專利名稱：含有環索奈德的無菌水性混懸劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用高壓滅菌法滅菌的含有環索奈德的無菌水性混懸劑。此外，本發明也涉及制備含有環索奈德的無菌水性混懸劑的方法，包括對含有環索奈德的水性混懸劑用高壓滅菌法滅菌的步驟。
背景技術：
本發明的藥物組合物是混懸劑。這種混懸劑可通過將水不溶性藥物(活性成分)均勻混懸在水介質中獲得。混懸劑能以特定的劑型給藥。通過使用具有觸變性質的助懸劑，不僅可以得到在貯存期間藥物組合物的穩定性，而且可以得到在給藥部位如鼻腔的高度的保持力。
因此，水性混懸劑被認為是一種有用的劑型，許多的混懸劑產品在市場上已經可以得到。
由于它高度潮濕的環境，微生物如細菌可能很容易在水性混懸劑中繁殖。
因此，為了供應市場，需要在這種水性混懸劑中加入防腐劑。一般使用如下防腐劑，苯扎氯銨、苯索氯銨、苯乙醇或對羥苯甲酸酯。然而，就象在不少的文獻中報道那樣，因其對粘膜等的損害，這些防腐劑的使用是不受歡迎的。
為了避免微生物在不含防腐劑的水配制品中繁殖，現在一般使用下面提及的幾種方法。
第一種方法是，在無菌條件下由無菌成分制備水性配制品。第二種方法是由非無菌成分制備水性配制品，然后，將獲得的水性配制品在灌瓶之前或之后滅菌。對于混懸劑的情況，關于第一種方法，Karlsson等公開了用干熱滅菌法滅菌的含有甾族化合物的組合物(WO99/25359)。然而，為了提供無菌水性混懸劑，混懸劑不得不在貫穿制備過程的無菌條件下用包括甾族化合物在內的無菌成分制備，這需要大型特殊的生產車間。
另一方面，從設備觀點看，作為比第一種方法簡單的第二種方法，一些特殊的方法建議如下。
第一，過濾法。然而，這種滅菌方法一般不適用于混懸劑，因為混懸劑中包含了不溶的顆粒。
第二，輻射滅菌法。例如，Illum等推薦一種用β射線和γ射線輻射含有甾族化合物水性混懸劑的滅菌方法(Arch.Pharm..Chemi.Sci.，Ed.2，1974，PP.167-174)。然而，已知許多化合物包括甾族化合物和其他可能的成分經β射線和γ射線輻射會被降解，因此難于保證降解產物的安全性。因此，由Illum等推薦的滅菌方法實際上不太可能應用于藥物組合物中。
第三，高壓滅菌法。高壓滅菌法對于藥物組合物滅菌是一種非常普通的滅菌方法。由于高壓滅菌法要加熱到121℃，這種方法對于在如此高溫的水中不穩定的藥物則不能采用。但是第三種方法，高壓滅菌法，是最有效的滅菌方法，只要藥物在如此高的溫度下足夠穩定不降解。
然而，仍有如下兩個問題要解決。
首先，環索奈德在如此高的溫度下似乎不是化學穩定的，因為環索奈德在16和17位上有一個乙縮醛的結構。
第二，已知含有水不溶性藥物的水性混懸劑的藥物含量的均勻性(術語“藥物含量均勻性”意思是從混懸劑任何部位(例如上部、中部或下部)抽樣的藥物濃度幾乎是一樣的)趨于被高壓滅菌法降低，即使該藥物是化學穩定的。這種現象，含量均勻性的降低，解釋為曾經溶解或部分溶解為較小的顆粒的水不溶性藥物的某些顆粒在如此高的溫度下再次出現，并在隨后冷卻的過程中變成不同大小的顆粒，導致在混懸劑中更寬的粒徑分布范圍。
O’Neill等建議一種方法，通過加入飽和濃度的氯化鈉避免水不溶性藥物含量的均勻性降低(US3,962,430)。但是，萬一加入飽和濃度的氯化鈉溶液，水性混懸劑的滲透壓會變得非常高。或者混懸劑變得不穩定，因為維持混懸劑物理穩定性的重要因素是主要由氫鍵產生的矩陣網絡，氫鍵容易被高的離子強度破壞。Nagano等的專利申請(WO01/28562)描述了具有至少290mOsm的滲透壓的包含了環索奈德和羥丙甲基纖維素(在下文中為“HPMC”)的含水的藥物組合物。另外，Nagano等專利申請(WO01/28563)描述了包括環索奈德和HPMC含水藥物組合物。
然而，Naganno等沒有提及或建議用高壓滅菌法對組合物滅菌。而且，Nagano等在這些說明書中公開防腐劑可以加入到藥物組合物中。
因此，在兩者的說明書中沒有關于組合物不含防腐劑的啟示。
本發明的目的是提供一種含有環索奈德的不含防腐劑的無菌水性混懸劑。
而且，本發明的另一個目的是提供這樣一種含有環索奈德的無菌水性混懸劑，它可以維持環索奈德含量的均勻性。
本發明的以上目的已經通過發現在含有環索奈德的水性混懸劑中環索奈德的含量不被高壓滅菌所降低而達到，即水性混懸劑中的環索奈德不會被高壓滅菌降解。
另外，本發明的上述目的已經通過發現當與羥丙甲基纖維素共存時，即使經過高壓滅菌法滅菌后仍然可以維持環索奈德的含量均勻性而達到。
附圖簡述

圖1顯示高壓滅菌前的環索奈德的濃度，并且與表2相對應。圖1的圖例說明如下。
1中的●實施例1下部，2中的▲實施例1中部，3中的×實施例1上部4中的●對比例3下部，5中的▲對比例3中部，6中的×對比例3上部7中的●對比例4下部，8中的▲對比例4中部，9中的×對比例4上部10中的●對比例5下部，11中的▲對比例5中部，12中的×對比例5上部13中的●對比例6下部，14中的▲對比例6中部，15中的×對比例6上部16中的●對比例7下部，17中的▲對比例7中部，18中的×對比例7上部圖2顯示高壓滅菌后的環索奈德的濃度，并且與表3相對應。圖2的圖例說明如同圖1。
發明公開本發明提供一種經高壓滅菌法滅菌的含有環索奈德的無菌水性混懸劑，其中，與高壓滅菌前相比，經高壓滅菌后的環索奈德的濃度是95％或更高。
本發明也提供經高壓滅菌法滅菌的含有環索奈德的無菌水性混懸劑，其中，混懸劑含有羥丙甲基纖維素。
本發明進一步提供一種生產含有環索奈德的無菌水性混懸劑的方法，包括用高壓滅菌法對含有環索奈德的水性混懸劑滅菌的步驟。
本發明的實施例本發明使用的環索奈德是一種甾族化合物，用化學名(11β，16α)-16，17-[環己基亞甲基雙(氧)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4，-雙烯-3，20-二酮表示。本發明中，與高壓滅菌前相比，經高壓滅菌后環索奈德的濃度是95％或更高。進一步的，根據高壓滅菌的條件，與高壓滅菌前相比，經高壓滅菌后環索奈德的濃度可以達98％或更高。
化學不穩定物質通常被高壓滅菌以至加熱所降解。例如，布地奈德(化學名16α，17-[(1RS)-亞丁基-雙(氧)]-11β，21-二羥基孕-1，4-雙烯-3，20-二酮)是一種甾族化合物，與環索奈德是同類藥物，會被高壓滅菌法降解。
但是，令人驚奇的是，本發明的環索奈德不會被高壓滅菌法降解，雖然環索奈德在它的16，17位具有一個乙縮醛結構。
本發明環索奈德的濃度不是特定的。優選的，相對于混懸劑的總量，環索奈德的濃度是0.01％w/w-10％w/w，更優選的，0.01％w/w-3％w/w。
HPMC是一種濕潤劑。HPMC是由纖維素的甲基和羥丙基醚衍生物混合物組成的雜聚物。HPMC一般用作藥物組合物的添加劑。根據甲氧基和羥丙氧基的含量，HPMC被分成幾種等級。雖然任何等級均可以用于本發明的混懸劑，特定的實例為羥丙甲基纖維素2208、羥丙甲基纖維素2906或羥丙甲基纖維素2910。這些等級的HPMC是可以分別地以Metlose 90SH、Metolose 65SH或Metolose 60SH(由Shin-Etsu化學公司生產)商購。優選的，羥丙甲基纖維素2910，即Metolose 60SH是適合的。
雖然所述的HPMC可以以任何濃度存在，相對于混懸劑的總量，它的濃度優選0.01％w/w-5％w/w，更優選0.05％w/w-1％％w/w。
在本發明中，HPMC能有效克服因高壓滅菌導致的環索奈德含量均勻性的降低，而不需要添加諸如氯化鈉的鹽。如下面所提及的，在克服環索奈德含量均勻性降低方面，HPMC比一般的作為濕潤劑使用的表面活性劑是優越的。
雖然羥丙基纖維素(HPC)或羧甲基纖維素鈉(CMCNa)可以解釋為纖維素醚，由于下列原因它們是不適合。HPC在高壓滅菌的過程中形成凝膠，導致藥物含量均勻性差，而且外觀不良。
如果需要，助懸劑可以加入到本發明的混懸劑中。任何助懸劑都可以應用于本發明。助懸劑的例子包括聚乙烯醇、聚維酮、纖維素、卡泊姆、泊洛沙姆、羧甲基纖維素鈉和黃原膠。水不溶性物質和分散劑的復合物可以用作助懸劑。水不溶性物質的例子包括微晶纖維素，分散劑的例子包括羧甲基纖維索鈉和黃原膠。優選的，微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的復合物適合于本發明。一般所謂的微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉復合物是可以以AvicelTMRC-519NF購自AsahiKasei有限公司。
相對于混懸劑的總量，本發明助懸劑的濃度優選0.1％w/w-10％w/w，更優選0.5％w/w-5％w/w。
任何在水性介質中分散環索奈德的方法，任選包括HPMC和助懸劑，可以用于本發明含有環索奈德的水性混懸劑的產品，特定的例子是使用商購設備如混合器和乳化器的方法。優選的，真空乳化器適合于排空在分散過程產生的泡沫。更優選設定的條件，其既能產生良好的藥物含量均勻性又能產生最大的觸變性。
本發明的高壓滅菌法是一種在高壓設備中通過高壓高溫蒸汽滅菌的方法。根據所用的設備或要處理混懸劑的批量應當設定適當的條件。一般的，高壓滅菌法是在115℃下滅菌30分鐘、在121℃下滅菌20分鐘或在126℃下滅菌15分鐘。
混懸劑可以在用于分散的同一容器中連續滅菌或裝入其它容器后高壓滅菌。在前一種方法的情況下，采用裝有特別儀器的設備，既可以分散又可以滅菌。
經過高壓滅菌法滅菌操作以后，本發明含有環索奈德的無菌水性混懸劑應當包裝在密閉容器系統中，其具有避免諸如細菌的微生物污染的結構。提出幾種具有這樣系統的實例。裝配有開動后伴隨有氣流(噴射或滴落)的避免微生物污染的過濾系統，是這種系統的一個例子。另一個是一種抗菌系統，如接觸到配制品的材料用銀包衣。或者上面提及的系統聯用是合適的。購自Pfeiffer無防腐劑系統是上述系統的一個實例，但不限于Pfeiffer’s系統。
本發明含有環索奈德的無菌水性混懸劑除了鼻腔途徑外可以經由任何途徑給藥，如眼、透皮或口服途徑。根據如上所述的本發明，提供了一種含有環索奈德的無菌水性混懸劑。另一方面，根據如上所述的本發明，提供一種含有環索奈德的無菌水性混懸劑，其具有優良的環索奈德含量均勻性。因此，本發明在克服由防腐劑造成的可能副作用方面具有重大意義。
實施例下面通過實施例提供本發明的一些解釋。
本發明使用的環索奈德購自Altana Pharma AG，微晶纖維素羧甲基纖維素鈉購自Asahi Kasei有限公司(AvicelTMRC-A591NF)，羥丙甲基纖維素2910購自Shin-Etsu化學有限公司(TC-5RWTM)，布地奈德和二丙酸倍氯米松購自Sigma-Aldrich公司。高壓滅菌使用購自Chiyoda制造有限公司的臺式高壓滅菌器IST-150。
實施例1，對比例1-2含有環索奈德的水性藥物混懸劑的制備制備含有以下所述成分的白色均勻水性藥物混懸劑組成環索奈德 0.1％w/w微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉 1.7％w/w羥丙甲基纖維素2910 0.1％w/w純水 300mL制備一種含有代替實施例1中環索奈德的布地奈德水性混懸劑作為對比例1。制備一種含有代替實施例1中環索奈德的二丙酸倍氯米松水性混懸劑作為對比例2。對比例1和2的混懸劑是白色和均勻的。
研究1比較高壓滅菌后水性混懸劑中藥物的化學穩定性步驟將實施例1的混懸劑放入帶有螺旋蓋的500mL玻璃容器中，在121℃下用高壓滅菌法滅菌20分鐘。然后，在玻璃容器中混合混懸劑后，用HPLC測定環索奈德的濃度。
以高壓滅菌前環索奈德的濃度為100％，計算經過高壓滅菌后的環索奈德的回收率。用同樣的方法計算經過高壓滅菌的布地奈德和二丙酸倍氯米松的回收率。
回收率顯示于表1。
表1

研究2比較高壓滅菌前后具有各種濕潤劑的水性混懸劑中環索奈德的濃度均勻性步驟制備含有下述濕潤劑代替羥丙甲基纖維素2910的環索奈德水性混懸劑作為對比例3-7。本發明使用的吐溫80購自Nikko化學有限公司(Nikkol TO-10M)，吐溫60購自Nikko化學有限公司(Nikkol TS-10)，聚氧乙烯氫化蓖麻油60購自Shin-Etsu化學有限公司(Nikkol HCO-60)，羥丙基纖維素購自Shin-Etsu化學有限公司(羥丙基纖維素)，羧甲基纖維素鈉購自Daiichi Kogyo藥物有限公司(serogen)。
對比例3吐溫80 0.025％w/w對比例4吐溫60 0.025％w/w對比例5聚氧乙烯氫化蓖麻油60 0.2％w/w對比例6羥丙基纖維素(HPC)0.1％w/w對比例7羧甲基纖維素鈉 0.15％w/w對比例3-7濕潤劑的每個濃度分別是其作為混懸劑的濕潤劑最佳值。因此，通過比較實施例2和對比例3-7，我們可以認識到HPMC和其它濕潤劑(吐溫80、吐溫60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、HPC和羧甲基纖維素鈉)的不同。
上述混懸劑制劑在3小時靜置后，觀察固體顆粒在混懸劑中的分散狀態。進一步，分別地從散裝在玻璃容器中的混懸劑的上部、中部和下部抽取大約2g的混懸劑，隨后測定每部分的環索奈德的濃度。
高壓滅菌前的環索奈德水性混懸劑的外觀和環索奈德的濃度均勻性顯示在表2和圖1中。
表2

*由提供的樣品的高效液相色譜的峰面積計算出來的環索奈德濃度相對于環索奈德理論濃度**的比例(百分比)**環索奈德的理論濃度指的是在制備時按照混懸劑總量的環索奈德的重量。
然后下一步，將裝在500mL的玻璃容器中的實施例2和對比例3-7的混懸劑用高壓滅菌法在121℃下滅菌20分鐘。接著，將玻璃容器從高壓滅菌設備中取出。3小時靜置后，觀察每個混懸劑中固體顆粒的分散狀態。然后，分別地從在玻璃容器中的整體混懸劑的上部、中部和下部抽取2g的混懸劑，然后測定每部分的環索奈德的濃度。經高壓滅菌后的環索奈德水性混懸劑的外觀和環索奈德濃度均勻性顯示在表3和圖2中表3

*同表權利要求
1.一種用高壓滅菌法滅菌的含有環索奈德的無菌水性混懸劑，其中，相對于高壓滅菌前，經高壓滅菌后環索奈德的濃度是95％或更高。
2.根據權利要求1的含有環索奈德的無菌水性混懸劑，還含有羥丙甲基纖維素。
3.根據權利要求2的含有環索奈德的無菌水性混懸劑，其中，羥丙甲基纖維素是羥丙甲基纖維素2910。
4.一種制備含有環索奈德的無菌水性混懸劑的方法，包括用高壓滅菌法對含有環索奈德的水性混懸劑滅菌的步驟。
5.根據權利要求4的制備含有環索奈德的無菌水性混懸劑的方法，其中，相對于高壓滅菌前，經高壓滅菌后環索奈德的濃度是95％或更高。
6.根據權利要求4-5中任意一項所述的制備含有環索奈德的無菌水性混懸劑的方法，其中，含有環索奈德的水性混懸劑還含有羥丙甲基纖維素。
7.根據權利要求6的制備含有環索奈德的無菌水性混懸劑的方法，其中，羥丙甲基纖維素是羥丙甲基纖維素2910。
全文摘要
本發明提供一種含有環索奈德的用高壓滅菌法滅菌的無菌水性混懸劑，其中，與高壓滅菌前相比，經高壓滅菌后環索奈德的濃度為95％或更高。本發明也提供一種制備含有環索奈德的無菌水性混懸劑的方法，包括對含有環索奈德的水性混懸劑用高壓滅菌法滅菌的步驟。
文檔編號A61K31/58GK1665517SQ03815610
公開日2005年9月7日 申請日期2003年7月2日 優先權日2002年7月2日
發明者Y·尼施貝, A·納加諾, K·塔卡納施, Y·厄吉馬 申請人:奧坦納醫藥公司