專利名稱：帶有六元環基團的環二胺化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的環二胺化合物，它們對細胞粘附和細胞滲入具有抑制作用，可以作為抗哮喘劑、抗過敏劑、抗風濕劑、抗動脈硬化劑、抗炎劑等使用，本發明還涉及含有這種化合物的藥物。
領域背景在各種炎性疾病中，觀察到白細胞滲入到發炎部位。例如已報道在哮喘病中嗜曙紅細胞滲入支氣管(Ohkawara，Y.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12(1995))，在動脈硬化中巨噬細胞和T淋巴細胞滲入主動脈(Sakai，A.，et al.，Arteioscler Thromb.Vasc.Biol.，17，310-316(1997))，在特應性皮炎(Wakita et al.，J.Cutan.Pathol.，21，33-39(1994))在接觸性皮炎中(Satoh，T.et al.，Eur.J.Immunol.，27，85-91(1997))，T淋巴細胞和嗜曙紅細胞滲入皮膚，以及各種白細胞滲入類風濕滑液組織中(Tak，PP.et al.，Clin.Immunol.Immunopathol.，77，236-242(1995))。
這些白細胞的滲入受炎癥部位產生的細胞因子、趨化因子、類脂質和補體所誘導(Albelda，SM.Et al.，FASEB J.8，504-512(1994))。被激活的白細胞通過與同樣被激活的內皮細胞的所謂滾動或束縛的相互作用粘附到血管內皮細胞上。然后，白細胞移行通過內皮滲入炎癥部位(Springer，TA.，Annu.Rev.Physiol.，57，827-872(1995))。在該過程中白細胞粘附到血管內皮細胞時，各種細胞粘附分子(如免疫球蛋白超家族ICAM-1、VCAM-1等)、選擇蛋白家族(E-選擇蛋白等)、整合意家族(LFA-1、VLA-4等)、以及CD44(因細胞因子等刺激在細胞表面上誘生)起著重要的作用(“RinshoMeneki(Clinical Immune)”，30，Supple.18(1998))，而且也已注意到疾病狀態與細胞粘附因子異常表達之間的關系。
因此，能夠抑制細胞粘附的藥劑可用作預防或治療過敏性疾病(諸如支氣管哮喘、皮炎、鼻炎和結膜炎)；自身免疫疾病(如類風濕性關節炎、腎炎、炎性大腸疾病、糖尿病和動脈硬化)；和慢性炎性疾病的藥劑。事實上，已有報道說，抗白細胞上粘附分子(如LFA-1、Mac-1和VLA-4)的抗體或抗血管內皮細胞上的ICAM-1、VCAM-1、P-選擇蛋白、E-選擇蛋白等的抗體(它們成為這些分子的配體)在動物模型中能抑制白細胞滲入炎癥部位。例如，抗VCAM-1和VLA-4的中和抗體(它們是其反受體)在自發產生糖尿病的NOD小鼠模型中能延遲糖尿病的發展(Michie，SA.et al.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，231，65-83(1998))。也已報道說，抗VLA-4或ICAM-1的抗體及其反受體LFA-1在小鼠和豚鼠過敏性結膜炎模型中能抑制嗜曙紅細胞的滲入(Ebihara et al.，Current Eye Res.，19，20-25(1999)，Whitcup.SM et alClin，Immunol，93，107-113.1999.)，以及在小鼠DSS誘導的結腸炎模型中抗VACM-1的單克隆抗體能抑制白細胞的滲入(Soriano，A.et al.，Lab.Invest.，80，1541-1551(2000))。此外，抗-VLA-4抗體和抗-CD44抗體在小鼠膠原關節炎模型中能降低疾病癥狀的發作(Zeidler，A.et al.，Autoimmunity，21，245-252(1995))。即使在細胞粘附分子缺損小鼠中，在炎癥模型中同樣也觀察到白細胞滲入炎性組織受到抑制(Bendjelloul，F.et al，Clin.Exp.Immunol.，119，57-63(2000))；Wolyniec，WW.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，18，777-785(1998)；Bullard，DC.et al.，J.Immunol.，157，3153-3158(1996))。
然而，開發以抗體為基礎的藥物是困難的，因為它們是多肽，因此口服是個問題。而且，由于抗原性和過敏反應可能引起副作用也是問題。
另一方面，就可以口服的而言，已經對細胞粘附有抑制作用的小分子化合物進行了各種研究。這些化合物包括苯并噻吩衍生物(Boschelli，DH.et al.，J.Exp.Med.，38，4597-4614(1995))、萘衍生物(日本專利申請公開號10-147568)、羥基苯甲酸衍生物(日本專利申請公開號10-182550)、木酚素類(日本專利申請公開號10-67656)、2-取代的苯并噻唑衍生物(日本專利申請公開號，通過PCT途徑)、稠合吡嗪化合物(日本專利申請公開號，通過PCT)、2，6-二烷基-4-甲硅烷基苯酚(日本專利申請待公開號500970，通過PCT途徑)等等。然而，在這些情況下目的常不能充分達到。日本專利申請公開號9-143075和11-92282所述的環二胺化合物對細胞粘附沒有顯示充分的抑制作用，因此還需要進一步改進活性。
本發明的目的是提供對細胞粘附和細胞滲入具都有抑制作用和具有優良的抗哮喘作用、抗過敏作用、抗風濕作用、抗動脈硬化作用以及抗炎性作用的物質。
發明概述記住前述的情況，本發明人進行了深入的研究，發現了一種能抑制細胞粘附和細胞滲入的物質。結果，我們發現，由通式(1)代表的化合物具有優良的細胞粘附抑制作用和細胞滲入抑制作用，可用作抗過敏藥、抗哮喘藥、抗風濕藥、抗動脈硬化藥或抗炎藥。
本發明提供由下列通式(1)代表的環二胺化合物 其中A是單鍵或C≡C；X和Y各自是CH或氮原子；m是1或2；n是1-5的數字；其酸加成鹽，或其水合物。
按照本發明，還提供了包含上述環二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物作為活性成分的藥物。
按照本發明，還提供了包含上述環二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
按照本發明，還提供了將上述環二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物用于藥物制造的用途。
按照本發明，還提供了用于治療因細胞粘附和/或細胞滲入所引起的疾病的方法，該方法包含向需要此種治療的患者給予有效量的上述環二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物。
優選的實施方案的詳細敘述在通式(1)中，A是單鍵、C≡C；X和Y各自是CH或氮原子。因此，含X和Y的環是苯、吡啶或嘧啶環。M值為1或2；n是1-5的數字，較佳是1-3。
對于本發明，化合物(1)的酸加成鹽沒有特別的限制，只要它們是藥學上可接受的鹽。其例子包括無機酸的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；以及有機酸的酸加成鹽，如苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽。
本發明式(1)化合物可以溶劑化物的形式存在，典型為水合物，溶劑化物也包含在本發明中。
本發明式(1)化合物可按照，例如以下反應式制備
其中，R1是氫原子或低級烷基，R2是鹵素原子，或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，A、X、Y、m、和n與上述定義相同。
更具體地，化合物(1)可通過還原羧酸衍生物(2)或醛(3)獲得醇(4)，使該醇與鹵化劑或磺酰化劑反應產生化合物(5)，并使化合物(5)與環二胺縮合而得到。R2代表的鹵素原子的例子包括氯和溴原子。烷基磺酰氧基包括甲磺酰氧基，芳基磺酰氧基包括對甲苯磺酰氧基。
優選如下進行羧酸衍生物(2)或酐(3)的還原反應采用還原劑如溶于四氫呋喃(THF)中的氫化鋁鋰，在-20℃至室溫，較好是0℃至室溫下，使羧酸衍生物(2)或酐(3)反應數秒至數小時，較好為30分鐘。
醇(4)的鹵化中使用的鹵化劑包括亞硫酰氯。另一方面，甲磺酰氯等可用作烷基磺酰劑，對甲苯磺酰氯等可用作芳基磺酰劑。醇(4)的鹵化或磺酰氧化宜如下進行對于亞硫酰氯，在溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、醚、THF或二噁烷中；或對于甲磺酰氯，在堿如三乙胺或吡啶存在下在溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、醚、THF、二噁烷或吡啶中，在-20℃至室溫，較好為0℃至室溫下，攪拌反應物1小時至數天，較好5小時。
化合物(5)與環二胺的縮合反應如下進行在室溫至100℃，較好是50℃，在堿如碳酸鉀存在下在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或乙腈中，攪拌反應物1小時至數天，較好是5小時。
本發明的化合物(1)可通過上述過程得到，需要時，還可以用通常的純化方法(如重結晶或柱層析)進行純化。按需要，該化合物還可以用本領域已知的方法轉化為所需的鹽或溶劑化物。
如此得到的本發明的化合物(1)或其酸加成鹽或溶劑化物，在以下的實施例中證實具有優良的抑制細胞粘附的作用，可用作治療或預防動物(包括人)的疾病(如哮喘、過敏、風濕病、動脈硬化和炎癥)的藥物。
本發明藥物包含化合物(1)、其鹽或其溶劑化物為活性成分。給藥方式可按照治療應用所需適當選擇而無特別的限制，例如，口服制劑、注射劑、栓劑、軟膏、吸入劑、滴眼劑、滴鼻劑和膏藥。適用于這些給藥方式的組合物可按照本領域技術人員公知的常規制備方法混合藥學上可接受的載體來制備。
當配制口服固體制劑時，可將賦形劑和任選的黏結劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、矯嗅劑等等加入化合物(1)，得到的組合物可按照本領域公知的方法制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑等。
作為上述的添加劑，可以采用制藥領域中通用的任何添加劑。例子包括賦形劑(如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素和硅酸)；黏結劑(如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、和聚乙烯吡咯烷酮)；崩解劑(如干淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、單甘油硬脂酸酯、和乳糖)；潤滑劑(如純化的滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸鹽和聚乙二醇)；矯味劑(如蔗糖、橙皮、檸檬酸和酒石酸)。
當配制口服液體制劑時，可將矯嗅劑、緩沖劑、穩定劑、矯味劑和/或等等加入化合物(1)中，所得的組合物可按照本領域公知的方法配制成內服的液體制劑、糖漿制劑、酏劑，等等。在此情況下，可用香草精為矯味劑。至于緩沖劑，可以提及檸檬酸鈉。穩定劑的例子可提及的有黃蓍膠、阿拉伯膠和明膠。
當配制注射劑時，可將pH調節劑、緩沖劑、穩定劑、等滲劑、局部麻醉劑等加入本發明化合物(1)中，得到的組合物可按照本領域公知的方法配制成皮下、肌內、和靜脈內注射劑。在這種情況下，pH調節劑和緩沖劑的例子包括檸檬酸鈉、乙酸鈉和磷酸鈉。穩定劑的例子包括焦亞硫酸鈉、EDTA、硫代乙醇酸和硫代乳酸。局部麻醉劑的例子包括鹽酸普魯卡因和鹽酸利度卡因。等滲劑的例子包括氯化鈉和葡萄糖。
當配制栓劑時，可將本領域公知的載體制劑，例如，聚乙二醇、羊毛脂、可可奶油、脂肪酸三甘油酯等，任選地表面活性劑(如Tween(商標)等加入化合物(1)中，得到的組合物可按照本領域公知的方法制成栓劑。
當配制軟膏時，可按需要將通常用的基礎材料、穩定劑、潤濕劑、防腐劑等與化合物(1)混合，將得到的混合物混合，按照公知的方法制成軟膏。基礎材料的例子包括液體石蠟、白凡士林、漂白的蜂蠟、辛十二烷醇(octyldodecyl alchol)和石蠟。防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯。
除上述制劑以外，也可以按照本領域公知的方法配制吸入劑、滴眼劑和滴鼻劑。
本發明藥物的劑量根據待治療患者的年齡、體重和病況、給藥方法、給藥次數等等而不同。然而，優選藥物通常1次或分成幾份口服或胃腸外給藥，劑量為成年人每天1-1000毫克化合物(1)。
實施例本發明將通過以下實施例作更詳述說明，但本發明不局限于這些實施例。
制備實施例1合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯 將3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(boronic acid)(639mg)和2-溴苯甲酸乙酯(479mg)懸浮于甲苯(20mL)和THF(15mL)的混合溶劑中，并將其加入到2M碳酸鈉(6mL)和四(三苯基膦)鈀(O)(175mg)的懸浮液中。在氬氣中攪拌該混合物過夜。向反應混合物中加入乙酸乙酯，分離有機層。該有機層用飽和鹽水洗滌，在無水鈉鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提純，獲得標題化合物。
產率655mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(t，3H，J＝7.2Hz)，3.86(s，6H)，3.89(s，3H)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，6.54(s，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.51(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(d，1H，J＝6.8Hz)。
制備實施例2合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇 將2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(655mg)溶解在THF(20mL)中，在0℃，氬氣氛下，向該溶液加入氫化鋁鋰(80mg)。0℃攪拌該混合物1小時。向反應混合物中加入少量水，然后加入硫酸鈉，通過次乙酰塑料過濾該反應混合物。減壓濃縮濾液，產生的粗結晶從乙酸乙酯-己烷中重結晶，獲得標題化合物。
產率630mg(理論量)。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.85(s，6H)，3.90(s，3H)，4.61(s，2H)，6.61(s，2H)，7.26-7.39(m，3H)，7.53(d，1H，J＝6.8Hz)。
制備實施例3合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯 將2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇(630mg)溶解在氯仿(10mL)中，在0℃，向該溶液中加入亞硫酰氯(0.153mL)。30分鐘后，加熱該混合物至室溫并攪拌4小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并在減壓濃縮，殘留物從氯仿-己烷中重結晶，獲得標題化合物。
產率615mg(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，4.53(s，2H)，6.66(s，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.50-7.52(m，1H)。
實施例1合成N，N′-二[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]哌嗪二鹽酸鹽
將2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(298mg)和哌嗪(43mg)溶解在DMF(5mL)中，在該溶液中加入碳酸鉀(138mg)。80℃攪拌該混合物4小時，并減壓濃縮。在殘留物中加入水，用氯仿進行萃取。產生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝40∶1)提純，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶解在乙酸乙酯中，向該溶液中加入4M氯化氫的乙酸乙酯溶液，提供二鹽酸鹽。
產率238mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ2.95(br，8H)，3.77(s，6H)，3.80(s，12H)，3.99(s，4H)，6.59(s，4H)，7.28-7.30(m，2H)，7.37-7.42(m，4H)，7.80(d，2H，J＝6.3Hz)。
m/z(EI)598[M+]。
實施例2合成N，N′-二[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]高哌嗪(homopiperazine)二鹽酸鹽 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(307mg)高哌嗪(53mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物按照與制備實施例1相同的方式轉變為二鹽酸鹽。
產率181mg(51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ2.20(br，2H)，3.11(br，4H)，3.39(br，4H)，3.77(s，6H)，3.81(s，12H)，4.20(s，4H)，6.58(s，4H)，7.29-7.31(m，2H)，7.39-7.44(m，4H)，7.99(d，2H，J＝7.8Hz)。
m/z(EI)612[M+]。
制備實施例4合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(3.7g)和3-溴苯甲酸乙酯(4.02g)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物。
產率5.09g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(dt，1H，J＝7.1Hz，1.5Hz)，8.01(dt，1H，J＝7.8Hz，1.4Hz)，8.23(t，1H，J＝1.8Hz)。
制備實施例5合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇 3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(5.09g)按照與制備實施例2相同的方式處理，獲得標題化合物。
產率4.25g(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.87(t，1H，J＝6.0Hz)，3.89(s，3H)，3.92(s，6H)，4.76(d，1H，J＝5.6Hz)，6.77(s，2H)，7.34(d，1H，J＝7.4Hz)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55(s，1H)。
制備實施例6合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯
3-(3，4，5-甲氧基苯基)芐醇(1.21g)按照與制備實施例3相同的方式處理，獲得標題化合物。
產率893mg(69.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.90(s，6H)，4.62(s，2H)，6.75(s，2H)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.39(t，1H，J＝7.7Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.54(s，1H)。
實施例3合成N，N′-二[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]哌嗪 3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(120mg)和哌嗪(17mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率78mg(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(br，8H)，3.58(s，4H)，3.88(s，6H)，3.92(s，12H)，6.77(s，4H)，7.30(d，2H，J＝7.6Hz)，7.36(t，2H，J＝7.5Hz)，7.43(d，2H，J＝7.6Hz)，7.48(br，2H)。
m/z(EI)671[M+]。
實施例4合成N，N′-二[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]高哌嗪 3-(3，4，5-三甲氧基芐基)芐基氯(184mg)高哌嗪(52mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率159mg(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.89-1.92(m，2H)，2.80-2.86(m，8H)，3.76(s，4H)，3.89(s，6H)，3.92(s，12H)，6.79(s，4H)，7.31-7.45(m，6H)，7.57(s，2H)。
m/z(EI)685[M+]。
制備實施例7合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.01g)和4-溴苯甲酸乙酯(2.29g)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物。
產率2.99g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，6.81(s，2H)，7.62(d，2H，J＝8.2Hz)，8.10(d，2H，J＝8.2Hz)。
制備實施例8合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(2.99g)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率1.83g(71％)。
制備實施例9合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇(1.83g)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率1.65g(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.65(s，2H)，6.77(s，2H)，7.46(d，2H，J＝8.0Hz)，7.55(d，2H，J＝8.0Hz)。
實施例5合成N，N′-二[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]哌嗪二甲磺酸鹽 4-(3，4，5-三甲氧基芐基)芐基氯(442mg)和哌嗪(65mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶解于甲醇，在該溶液中加入甲磺酸，獲得標題化合物。
產率360mg(61％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ2.49(s，6H)，3.21(s，8H)，3.75(s，6H)，3.87(s，12H)，4.17(s，4H)，6.91(s，4H)，7.53(d，4H，J＝8.2Hz)，7.68(d，4H，J＝8.2Hz)。
m/z(EI)598[M+]。
實施例6合成N，N′-二[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]高哌嗪二馬來酸鹽 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(85mg)高哌嗪(83mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶解于甲醇，在該溶液中加入馬來酸，獲得標題化合物。
產率224mg(32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ2.00-2.06(m，2H)，3.10(t，4H，J＝5.7Hz)，3.14(s，4H)，3.76(s，6H)，3.88(s，12H)，4.08(s，4H)，6.13(s，4H)，6.91(s，4H)，7.49(d，4H，J＝8.2Hz)，7.67(d，4H，J＝8.2Hz)。
m/z(EI)612[M+]。
制備實施例10合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(694mg)和2-氯煙酸乙酯(608mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物。
產率799mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝7.2Hz)，3.89(s，9H)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，6.79(s，2H)，7.34(dd，1H，J＝7.8Hz，4.8Hz)，8.06(dd，1H，J＝7.8Hz，1.7Hz)，8.75(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
制備實施例11合成3-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯(468mg)按照制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率293mg(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，9H)，4.72(s，2H)，6.83(s，2H)，7.32(dd，1H，J＝7.9Hz，4.8Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.62(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
制備實施例12合成3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶 3-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(293mg)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率311mg(理論量)。
實施例7合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪 3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(241mg)和哌嗪(35mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率96mg(40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45(br，8H)，3.89(s，12H)，3.90(s，6H)，6.92(s，4H)，7.25(dd，2H，J＝7.8Hz，4.9Hz)，7.27(s，4H)，7.79(dd，2H，J＝7.8Hz，1.7Hz)，8.58(dd，2H，J＝4.9Hz，1.7Hz)。
m/z(EI)600[M+]。
實施例8合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]高哌嗪 3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(311mg)和高哌嗪(53mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率159mg(52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.73(m，2H)，2.57(s，4H)，2.63(t，4H，J＝6.0Hz)，3.89(s，12H)，3.90(s，6H)，6.77(s，4H)，7.26(dd，2H，J＝7.7Hz，4.6Hz)，7.27(s，4H)，7.90(dd，2H，J＝7.7Hz，1.7Hz)，8.55(dd，2H，J＝4.6Hz，1.7Hz)。
m/z(EI)614[M+]。
制備實施例13合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-異煙酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(15.29g)和2-氯異煙酸乙酯(13.39g)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物。
產率19.36g(85％).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H，J＝7.0Hz)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.0Hz)，7.30(s，2H)，7.76(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，8.24(dd，1H，J＝1.6Hz，0.8Hz)，8.81(dd，1H，J＝5.1Hz，0.8Hz)。
制備實施例14合成4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)異煙酸乙酯(17.21g)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率11.78g(79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.79(s，2H)，7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，7.21(s，2H)，7.66(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例15合成4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶
4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(8.26g)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率7.78g(88％).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.61(s，2H)，7.24(s，2H)，7.26(d，1H，J＝5.1Hz)，7.68(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
實施例9合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(100mg)和哌嗪(15mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率93mg(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(br，8H)，3.59(s，4H)，3.90(s，6H)，3.97(s，12H)，7.22(d，2H，J＝5.1Hz)，7.24(s，4H)，7.64(s，2H)，8.59(d，2H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)600[M+]。
實施例10合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]高哌嗪 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(100mg)和高哌嗪(17mg)按照與制備實施例1相同的式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率101mg(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.85-1.88(m，2H)，2.73-2.90(m，8H)，3.72(s，4H)，3.89(s，6H)，3.96(s，12H)，7.24(br，6H)，7.66(s，2H)，8.58(d，2H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)614[M+]。
制備實施例16合成5-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(6.36g)和5-溴煙酸乙酯(6.90g)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物。
產率7.19g(76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，3.91(s，3H)，3.95(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，8.44(t，1H，J＝2.1Hz)，8.96(d，1H，J＝2.1Hz)，9.18(d，1H，J＝1.8Hz)。
制備實施例17合成3-羥甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 5-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯(7.19g)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率3.83g(61.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.8 8(s，3H)，3.8 9(s，6H)，4.3 9(br，1H)，4.80(s，2H)，6.72(s，2H)，7.8 9(t，1H，J＝1.2Hz)，8.4 7(d，1H，J＝2.1Hz)，8.63(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備實施例18合成3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 3-羥甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(2.85g)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率1.97g(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.67(s，2H)，6.75(s，2H)，7.8 7(t，1H，J＝2.1Hz)，8.59(d，1H，J＝2.0Hz)，8.76(d，1H，J＝2.1Hz)。
實施例11合成N，N′-二[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪 3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(70mg)和哌嗪(10mg)按照與實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率47mg(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.53(br，8H)，3.59(s，4H)，3.90(s，6H)，3.94(s，12H)，6.76(s，4H)，7.79(s，2H)，8.51(s，2H)，8.70(s，2H)。
m/z(EI)600[M+]。
實施例12合成N，N′-二[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]高哌嗪
3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(70mg)和高哌嗪(12mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率56mg(76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.8 5(br，2H)，2.73(br，4H)，2.79(t，4H，J＝5.9Hz)，3.73(s，4H)，3.90(s，6H)，3.94(s，12H)，6.76(s，4H)，7.82(s，2H)，8.53(d，2H，J＝2.0Hz)，8.68(d，2H，J＝2.1Hz)。
m/z(EI)614[M+]。
制備實施例19合成6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶甲酸(picolinate)乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(837mg)和6-氯吡啶甲酸乙酯(733mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物。
產率929mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，3.98(s，6H)，4.4 9(q，2H，J＝7.1Hz)，7.30(s，2H)，7.84-7.94(m，2H)，8.03(dd，1H，J＝7.2Hz，1.5Hz)。
制備實施例20合成2-羥甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶甲酸乙酯(929mg)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率698mg(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.82(s，2H)，7.17(d，1H，J＝7.6Hz)，7.24(s，2H)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(t，1H，J＝7.8Hz)。
制備實施例21合成2-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 2-羥甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(698mg)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率727mg(99％)。
實施例13合成N，N′-二[[6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪二馬來酸鹽 2-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(353mg)和哌嗪(52mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶解在甲醇中，在該溶液中加入馬來酸，使其轉變為標題化合物。
產率403mg(81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ3.14(s，8H)，3.79(s，6H)，3.89(s，12H)，4.13(s，4H)，6.11(s，4H)，7.36-7.38(m，2H)，7.37(s，4H)，7.80-7.86(m，4H).
m/z(EI)600[M+]。
實施例14合成N，N′-二[[6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]高哌嗪二富馬酸鹽
2-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(374mg)和高哌嗪(64mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶解在甲醇中，在該溶液中加入富馬酸，使其轉變為標題化合物。
產率293mg(58％)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6，120℃)δ1.8 6(quint，2H，J＝5.9Hz)，2.94(s，4H)，2.94(t，4H，J＝5.9Hz)，3.77(s，6H)，3.87(s，12H)，3.94(s，4H)，6.63(s，4H)，7.35(s，4H)，7.36(d，2H，J＝5.4Hz)，7.71(d，2H，J＝6.8Hz)，7.76(t，2H，J＝7.6Hz)。
m/z(EI)614[M+]。
制備實施例22合成4-溴吡啶-N-氧化物 4-溴吡啶鹽酸鹽(2.88g)和碳酸鉀(2.46g)加入到二氯甲烷(50mL)中后，攪拌該混合物30分鐘，然后，在該混合物中加入3-氯過苯甲酸(5.11g)，室溫攪拌該混合物2小時，再加入3-氯過苯甲酸(3.0g)，室溫下攪拌1小時。在該反應混合物中加入乙酸乙酯，攪拌產生的混合物，通過過濾分離不溶物。濾液減壓濃縮，殘留物通過硅膠柱層析(乙酸乙酯∶己烷＝50∶1至氯仿∶甲醇＝20∶1)提純，獲得標題化合物。
產率2.25g(87％)。
制備實施例23合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-N-氧化物
3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.49g)和4-溴吡啶-N-氧化物(2.25g)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物。
產率2.69g(88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，6.76(s，2H)，7.47(d，2H，J＝7.1Hz)，8.25(d，2H，J＝7.1Hz)。
制備實施例24合成2-氯-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 于0℃，在4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-N-氧化物(27mg)中加入氯氧化磷(2mL)，100℃攪拌該混合物5小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物用乙酸乙酯稀釋，并在0℃用碳酸氫鈉的飽和水溶液中和。中和的產物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取物，并在無水硫酸鈉上干燥。殘留物通過硅膠柱層析(乙酸乙酯)提純，獲得標題化合物。
產率22mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.94(s，6H)，6.79(s，2H)，7.3 9(d，1H，J＝4.9Hz)，7.49(s，1H)，8.41(d，1H，J＝5.3Hz)。
制備實施例25合成2-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 在氬氣氛下，將氯化鎳(3.0mg)加入到THF(1mL)，該混合物保持在0℃。在該混合物中緩慢加入0.93M溴甲基鎂的THF溶液(0.38mL)，然后緩慢加入2-氯-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(50mg)的THF溶液(2mL)。0℃攪拌該混合物10分鐘，然后70℃攪拌1.5小時。0℃下，在該反應混合物中加入少量稀鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。產生的有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)進行提純，獲得標題化合物。
產率35mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，6.81(s，2H)，7.27(d，1H，J＝5.1Hz)，7.32(s，1H)，8.52(d，1H，J＝5.3Hz)。
制備實施例26合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸 將2-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(830mg)溶解在吡啶(4mL)中，在該溶液中加入二氧化硒(852mg)，120℃攪拌該混合物3天。過濾反應混合物，濾液減壓濃縮。殘留物然后溶解在甲醇-氯仿中，在該溶液中加入己烷，沉淀產物，從而獲得標題化合物。
產率587mg(64％)。
制備實施例27將合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸(587mg)溶解在甲醇(2mL)和二氯甲烷(8mL)中，于0℃，在該溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(583mg)，室溫攪拌該混合物3小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯稀釋。有機層用飽和鹽水洗滌后在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮，殘留物通過硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝40∶1)提純，獲得標題化合物。
產率543mg(88％)。
制備實施例28合成2-羥甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 按照與制備實施例2相同的方式處理4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯(543mg)獲得標題化合物。
產率429mg(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(br，1H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.83(s，2H)，6.82(s，2H)，7.38(d，1H，J＝4.9Hz)，7.42(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例29合成2-氯甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 按照與制備實施例3相同的方式處理2-羥甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(429mg)，獲得標題化合物。
產率374mg(82％)。
實施例15合成N，N′-二[[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪 2-氯甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(195mg)和哌嗪(28mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物。
產率150mg(79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.63(br，8H)，3.74(s，4H)，3.90(s，6H)，3.94(s，12H)，6.82(s，4H)，7.34(dd，2H，J＝5.1Hz，1.7Hz)，7.56(s，2H)，8.58(d，2H，J＝5.4Hz)。
m/z(EI)600[M+]。
實施例16合成N，N′-二[[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]高哌嗪 2-氯甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(195mg)和高哌嗪(32mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物。
產率177mg(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.88-1.91(m，2H)，2.84-2.89(m，8H)，3.88(s，4H)，3.90(s，6H)，3.94(s，12H)，6.8 3(s，4H)，7.33(dd，2H，J＝5.1Hz，1.7Hz)，7.66(d，2H，J＝1.2Hz)，8.55(d，2H，J＝4.6Hz)。
m/z(EI)614[M+]。
制備實施例30合成6-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(1.16g)和6-氯煙酸乙酯(1.02g)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物。
產率1.42g(82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.2Hz)，3.92(s，3H)，3.98(s，6H)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，7.32(s，2H)，7.76(d，1H，J＝8.3Hz)，8.33(dd，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)，9.26(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備實施例31合成5-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 6-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯(658mg)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率482mg(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.76(s，2H)，7.23(s，2H)，7.68(d，1H，J＝7.4Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.4Hz，2.3Hz)，8.63(d，1H，J＝2.3Hz)。
制備實施例32合成5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 5-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(685mg)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率717mg(理論量)。
實施例17合成N，N′-二[(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基)甲基]哌嗪 5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(294mg)和哌嗪(43mg)按照與實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率198mg(66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.53(br，8H)，3.57(s，4H)，3.90(s，6H)，3.96(s，12H)，7.36(s，4H)，7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.72(dd，2H，J＝8.1Hz，2.1Hz)，8.58(d，2H，J＝2.1Hz)。
m/z(EI)600[M+]。
實施例18合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]高哌嗪 5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(294mg)和高哌嗪(50mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得游離堿的標題化合物。
產率153mg(49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83(quint，2H，J＝5.7Hz)，2.71(s，4H)，2.77(t，4H，J＝5.7Hz)，3.70(s，4H)，3.93(s，6H)，3.96(s，12H)，7.24(s，4H)，7.56(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(dd，2H，J＝8.1Hz，2.1Hz)，8.60(d，2H，J＝2.1Hz).
m/z(EI)614[M+]。
制備實施例33合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-羰基醛(carboaldehyde) 將4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(1.01g)溶于甲苯(10mL)中，在該溶液中加入活化二氧化錳(純度85％，3.78g)。室溫攪拌該混合物5小時，再加入活化二氧化錳(純度85％，3.78g)。攪拌該混合物過夜。過濾反應混合物，濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標題化合物。
產率507mg(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，7.32(s，2H)，7.62(dd，1H，J＝4.9Hz，1.1Hz)，8.09(t，1H，J＝1.1Hz)，8.93(dd，1H，J＝4.9Hz，1.1Hz)，10.16(s，1H)。
制備實施例34合成3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]丙烯酸乙酯 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-羰基醛(507mg)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(570μL)溶解在叔丁醇(16mL)中，并在該溶液中加入碳酸鉀溶液(438mg)。于回流下攪拌該化合物3小時，并減壓濃縮。殘留物溶于氯仿，用飽和鹽水洗滌該溶液，在無水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標題化合物。
產率579mg(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(t，3H，J＝7.7Hz)，3.92(s，3H)，3.98(s，6H)，4.31(q，2H，J＝7.7Hz)，6.66(d，1H，J＝16.0Hz)，7.25(s，2H)，7.31(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，7.68(d，1H，J＝16.0Hz)，7.72(d，1H，J＝1.6Hz)，8.70(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例35合成3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]丙烯酸乙酯 將3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]丙烯酸乙酯(579mg)溶于甲醇(20mL)中，在該溶液中加入10％碳上鈀(60mg)，室溫氫氣中攪拌該化合物6小時。過濾除去催化劑，濾液減壓濃縮，獲得標題化合物。
產率521mg(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，2.70(t，2H，J＝7.6Hz)，3.02(t，2H，J＝7.6Hz)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，7.08(dd，1H，J＝5.0Hz，1.6Hz)，7.22(s，2H)，7.52(d，1H，J＝1.6Hz)，8.57(d，1H，J＝5.0Hz)。
制備實施例36合成4-(3-羥丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]丙烯酸乙酯(521mg)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率486mg(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-2.00(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7.7Hz)，3.73(t，2H，J＝6.2Hz)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.08(dd，1H，J＝5.1Hz，1.7Hz)，7.22(s，2H)，7.52(dd，1H，J＝1.7Hz，0.7Hz)，8.56(dd，1H，J＝5.1Hz，0.7Hz)。
制備實施例37合成4-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 將4-(3-羥丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶(486mg)溶于氯仿(10mL)，在該溶液中加入甲基磺酰氯(186μL)和三乙胺(400μL)，室溫攪拌該混合物過夜。用氯仿稀釋反應混合物，并用水和飽和鹽水洗滌。在無水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標題化合物。
產率549mg(90％)。
實施例19合成N，N′-二[3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]丙基]哌嗪二富馬酸酯
4-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基-丙基)吡啶(259mg)和哌嗪(29mg)按照實施例1的相同方式進行反應。獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶于甲醇，在該溶液中加入富馬酸，使其轉變為標題化合物。
產率114mg(38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ1.79-1.87(m，4H)，2.39(t，4H，J＝7.1Hz)，2.47(s，8H)，2.70(t，4H，J＝7.3Hz)，3.77(s，6H)，3.88(s，12H)，6.63(s，4H)，7.11(dd，2H，J＝4.9Hz，1.6Hz)，7.34(s，4H)，7.67(dd，2H，J＝1.6Hz，0.7Hz)，8.48(dd，2H，J＝4.9Hz，0.7Hz)。
m/z(EI)654[M+-2]。
實施例20合成N，N′-二[3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]丙基]高哌嗪二富馬酸酯 4-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶(261mg)和高哌嗪(34mg)按照與制備實施例1相同的方式進行反應，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶于甲醇，在該溶液中加入富馬酸，使其轉變為標題化合物。
產率66mg(22％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ1.76(quint，2H，J＝7.9Hz)，1.79-1.87(m，4H)，2.57(t，4H，J＝7.1Hz)，2.70(t，4H，J＝7.6Hz)，2.73(t，4H，J＝7.9Hz)，2.74(s，4H)，3.77(s，6H)，3.87(s，12H)，6.61(s，4H)，7.10(d，2H，J＝4.6Hz)，7.34(s，4H)，7.66(s，2H)，8.47(d，2H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)668[M+-2]。
制備實施例38合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-羰基醛 3-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(958mg)按照與制備實施例33相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率561mg(59％)。
制備實施例39合成3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]丙烯酸乙酯 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-羰基醛(517mg)按照與制備實施例34相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率740mg(理論量)。
制備實施例40合成3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]丙酸乙酯 3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]丙烯酸乙酯(740mg)按照與制備實施例35相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率167mg(26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(t，3H，J＝7.1Hz)，2.50(t，2H，J＝7.6Hz)，3.03(t，2H，J＝8.0Hz)，3.90(s，9H)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，6.69(s，2H)，7.23(dd，1H，J＝7.8Hz，4.9Hz)，7.63(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)，8.53(dd，1H，J＝4.8Hz，1.6Hz)。
制備實施例41合成3-(3-羥丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]丙酸乙酯(167mg)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率135mg(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.83(m，2H)，2.78(t，2H，J＝7.9Hz)，3.59(t，2H，J＝6.3Hz)，3.88(s，6H)，3.89(s，3H)，6.69(s，2H)，7.22-7.24(m，1H)，7.64(d，1H，J＝7.6Hz)，8.51(d，1H，J＝3.3Hz)。
制備實施例42合成3-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 3-(3-羥丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(64mg)按照與制備實施例37相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率80mg(理論量)。
實施例21合成N，N′-二[3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]丙基]哌嗪
3-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶(80mg)和哌嗪(9mg)按照與制備實施例1相同的方式進行反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率14mg(19％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65-1.72(m，4H)，2.24-2.32(m，12H)，2.68(t，4H，J＝8.0Hz)，3.88(s，18H)，6.66(s，4H)，7.22(dd，2H，J＝7.7Hz，4.6Hz)，7.62(dd，2H，J＝7.6Hz，1.5Hz)，8.50(dd，2H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
m/z(EI)654[M+-2]。
制備實施例43合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-4-羧酸乙酯 將3，4，5-三甲氧基苯乙炔(1.80g)、2-氯異煙酸乙酯(2.08g)和碘化銅(71mg)溶解在DMF(4mL)和三乙胺(8mL)的混合溶劑中，在該溶液中加入二氯化二(三苯基膦)鈀(O)(131mg)，45℃氬氣下攪拌該混合物4小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用2M鹽酸、水和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮反應混合物后，殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至3∶1)獲得標題化合物。
產率1.50g(47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，3.88(s，6H)，3.89(s，3H)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，6.87(s，2H)，7.79(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，8.07(s，1H)，8.76(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例44合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-4-羧酸 將2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-4-羧酸乙酯(1.40g)懸浮于甲醇(100mL)中，在該懸浮液中加入氫化鋁鋰(189mg)，室溫攪拌該混合物。反應混合物減壓濃縮，在殘留物中加入水，產生的混合物用1M鹽酸中和。該反應混合物用冰冷卻后，過濾收集沉淀的結晶，獲得無色晶體標題化合物。
產率1.21g(94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.79(s，3H)，3.86(s，6H)，6.98(s，2H)，7.77(dd，1H，J＝5.1Hz，1.7Hz)，7.99(s，1H)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例45合成4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶 將2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-4-羧酸(90mg)溶解在THF(6mL)中，在0℃和氬氣下，在該溶液中加入三乙胺(35mg)。然后在該混合物中加入氯甲酸乙酯(34mg)，攪拌該混合物1小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯，混合物用水和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。反應混合物濃縮后，殘留物溶解在THF(2mL)中，于0℃，在該溶液中加入硼氫化鈉(sodium borohydride)(16mg)的水溶液(1mL)，攪拌產生的混合物1小時。用乙酸乙酯萃取反應混合物，產生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。有機層減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標題化合物。
產率85mg(99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06(br，1H)，3.87(s，6H)，3.89(s，3H)，4.76(s，2H)，6.85(s，2H)，7.24(d，1H，J＝5.1Hz)，7.54(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例46合成4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶 4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)-吡啶(483mg)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率484mg(94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.88(s，6H)，3.89(s，3H)，4.58(s，2H)，6.90(s，2H)，7.35(d，1H，J＝5.1Hz)，7.61(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
實施例22合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-4-yl]甲基]哌嗪 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶(254mg)和哌嗪(31mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率182mg(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.52(br，8H)，3.52(s，4H)，3.87(s，12H)，3.88(s，6H)，6.85(s，4H)，7.22(d，2H，J＝4.1Hz)，7.52(s，2H)，8.40(d，2H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)648[M+]。
實施例23合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-4-基]甲基]高哌嗪 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶(230mg)高哌嗪(32mg)按照與制備實施例1相同的方式進行反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率67mg(31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83-1.86(m，2H)，2.70-2.78(m，8H)，3.67(s，4H)，3.87(s，12H)，3.88(s，6H)，6.85(s，4H)，7.25(d，2H，J＝4.1Hz)，7.52(s，2H)，8.54(d，2H，J＝4.1Hz)。
m/z(EI)662[M+]。
制備實施例47合成4-羥基-6-甲基嘧啶 將4-羥基-2-巰基-6-甲基嘧啶(3.0g)溶于乙醇(50mL)和氨水(10mL)的混合溶劑中。在該溶液中加入阮內鎳(Raney nickel)(R＝100，濕型，6.0g)，90℃攪拌混合物2小時。通過硅藻土過濾反應混合物，濾液減壓濃縮。殘留余物中加入水，用乙酸乙酯進行萃取。產生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮。產生的粗結晶在氯仿-乙醚中重結晶，獲得標題化合物。
產率1.20g(52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，6.29(s，1H)，8.07(s，1H)。
制備實施例48合成4-氯-6-甲基嘧啶 將4-羥基-6-甲基嘧啶(782mg)溶于磷酰氯(6.6mL)，回流加熱該溶液1小時。將此反應混合物滴加到冰水中，用2M氫氧化鈉水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。產生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮，獲得標題化合物。
產率913mg(理論量)。
制備實施例49合成4-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 4-氯-6-甲基嘧啶(913mg)和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.73g)按照制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物。
產率920mg(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，7.25(s，2H)，7.44(d，1H，J＝0.6Hz)，8.02(d，1H，J＝1.2Hz)。
制備實施例50合成6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-羰基醛 將4-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(920mg)溶于二噁烷(100mL)中，在該溶液中加入二氧化硒(784mg)，105℃攪拌該混合物過夜。在反應混合物中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，產生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標題化合物。
產率492mg(51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(s，3H)，3.99(s，6H)，7.44(s，2H)，8.17(d，1H，J＝1.4Hz)，9.43(d，1H，J＝1.4Hz)，10.11(s，1H)。
制備實施例51合成4-羥甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 將6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-羰基醛(364mg)溶于甲醇(50mL)中，在冰冷卻下向該溶液加入硼氫化鈉(25mg)，室溫攪拌混合物2小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純(氯仿∶甲醇＝50∶1)，獲得標題化合物。
產率339mg(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，3.9 8(s，6H)，4.84(s，2H)，7.37(s，2H)，7.68(s，1H)，9.18(s，1H)。
制備實施例52合成4-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 將4-羥甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(339mg)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在冰冷卻下，向該溶液中滴加亞硫酰氯(0.15mL)，攪拌該混合物1小時。在反應混合物中加入氫氧化鈉水溶液進行中和，用二氯甲烷進行萃取。產生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標題化合物。
產率174mg(60％).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.91(s，6H)，4.61(s，2H)，7.30(s，2H)，7.78(s，1H)，9.10(d，1H，J＝1.2Hz)。
實施例24合成N，N′-二[[6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲基]哌嗪 4-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(126mg)和哌嗪(18mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率99mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.68(br，8H)，3.73(s，4H)，3.93(s，6H)，3.98(s，12H)，7.37(s，4H)，7.79(s，2H)，9.16(s，2H)m/z(EI)602[M+]。
制備實施例53合成2-溴-4-甲基嘧啶
將2-胺基-4-甲基嘧啶(6.5g)溶于少量水中，在冰冷卻下，向該溶液中滴加濃鹽酸(30mL)，再加入溶解在水中的亞硝酸鈉(4.6g)，攪拌該混合物2小時。在反應混合物中滴加溶解在水中的溴化鈉(30.6g)，加熱產生的混合物至室溫并攪拌4小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取，產生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，獲得標題化合物。
產率930mg(9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，7.13(d，1H，J＝5.1Hz)，8.4 8(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例54合成4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 2-溴-4-甲基嘧啶(1.5g)和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(1.83g)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得標題化合物。
產率1.49g(67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.57(s，3H)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，7.01(d，1H，J＝5.1Hz)，7.77(s，2H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例55合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-羰基醛 4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(1.6g)按照與制備實施例50相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率1.57g(95％)。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.92(s，6H)，7.56(d，1H，J＝4.9Hz)，7.76(s，2H)，8.92(d，1H，J＝4.7Hz)，10.03(s，1H)。
制備實施例56合成4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-羰基醛(1.27g)按照與制備實施例51相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率1.00g(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.44(br，1H)，3.8 6(s，3H)，3.91(s，6H)，4.74(d，2H，J＝5.1Hz)，7.10(d，1H，J＝5.1Hz)，7.59(s，2H)，8.66(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例57合成4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(1.00g)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率1.05g(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，3.99(s，6H)，4.68(s，2H)，7.40(d，1H，J＝5.1Hz)，7.77(s，2H)，8.81(d，1H，J＝5.1Hz)。
實施例25合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲基]哌嗪
4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(300mg)和哌嗪(44mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率200mg(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(br，8H)，3.68(s，4H)，3.84(s，6H)，3.91(s，12H)，7.30(d，2H，J＝5.1Hz)，7.69(s，4H)，8.64(d，2H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)602[M+]。
實施例26合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲基]高哌嗪 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(300mg)和高哌嗪(51mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率269mg(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83-1.86(m，2H)，2.79(s，4H)，2.82(t，4H，J＝6.0Hz)，2.83(s，4H)，3.84(s，6H)，3.91(s，12H)，7.35(d，2H，J＝5.1Hz)，7.70(s，4H)，8.65(d，2H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)616[M+]。
制備實施例58合成2-甲硫基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(3.0g)和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.73)按照與制備實施例1相同方式反應，獲得標題化合物。
產率3.07g(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(t，3H，J＝7.1Hz)，2.52(s，3H)，3.81(s，6H)，3.82(s，3H)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz)，6.77(s，2H)，8.78(s，1H)。
制備實施例59合成5-羥甲基-2-甲硫基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 2-甲硫基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2.51g)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率720mg(38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.91(s，9H)，4.68(s，2H)，7.09(s，2H)，8.61(s，1H)。
制備實施例60合成5-羥甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 將5-羥甲基-2-甲硫基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(1.75g)溶于乙醇(50mL)和氨水(5mL)的混合溶劑中。在該溶液中加入阮內鎳(R＝100，濕型，17.0g)，90℃攪拌混合物2.5小時。反應混合物通過硅藻土過濾，濾液減壓濃縮。在殘留物中加入水，用乙酸乙酯進行萃取。產生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，獲得標題化合物。
產率827mg(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，9H)，4.77(s，2H)，7.04(s，2H)，8.34(s，1H)，9.18(s，1H)。
制備實施例61合成5-氯甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶
5-羥甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(827mg)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產率757mg(86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，3.94(s，6H)，4.65(8，2H)，7.03(s，2H)，8.87(s，1H)，9.22(s，1H)。
實施例27合成N，N ′-二[[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-5-基]甲基]哌嗪 5-氯甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(250mg)和哌嗪(37mg)按照與制備實施例1相同的方式反應，獲得作為游離堿的標題化合物。
產率221mg(86％)。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.53(br，8H)，3.52(s，4H)，3.92(s，18H)，7.17(s，4H)，8.72(s，2H)，9.12(s，2H)。
m/z(EI)602[M+]。
試驗實施例1(對細胞粘附的抑制作用)本試驗參照Ross等的方法(J.Biol.Chem.，267，8537-8543(1992))進行。更具體說，將人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)在48孔src上培養到融合生長后，向其加入IL-1β或TNFα。加入5小時后，以1×106細胞/孔的比例加入U937xleq，它是用PKH2熒光(dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)標記的人單核細胞/組織細胞。將該板室溫靜置1小時后，洗去不粘附的U937細胞并以1％Triton X-100溶解，測定殘留的熒光強度(激發波長485nm，測量波長530nm)。將HUVEC和U937分別培養在EGM-2(Sanko Junyaku K.K.產品)和10％含FCS的RPMI1640中。在加入IL-1β或TNFα時將每種試驗藥物加到HUVEC中，并在細胞粘附試驗之前24小時，加入U937中。按照方程式[100-(C-B)/A-B]×100(％)]計算出抑制活性，其中A是在未加入測試藥物時粘附于受IL-1β或TNFα剌激的HUVEC上的U937細胞的數目，B是在未加入測試藥物時粘附于未受IL-1β或TNFα刺激的HUVEC上的U937細胞的數目，C是在加入測試藥物時粘附于受IL-1β或TNFα剌激的HUVEC上的U937細胞的數目。結果示于表1中。作為對照化合物，對日本專利申請符公開No.9-143075中敘述的試驗化合物1和日本專利申請待公開No.11-92382中的地拉(dilazep)也同時進行了評價。
表1各化合物(1μM)對細胞粘附的抑制活性
各具體配方實施例將在下面敘述。
配方實施例1(膠囊制劑)N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪 30mg微晶纖維素 30mg乳糖30mg硬脂酸鎂3mg總量90mg將以上各成分按照本領域公知的方法混合，然后裝入明膠膠囊，得到膠囊制劑。
配方實施例2(片劑制劑)N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪 30mg淀粉44mg
淀粉(粘合用) 5.6mg硬脂酸鎂 0.4mg羧甲基纖維素鈣20mg總量 100mg將以上各成分按照本領域公知的方法混合，得到片劑制劑。
配方實施例3(注射劑制劑)N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪(100mg)和氯化鈉(900mg)溶于注射用蒸餾水(約80mL)中，將注射用蒸餾水加入得到的溶液中至總量100mL。將該稀釋的溶液過濾除菌，然后等分并裝入10個避光的安瓿中，密封這些避光安瓿，得到注射制劑。
工業可應用性如上所述，本發明化合物(1)對于細胞粘附和細胞滲入都有抑制作用，可以用作預防或治療諸如過敏、哮喘、風濕病、動脈硬化和炎癥等疾病的藥物。
權利要求
1.一種結構式(1)所示的環二胺化合物 其中，A是單鍵或C≡c；X和Y各自是CH或氮原子；m是1或2；n是1-5的數字；其酸加成鹽，或其水合物。
2.一種藥物，含有權利要求1所述的環二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物作為活性成分。
3.如權利要求2所述的藥物，其特征在于，它是用于預防或治療由細胞粘附和/或細胞滲入所引起的疾病的藥物。
4.如權利要求3所述的藥物，其特征在于，所述疾病選自過敏、哮喘、炎癥、風濕病、和動脈硬化。
5.一種藥物組合物，其特征在于，它包含權利要求1所述的環二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物、以及藥學上可接受的載體。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，它是用于預防或治療由細胞粘附和/或細胞滲入所引起的疾病的組合物。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述疾病選自過敏、哮喘、炎癥、風濕病、和動脈硬化。
8.如權利要求1所述的環二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物在制備藥物中的應用。
9.如權利要求8所述的應用，其特征在于，所述的藥物是用于預防或治療由細胞粘附和/或細胞滲入所引起的疾病的藥物。
10.如權利要求9所述的應用，其特征在于，所述疾病選自過敏、哮喘、炎癥、風濕病、和動脈硬化。
11.一種治療細胞粘附和/或細胞滲入所引起的疾病的方法，其特征在于，所述方法包括向有此需要的患者給予有效量的權利要求1所述的環二胺化合物、其酸加成鹽或其水合物。
12.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述疾病選自過敏、哮喘、炎癥、風濕病、和動脈硬化。
全文摘要
一種結構式(1)所示的環二胺化合物、其酸加成鹽，或其水合物。其中，A是單鍵或C≡C；X和Y各自是CH或氮原子；m是1或2；n是1－5的數字；該化合物對細胞粘附和細胞滲入具有優良的抑制作用，可用于預防或治療過敏、哮喘、炎癥、風濕病、和動脈硬化等疾病的藥物。
文檔編號A61K31/551GK1520400SQ0281282
公開日2004年8月11日 申請日期2002年6月27日 優先權日2001年6月29日
發明者兒玉龍彥, 田村正宏, 小田敏明, 山嵜行由, 西川雅大, 土肥武, 京谷善德, 大, 宏, 德, 明, 由 申請人:興和株式會社