專利名稱：一種尼莫地平的注射用藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及尼莫地平的注射用藥物制劑及其制備方法。
背景技術：
尼莫地平是第二代1，4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，化學名為(±)異丙基-2-甲氧乙基-1，4二氫-2，6-二甲基-4(3-硝基苯基)-3，5-吡哌二羧酸酯。分子式為C21H26N2O2，分子量為418.45。它對大腦有抗血管收縮和抗缺血作用，尼莫地平體外能防止或消除各種血管活性物質(如5-羥色胺，前列腺素和組織胺)或血液及其降解產物引起的血管收縮，尼莫地平還有神經和精神藥理學性質。對急性腦供血障礙病人的研究表明，尼莫地平能擴張腦血管和改善腦供血，對大腦損傷和灌流不足部位的灌流增加通常大于正常部位，尼莫地平能明顯降低蛛網膜下腔出血病人的缺血性鉀經損傷和死亡率。
尼莫地平很難溶于水，極大地限制了它在臨床上的應用。將尼莫地平制備成靜脈用的液體制劑時，為避免產生用藥過程中的不良后果，需要尋找合適的方法增加其溶解度。我國市場現有的尼莫地平注射液商品名有尼膜同、尼力蘇等，注射液中含有96％乙醇，聚乙二醇400等賦型劑，由于含有大量的乙醇，在使用中的刺激性和副作用較大。公開號為CN02155645.8的中國專利申請公開了一種解決上述問題的技術方案，即加入磷脂、環糊精等增加其溶解度，但工藝較為復雜，最終產品的質量難以控制。
丙二醇在藥劑中主要用作助溶劑，吐溫在藥劑中主要用作增溶劑，二者均可以提高藥物的水溶性。盡管二者對尼莫地平都有一定增溶作用，但單獨使用均不能達到滿意的增溶效果。
發明內容
本發明的發明人意外地發現，在制劑中同時加入一定量的丙二醇和吐溫可以顯著地提高尼莫地平在水中的溶解度，達到注射用制劑的要求，由此完成了本發明。
本發明提供了一種尼莫地平的注射用藥物組合物，包含治療有效量的尼莫地平、以及丙二醇和吐溫類表面活性劑。
在本發明的藥物組合物中，吐溫類表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種，優選為吐溫-80。
在本發明的藥物組合物中，尼莫地平與丙二醇和吐溫類表面活性劑的重量比為1∶75-750∶5-150，優選為1∶150-300∶12-30。
本發明的藥物組合物為注射液或注射用凍干粉針的劑型。在本發明的注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，丙二醇的濃度為50mg～500mg/ml，優選為100mg～200mg/ml，吐溫類表面活性劑的濃度為5mg～100mg/ml，優選為8mg～20mg/ml。
本發明的藥物組合物還可以包括用于注射液或注射用凍干粉針的任何常規的輔劑。包括但不限于稀釋劑、冷凍干燥賦型劑，防腐劑、穩定劑、pH調節劑、等滲劑。優選地，本發明的藥物組合物進一步包括選自甘露醇或葡萄糖的冷凍干燥賦型劑。
在本發明的藥物組合物中，尼莫地平的用量沒有特別的限制，可以是在注射液中通常使用的任何劑量。“治療有效量”是指尼莫地平注射制劑達到治療效果的通常用量，醫生可以根據患者的病情以及其他方面的情況作出適當的調整。一般地，本發明的注射液中尼莫地平的含量為0.5-2mg/ml。
本發明進一步涉及上述藥物組合物的制備方法，包括將尼莫地平溶解于丙二醇、吐溫類表面活性劑和水中，形成注射液的步驟，其中在所述注射液中丙二醇的濃度為50mg～500mg/ml，吐溫類表面活性劑的濃度為5mg～100mg/ml。該方法進一步包括將上述注射液冷凍干燥制成凍干粉針的步驟。
尼莫地平與丙二醇和吐溫類表面活性劑可以制得澄明的尼莫地平可注射的水溶液，并可以進一步加工成注射用凍干粉針的劑型。可以用水直接溶解凍干粉針，得到澄明的注射液。
本發明的尼莫地平注射液或注射用凍干粉針具有以下特點1.該粉針劑不含乙醇，非水相含量少，減少臨床用藥的刺激性。
2.該粉針劑為干燥固體粉末，能防止尼莫地平在溶液在注射劑中氧化、水解等因素的影響，增加制品儲存過程中的穩定性。
3.因該粉針劑以固體狀態存在，便于運輸。
4.該粉針劑與公開號為CN02155645.8的中國專利中的技術方案相比較，制備工藝簡單，產品質量穩定，質量控制簡便，便于工業化生產。
5.本發明中內容物的最低共熔點低，在-40℃的溫度下預凍即可，外觀較好。
6.該粉針劑所含水分可達1％以下，一般控制在5％以內即可。
7.制品溶液pH值穩定在6.0-8.0之間，無需再加入pH調節劑。
具體地，本發明的藥物組合物可通過以下方法制得1.稱取尼莫地平、丙二醇，攪拌使尼莫地平溶解，稱取吐溫，攪拌，再加水，即得澄清溶液。
2.溶液加入0.1％活性炭攪拌20分鐘。
3.溶液經過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌。
4.將上述溶液分裝至棕色西林瓶中。
5.將上述溶液至冷凍干燥機中凍干。
6.整個過程在無菌條件下進行。
按照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，將根據上述方法制備的溶液置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較應澄清透明，不深于1號比濁液。
本發明的尼莫地平注射液或注射用凍干粉針適合于肌肉注射、靜脈注射。
具體實施例方式
實施例1尼莫地平 2mg丙二醇 350mg吐溫-80 50mg甘露醇 200mg注射用水 至3ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例2尼莫地平2mg丙二醇 350mg吐溫-80 30mg甘露醇 250mg注射用水至3ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例3尼莫地平2mg丙二醇 400mg吐溫-80 50mg甘露醇 300mg注射用水至2.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例4尼莫地平2mg丙二醇 300mg吐溫-80 60mg甘露醇 300mg注射用水至2.5ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例5尼莫地平2mg丙二醇 450mg吐溫-80 30mg甘露醇 200mg注射用水至3ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例6尼莫地平2mg丙二醇 300mg吐溫-80 100mg甘露醇 250mg注射用水至2ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例7尼莫地平2mg丙二醇 150mg吐溫-80 240mg甘露醇 200mg注射用水至2ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例8尼莫地平2mg丙二醇 1200mg吐溫-80 15mg甘露醇 200mg注射用水至2ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例9尼莫地平2mg丙二醇 350mg吐溫-20 50mg甘露醇 200mg注射用水至3ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例10尼莫地平2mg丙二醇 350mg吐溫-40 50mg甘露醇 200mg注射用水至3ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例11尼莫地平2mg丙二醇 350mg吐溫-60 50mg甘露醇 200mg注射用水至3ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
將上述11個處方制得的溶液冷凍干燥后，再加入2～10ml注射用水溶解，照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較各溶液都澄清透明，不深于1號比濁液。對照例1僅加丙二醇的處方尼莫地平2mg丙二醇 350mg注射用水至3ml尼莫地平不能溶解在丙二醇和注射用水中，冷凍前無法形成澄明溶液，冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。對照例2僅加吐溫的處方尼莫地平 2mg吐溫-80 100mg注射用水 至3ml尼莫地平不能溶解在吐溫-80和注射用水中，冷凍前無法形成澄明溶液，冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。
由此可以看出，加入丙二醇和吐溫組合可明顯改善尼莫地平溶液的澄清度，而單加丙二醇或吐溫均不能明顯增加尼莫地平在水中的溶解度。
表1 加速實驗結果
加速試驗6個月測定結果表明所得凍干制品穩定，有效期可預測至2年。
權利要求
1.一種尼莫地平的注射用藥物組合物，包含治療有效量的尼莫地平、以及丙二醇和吐溫類表面活性劑。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述吐溫類表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種，優選為吐溫-80。
3.根據權利要求1的藥物組合物，其中在所述藥物組合物中尼莫地平與丙二醇和吐溫類表面活性劑的重量比為1∶75-750∶7.5-150。
4.根據權利要求3的藥物組合物，其中在所述藥物組合物中尼莫地平與丙二醇和吐溫類表面活性劑的重量比為1∶150-300∶12-30。
5.根據權利要求1-4中任何一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物的劑型為注射液或注射用凍干粉針。
6.根據權利要求5的藥物組合物，其中在所述注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，所述丙二醇的濃度為50mg～500mg/ml，優選為100mg～200mg/ml。
7.根據權利要求5的藥物組合物，其中在所述注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，所述吐溫類表面活性劑的濃度為5mg～100mg/ml，優選為8mg～20mg/ml。
8.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包括選自甘露醇或葡萄糖的冷凍干燥賦型劑。
9.根據權利要求1-8的藥物組合物的制備方法，包括將尼莫地平溶解于丙二醇、吐溫類表面活性劑和水中，形成注射液的步驟，其中在所述注射液中丙二醇的濃度為50mg～500mg/ml，吐溫類表面活性劑的濃度為5mg～100mg/ml。
10.根據權利要求9的方法，進一步包括將所述注射液冷凍干燥制成凍干粉針的步驟。
全文摘要
本發明公開了一種尼莫地平的注射用藥物組合物，包含治療有效量的尼莫地平、以及丙二醇和吐溫類表面活性劑。該組合物可以是注射液，也可以是凍干粉針。加入丙二醇和吐溫可以提高尼莫地平在水中的溶解度。本發明還公開了制備該藥物組合物的方法。
文檔編號A61P9/12GK1480140SQ03153170
公開日2004年3月10日 申請日期2003年8月8日 優先權日2003年8月8日
發明者張建強, 張建立, 盛愛武, 曹相林, 吳亞錄, 張建勛 申請人:北京四環科寶制藥有限公司