧化鈉 適量純水 加至100ml實施例六 處方組分W/W(％)乙酰唑胺 0.5普流羅尼F87 2.02-羥乙基-β-環糊精 6.0羥丙甲纖維素 0.05依地酸二鈉 0.05醋酸 0.042醋酸鈉 0.033氯化鈉 0.6苯扎氯銨 0.005
氫氧化鈉 適量純水 加至100ml實施例七 處方組分W/W(％)乙酰唑胺 1.0普流羅尼F38 102-羥丙基-β-環糊精 20羥丙甲纖維素 0.2依地酸二鈉 0.05醋酸 0.042醋酸鈉 0.033氯化鈉 0.6苯扎氯銨 0.005氫氧化鈉 適量純水 加至100ml實施例八 處方組分 W/W(％)乙酰唑胺 0.3普流羅尼F127 1.5二甲基-β-環糊精 2.5羥丙甲纖維素 0.05依地酸二鈉 0.05醋酸 0.042醋酸鈉 0.033氯化鈉 0.6苯扎氯銨 0.005氫氧化鈉 適量純水 加至100ml實施例九 處方組分W/W(％)乙酰唑胺 0.5Tetronic 15082.53-羥丙基-β-環糊精 6.0羥丙甲纖維素 0.05依地酸二鈉 0.05醋酸 0.042醋酸鈉 0.033氯化鈉 0.6苯扎氯銨 0.005
氫氧化鈉 適量純水 加至100ml實施例十 處方組分W/W(％)乙酰唑胺 0.5Tetronic 13073.02-羥丙基-β-環糊精 6.0羥丙甲纖維素 0.5依地酸二鈉 0.05醋酸 0.042醋酸鈉 0.033氯化鈉 0.6苯扎氯銨 0.005氫氧化鈉 適量純水 加至100ml實施例十一 處方組分W/W(％)乙酰唑胺 0.3Tetronic 11073.0三甲基-β-環糊精 3.5羥丙甲纖維素 0.1依地酸二鈉 0.05苯扎溴銨 0.005醋酸 0.042醋酸鈉 0.033氯化鈉 0.6氫氧化鈉 適量純水 加至100ml實施例十二 處方組分W/W(％)乙酰唑胺0.3馬來酸噻嗎心安 0.25普流羅尼F68 1.02-羥丙基-β-環糊精 3.5羥丙甲纖維素0.05依地酸二鈉 0.05苯扎溴銨0.005醋酸0.042醋酸鈉 0.033
氯化鈉 0.6氫氧化鈉 適量純水 加至100ml實施例十三 處方組分W/W(％)乙酰唑胺 0.3鹽酸卡替洛爾 1.0普流羅尼F68 1.02-羥丙基-β-環糊精 3.5羥丙甲纖維素 0.05依地酸二鈉 0.05苯扎氯銨 0.005醋酸 0.042醋酸鈉 0.033氯化鈉 0.6氫氧化鈉 適量純水 加至100ml實施例十四 處方組分W/W(％)乙酰唑胺 0.3普流羅尼F127 1.02-羥丙基-β-環糊精 2.4羥丙甲纖維素 0.5依地酸二鈉 0.05山梨酸 0.165醋酸 0.042醋酸鈉 0.033氯化鈉 0.6氫氧化鈉 適量純水 加至100ml實施例十五 本組方降眼壓試驗(一)材料與方法試劑上述實施例所配制的乙酰唑胺滴眼液，以紫外分光光度法測定含量。本品為無色、透明、澄清溶液。卡波姆940購自北京海淀會友精細化工廠。磷酸地塞米松注射液購自江蘇漣水制藥廠。鹽酸丁卡因滴眼液購自無錫市第一人民醫院。馬來酸噻嗎心安滴眼液購自無錫山禾藥業集團。羥丙甲纖維素人工淚液來自無錫杰西醫藥科技有限公司。
眼壓計YJ1型壓陷式眼壓計 購自蘇州明仁醫療器械有限公司實驗動物新西蘭白兔青光眼模型的建立參照徐巖等復方卡波姆誘發的兔高眼壓模型與其他兔高眼壓模型的比較研究，中華眼科雜志，第38卷第3期，2002。即取相應量的卡波姆940和0.5％磷酸地塞米松注射液將其配制成含0.3％卡波姆和0.025％地塞米松的復方卡波姆溶液，pH值為4。然后用0.5％鹽酸丁卡因滴眼液對實驗兔眼實施局部麻醉。用注射器從每只兔眼抽取房水0.1ml，隨后注射0.3％復方卡波姆溶液0.1ml。
降眼壓試驗取用復方卡波姆溶液誘導的高眼壓兔，隨機分為0.3％乙酰唑胺滴眼液試驗組、0.4％乙酰唑胺滴眼液試驗組、馬來酸噻嗎心安滴眼液對照組和羥丙甲纖維素人工淚液空白對照組。先測定給藥前的兔眼眼壓，然后分別滴入按本組方實施例四配制的0.3％乙酰唑胺滴眼液、實施例五配制的0.4％乙酰唑胺滴眼液、馬來酸噻嗎心安滴眼液、羥丙甲纖維素人工淚液，并于給藥后1、2、4、6、8、24小時分別測定和記錄受試兔眼的眼壓。
(二)結果表1 乙酰唑胺滴眼液對兔高眼壓的降壓作用及其與馬來酸噻嗎心安滴眼液的比較(眼壓降低百分比，％)

(三)討論本實驗的結果表明，與馬來酸噻嗎心安滴眼液類似，本組方所配制的乙酰唑胺滴眼液能有效地降低因復方卡波姆所誘發的兔高眼壓。二類滴眼液的降眼壓效果均和人工淚液有顯著性差異，但二類滴眼液之間并無顯著性差異。
濃度不同的二類乙酰唑胺滴眼液，其降眼壓效果并不與濃度成線性相關關系。
乙酰唑胺為碳酸酐酶抑制劑。碳酸酐酶的主要功能是促進CO2與H2O結合成碳酸并使碳酸再分解為H+及HCO3-。當碳酸酐酶功能被抑制時，任何需要H+及HCO3-的機能活動均將受到影響，即其活性直接影響著H+及HCO3-的濃度。眼內各組織如視網膜、葡萄膜、晶狀體等均有碳酸酐酶存在，且以睫狀體含量最高。青光眼時睫狀體上皮內碳酸酐酶活性增高，生成過多的HCO3-，使房水內滲透壓升高，房水生成量增加，眼壓上升。本實驗說明，濃度不同(0.3％和0.4％)的二類乙酰唑胺滴眼液均能有效抑制睫狀體上皮碳酸酐酶的活性，使HCO3-生成減少，從而減少房水生成，使眼內壓下降。
雖然降眼壓試驗采用的僅是上述實施例中的實施例4與5，但其它實施例中，除實施例2(該處方為非完整處方)外，乙酰唑胺含量均等于或高于實施例4、5中的乙酰唑胺含量，因此，降眼壓效果應等于或高于實施例4、5，為簡化起見，本申請不再贅述。
上述處方中，實施例1、2為非完整處方，其余都是完整處方。
噻嗎心安或卡替洛爾降眼壓的機理與乙酰唑胺的降眼壓機理不同，當兩者同時使用時，有協同作用，可以增強降眼壓效果。
緩沖系統的作用在于保持處方pH的穩定性。
將乙酰唑胺滴眼液用于治療青光眼時，可直接將乙酰唑胺滴眼液滴入患者眼內，每次滴入1～2滴，就能起到良好的治療效果。
權利要求
1.一種乙酰唑胺滴眼液，其特征是該組方具有0.1～1.0％的乙酰唑胺，具協同增溶、延效、潤濕和局部吸收促進作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆(Poloxamer)，以及協同助溶液態載體系統。
2.根據權利要求1所述的乙酰唑胺滴眼液，其特征是在組方內再增加0.25％～0.5％的噻嗎心安或0.5％～1.0％的卡替洛爾。
3.根據權利要求1所述的乙酰唑胺滴眼液，其特征是在組方中再增加緩沖系統和/或等滲調節劑和/或防腐劑。
4.根據權利要求1所述的乙酰唑胺滴眼液，其特征是具協同增溶、延效、潤濕和局部吸收促進作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆(Poloxamer)為商品名為普流羅尼(Pluronic)的Pluronic F127、Pluronic F38、Pluronic F68、Pluronic F77、Pluronic F87，和商品名為Tetronic的Tetronic 1307、Tetronic 1107、Tetronic 1508，普流羅尼和Tetronic的濃度在0.01～10％(W/W)。
5.根據權利要求1所述的乙酰唑胺滴眼液，其特征是協同助溶液體載體系統為泊洛沙姆和環糊精和羥丙甲纖維素(Hydroxypropyl Methylcellulose，HPMC)。
6.根據權利要求6所述的乙酰唑胺滴眼液，其特征是環糊精為二甲基-β-環糊精或2羥乙基-β-環糊精或2羥丙基-β-環糊精或3羥丙基-β-環糊精或三甲基-β-環糊精，環糊精的濃度范圍在0.4～30％之間。
7.根據權利要求3所述的乙酰唑胺滴眼液，其特征是緩沖系統為醋酸或檸檬酸或硼酸或磷酸或碳酸與相應的鹽，或者Tris緩沖系統或生物緩沖系統。
8.根據權利要求1所述的乙酰唑胺滴眼液，其特征是組方的pH范圍在3～6之間，組方的滲透壓在200～400(mOsmol/L)之間，乙酰唑胺的濃度范圍在0.3～0.5％(W/W)。
9.根據權利要求3所述的乙酰唑胺滴眼液，其特征是防腐劑為苯扎氯銨或苯扎溴銨或山梨酸和依地酸二鈉。
10.一種乙酰唑胺滴眼液及其在青光眼治療方面的應用方法，其特征是將乙酰唑胺滴眼液直接滴入患者眼內。
全文摘要
乙酰唑胺滴眼液及其在青光眼治療方面的應用方法，涉及一種適用于青光眼治療的局部用乙酰唑胺溶液型滴眼劑組方。該組方主要由乙酰唑胺、具協同增溶、延效、潤濕和局部吸收促進作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆、協同助溶液態載體系統所組成。組方中可增加緩沖系統和/或等滲調節劑和/或防腐劑。這一組方可以增加乙酰唑胺的溶解度，提高了乙酰唑胺水溶液的穩定性，增強了乙酰唑胺的角膜穿透性。這一組方實現了乙酰唑胺的局部應用，從而極大地降低了給藥量，可以有效地避免乃至消除乙酰唑胺口服或注射等全身制劑的心血管系統、呼吸系統和電解質紊亂等副作用。
文檔編號A61K31/433GK1557304SQ20041001398
公開日2004年12月29日 申請日期2004年1月19日 優先權日2004年1月19日
發明者李飛, 程景才, 林艷瓊, 李 飛 申請人:無錫杰西醫藥科技有限公司