專利名稱：：通過毛囊祖細胞的注射使頭發毛囊再生的制作方法
技術領域：
：本發明一般涉及通過促進活體皮膚中新頭發的生長來治療男性區域禿發和其它頭發損失疾病的方法。更特別地，本發明涉及一種從被注射到活體皮膚內的毛囊祖細胞培養物中生長新頭發的方法。
背景技術：
：男性區域禿發是一種常見疾病，其經常是通過頭發的移植手術而治療。在此過程中，來自非禿發區域的頭皮內的毛囊被切除下來，并且通過再移植從而實現滿頭全發的夢想。事實上，在此過程中，由于能夠獲得用于重新分布的毛囊的數量有限，因此沒有形成新頭發。眾所周知，在頭發毛囊內的特定亞結構中發現的特定類細胞具有促使形成完整的、正常功能的頭發毛囊的能力。這些細胞被稱為毛囊干細胞或者稱為毛囊祖細胞。參見下列文章R.M.Lavker等，JournalofInvestigativeDermatology，101(1)，Supplement，July1993，16S-26S；W.C.Weinberg等，JournalofInvestigativeDermatology，100(3)，March1993，229-235；J.Kamimura等，JournalofInvestigativeDermatology，109(4)，October1997，534-540；Lichti，A.B.等，JournalofInvestigativeDermatology，104(5)，Supplement，May1995，43S-44S；S.H.Yuspa等，JournalofInvestigativeDermatology，101(1)，Supplement，July1993，27S-32S；和C.A.B.Jahoda等，JournalofInvestigativeDermatology，101(1)，Supplement，July1993，33S-38S。這些著述進行了各種實驗工作，通過實驗闡述了各種類型毛囊干細胞或祖細胞在體外和在各種生物皮膚組織中的新頭發形成中的功能，此處結合這些教導。以前對使用這一認識的嘗試通常是不成功的，例如在國際公布號WO99/01034中公開了將經過培養的乳頭細胞通過注射或移植到人的皮膚中的嘗試，此處結合這些教導。因而，仍然需要在人的皮膚，例如頭皮中，形成新的頭發毛囊的方法，該方法不包括諸如皮膚或頭發移植等痛苦的過程。發明概述一方面，本發明是一種在包括表皮和真皮層的活體皮膚中產生新頭發的方法。該方法包括將毛囊祖細胞注射到皮膚中以及使該細胞長成新頭發毛囊的步驟。優選的是，毛囊祖細胞以細胞簇的形式輸入到皮膚中。也優選以無創傷的方式將祖細胞簇輸入到皮膚中，優選輸入到真皮和表皮之間的交界面處。已發現通過諸如外科切開或吸引起皰而有創移植細胞的方法，總是干擾所移植細胞的存活和/或正常的功能并且通常不能導致毛囊的誘導和頭發的生長。另一方面，本發明是一種在活體皮膚中產生新頭發的方法，該方法包括如下步驟分離毛囊祖細胞、使細胞在培養液中生長、形成細胞簇、及將該細胞簇注射到皮膚中。如上所表明的，細胞簇優選以無創傷的方式輸入，優選輸入到皮膚的表皮/真皮交界面處。另一方面，本發明是一種無創移植細胞的方法，特別是將經過培養的毛囊祖細胞簇無創傷移植的方法。此方法是通過向表皮和真皮之間的交界面處注射一種液體，使表皮與真皮臨時分離而產生一個基本上既沒有損傷真皮也沒有損傷表皮的空間或者包，因而形成了一個隆起的囊皰，及向這個充滿液體的空間中注入所述的細胞簇。本領域技術人員會意識到細胞或細胞簇與囊皰生成的同時被移植入皮膚。祖細胞/細胞簇也可以在形成囊皰的真皮/表皮交界面之后被輸入到囊皰。本發明的方法使來源于病人或其它來源的毛囊，例如來源于另一個人的毛囊，經過移植后每一個毛囊能夠從一個生成眾多的新毛囊。更特別的是，本發明的方法提供了一種治療男性區域禿發和其它頭發損失疾病的方法。另一方面，本發明是一種裝置，該裝置既是一種將所述細胞培養到一個足夠大細胞簇的便利的腔，也是作為一個將所述細胞簇注射到皮膚中的工具。通過對下面對包括附圖的優選實施例的詳細描述和所附的權利要求的研究，將得到本發明其它優點以及對本發明具體特征的較全面認識。附圖描述圖1是表皮(1)和真皮(2)的截面圖。在視圖A中，通過使用皮下注射針和注射器(4)注射例如透明質酸鈉溶液，而在表皮(1)和真皮(2)之間形成一個囊皰(3)。在視圖B中，用銳利的器具例如解剖刀(5)刺穿囊皰，而處在金屬絲(7)末端的細胞簇(6)通過切口(8)注射到囊皰內。該金屬絲(7)上有一個可幫助該細胞簇(6)沉積在該囊皰(3)內的結(9)。在視圖C中，該金屬絲(7)部分地從切口(8)中拉出，這樣金屬絲中的結(9)處在切口(8)的外面。金屬絲可選擇地在傷口內留置幾天而作為指引表皮細胞向被注入的細胞方向生長的裝置。圖2是一張在直徑為0.0035英寸的316-不銹鋼金屬絲(11)末端的由透明質酸和明膠的交聯混合物所成的結構形成賦形劑(10)放大14倍的顯微照片。圖3是一張固定在直徑為0.0035英寸的金屬絲(11)末端的結構形成賦形劑(12)放大14倍的顯微照片，其中經過培養的人真皮乳頭細胞被種植在該賦形劑上，并且在培養液中生長10天，以產生團塊，該團塊是細胞和部分降解的賦形劑的混合物。圖4是一張用于注射細胞團塊裝置的示圖，其中，細胞團塊/賦形劑結合物(12)固定在金屬絲(11)的末端，并且填塞在透皮注射器的針頭(13)中。此針頭有一個短的、帶有特別鋒利的尖端(15)的皮內斜面(14)。用此裝置穿過囊皰后，在推動金屬絲(11)的同時退出針頭(13)。金屬絲(11)上的結(16)可防止細胞團塊隨金屬絲后退，以確保細胞團塊沉積在囊皰內。定義本發明使用的術語“注射”定義為使用任何裝置，通過破裂、切割、突破、刺破或其它可打開人體皮膚表面的任何方法，在皮內或者在皮下沉積物質的任何過程。破裂所述皮膚和沉積所述物質的步驟可使用相同的裝置或不同的裝置完成，可同時進行、可在快速的過程中分別進行、或者可在兩個步驟之間的時間間隔后進行。本發明使用的術語“細胞”或“細胞注射”或“部分細胞”，是下列的任何一種一種或更多種類型細胞的一種或更多種簇或團塊，其基本上在添加或沒有添加結構形成賦形劑(q.v)下通過單個細胞互相粘附而形成。基本上為球形或念珠狀的細胞簇或細胞團。細胞簇，其中在每個細胞簇中兩種或更多不同種類的細胞被組織起來以提供由兩個或更多部分組成的結構，每一個部分主要由一種類型的細胞構成。本發明使用的術語“祖細胞”定義為具有可轉化成為更高特異性的細胞和/或新的細胞、以及將周圍細胞轉化成特異性組織的能力的任何種類的細胞。由于在適當條件下真皮乳頭細胞能夠在以前不存在發囊的地方誘導頭發毛囊的形成，因而它們被認為是祖細胞。本發明使用的術語“頭發毛囊再生”或“毛囊再生”被定義為在以前不存在有功能發囊的皮膚中新的、有功能的頭發毛囊的生成。本發明使用的術語“結構形成賦形劑”被定義為任何無毒的、組織相容的、藥學上可接受的、可生物吸收的物質，該可生物吸收的物質在與活細胞混合之前、或者在加入到活細胞之前基本上為液體，而在加入到活細胞后、或與活細胞混合后成為凝膠狀的、纖維性的、或者基本上是非液體。結構形成賦形劑也指在加入到活細胞前是固體的、凝膠狀的、纖維性的、或者基本上是非液體的而隨后液化、或者成為可生物吸收的任何物質。結構形成賦形劑的功能通常是通過支持、膠囊包裹、固定或者其它的方式引起或促進細胞的聚集或生長從而使所述細胞聚集或者成簇以便于形成細胞簇或者細胞團塊。這里所使用的術語“囊皰”定義為通過注射一種無毒的、與身體相容的液體而形成的在皮膚表皮和真皮之間充滿液體的空間、包、腔、室或者囊。術語“囊皰的形成”在這里是指基本上沒有對上面的表皮和下面的真皮造成持續損害即無創傷的良性的、暫時的情況。發明的詳細說明本發明包括一種誘導新頭發毛囊的生長的方法，該方法通過將毛囊祖細胞注射到在希望長出新頭發的皮膚中的囊皰內，從而長出正常的、有美容作用的頭發。具有這種誘導毛囊能力的細胞可直接注射到皮膚中的囊皰內，例如以細胞與結構形成賦形劑組合的懸液、或者以預形成的細胞團塊或凝塊的形式使用皮下注射針注射，該預形成的細胞團塊或凝塊或者不含結構形成賦形劑或者是與結構形成賦形劑結合而成的，當所述細胞在體外培養時，該結構形成賦形劑在一段時間內能夠基本溶解或者降解。在優選的實施例中，本發明包括一種頭發毛囊再生的方法，其包括以下步驟a)從頭發毛囊的活體組織中提供毛囊祖細胞；b)培養該祖細胞以增加其數量；c)使經培養的細胞形成細胞簇；d)在希望有一個或者更多新發囊的皮膚部位的表皮和真皮交界面處形成囊皰；及e)將細胞簇的一部分注射到該囊皰中。上述步驟a)中提供的毛囊祖細胞，優選是從人體的發囊活體組織中獲得的。提供頭發毛囊活體組織的病人優選與步驟e)中接受細胞注射的是同一人。然而，從無論是活體的還是死亡的器官捐贈人或者其他個體中獲得毛囊是可能的，由于毛囊祖細胞具有“免疫豁免權”，而且通常不會作為異種組織被排斥，所以這種方法將是可行的。當患有某種頭發缺失的疾病時，如果病人剩余的毛囊中沒有可以作為活體組織的毛囊，或者如果病人不關心復制的質量或者他或她現有頭發的顏色時，特別需要使用器官捐贈人的毛囊。在本發明的方法中適宜使用的祖細胞位于頭發毛囊結構中，例如位于真皮乳頭、真皮鞘和膨出區。可以預見到，那些通常不被認為是祖細胞的其它細胞也能夠從活體組織標本中被收集、被培養并隨著祖細胞培養物注射到人體中。例如，包含表皮干細胞可能對促進更快誘導毛囊再生有用。對本發明中培養祖細胞方法的各種有益的改進是可以預見的。通過使用生長因子、調節介質、遺傳工程細胞和添加各種佐劑和活性試劑，也可以提高細胞誘導頭發毛囊再生的能力。關于上述步驟(b)，通常認為毛囊祖細胞重復多次培養能夠導致毛囊誘導能力的損失。因此，從每個獨立毛囊分離的結構培養物中能夠獲得的細胞的數量是有限的。然而，對于嚴重禿發的人來說，有可能獲得來自使用本發明的方法后新生頭發的毛囊活體組織，從而在過程中繼續頭發的恢復過程直到獲得所需的結果。因而，本身就是前期細胞的祖細胞可以在步驟(b)和(a)中使用。此外，可以預見，用于消除培養細胞發囊誘導能力限制的技術的發展，例如，在細胞的重復傳代中使用特異性的發育調節介質。本發明對這種改進是可以預見的。步驟(c)可能有許多種方式來完成。例如，細胞簇的形成可從基本上為單個細胞懸液通過(1)膠囊包裹而形成；(2)向細胞中加入結構形成賦形劑；(3)存在結構形成賦形劑時，在體外培養細胞一段時間，從而導致細胞之間互相粘附、結構形成賦形劑基本溶解并且被細胞產生的細胞外基質所替代。對于步驟(d)，在細胞注射前形成囊皰的優選方法是首先用一個熱敷布削弱表皮和真皮之間的可逆性鍵，接著用標準規格的細針的針頭最低限度地刺透皮膚，向皮膚內注射1％(重量/體積)如透明質酸、鈉鹽、磷酸鹽緩沖溶液。透明質酸的優點是它的粘性保護了由于隨后的機械創傷所導致的表皮下表面的脆弱，并且其高分子量延緩了液體再吸收過程。其它的高粘性材料如天然的和合成的聚乙二醇、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、和其它多糖、粘多糖、蛋白質、糖蛋白、及類似的聚合物都可以替代透明質酸。對于上述步驟(e)，注入的細胞團塊或者細胞簇的數量、每個簇的大小、以及注射液體的體積和成分需要優化以便獲得最好的結果。本方法步驟(e)中注入的細胞部分可與包含結構形成賦形劑的液體組合，以使該液體在注射部位轉化成固體。這可用于保護被移植的大部分細胞不被創傷性后的炎癥所破壞。由于細胞暫時被人工基質所包圍，所以炎癥被限制在移植物的表面。這樣，越位于中心的細胞，越不會被短時間破壞性的組織反應所破壞。結構形成賦形劑優選藥學上可以接受的載體。優選其固體可被生物吸收的結構形成賦形劑，以便于一旦被注射到人體內，在注射部位形成的結構會隨時間逐步被吸收。這種結構形成賦形劑的實例是可注射的膠原(ZydermTM，CollagenAesthetics，Inc.)。將這種產品與經過培養的人纖維細胞結合并且注射到無胸腺的小鼠體內，成功地誘導出可以看見的填滿空間的移植物。經過培養的成纖維細胞單獨皮下注射能夠存活，并且是公認的首選細胞，但是當其沒有與膠原賦形劑結合時，會發生中心結節樣壞死。膠原基質可提供一種有益于細胞功能和在體內存活的間質組織。RemmlerD，ThomasJR，MazoujianG，PentlandA，SchechtmanK，FavorsS，andBauerE在“UseofInjectableCulturedHumanFibroblastsforPercutaneousTissueImplantation.Anexperimentalstudy，ArchOtolaryngolHeadNeckSurg1989Jul；115837-44”的文章中公布了這些結果，在此結合這些教導。其它結構形成賦形劑包括PluronicTM表面活性劑，其是由聚(氧化乙烯-氧化丙稀)的水溶性聚合物，該聚合物具有與體溫一致的臨界溶液溫度。因而細胞團塊能夠懸浮在冷的Pluronic溶液中，然后被注射。然后，注射的液體被升溫而成為水凝膠，從而將細胞團塊穩定在基質中以幫助細胞團塊在最初的移植創傷中存活。其它溫度可逆性水凝膠是公知的，例如基于N-二甲基異丙基丙烯酰胺所成的水凝膠。這些聚合物經過化學修飾能夠被生物吸收，并且具有適當的降解率。其它在體內注射后能夠在原位形成結構的結構形成賦形劑，包括各種兩部分交聯的液體體系。在這種情況下，注射裝置需要將兩個注射器連接到一個雙管的皮下注射針頭上。細胞團塊將懸浮在一種組分、A部分(例如，一種含有可交聯可生物吸收的聚合物的組分)中，而另一種組分、B部分含有交聯劑。聚合物和交聯物能夠從各種具有生物可容性并可生物吸收的物質中選擇。例如，A部分可以是纖維蛋白原而B部分可以是凝血酶。另一對在本發明的實施例中有用的成分是人血清白蛋白和聚(乙二醇)-雙琥珀酰亞胺酰基琥珀酸。另一個選擇使用結構形成賦形劑的時機是在體外培養細胞形成指定大小和形狀細胞團塊的早期。在這種情況下，需要一種固體的、多孔的賦形劑以為細胞粘附提供大表面積。隨著細胞的生長、繁殖和細胞通過天然細胞外基質產生的相互附著，起構架作用的賦形劑基本上被生物吸收并且被細胞外基質物質所替代。由于上述原因，在本發明的方法中使用的任何賦形劑優選選自膠原、熱逆變水凝膠、化學交聯的可生物吸收的聚合物、原位交聯的水凝膠、纖維蛋白原、凝血酶、糊精、直鏈淀粉、透明質酸、明膠、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、多糖、粘多糖、蛋白質、糖蛋白、以及上述的任何衍生物、共聚物或其它變體。對隨注射的細胞一起移植的材料的進一步選擇涉及與控制毛干出口和皮膚之間角度的方法。眾所周知，頭皮不同區域的頭發的角度是變化的，并且這些角度的一致性和可調控的變異對滿頭全發的美容外觀是很重要的。因此，本發明對因毛囊再生而長出的新發干便于調控其從皮膚中長出的方向和角度的細胞移植方法的改進是可以預見到的。實施例2中闡述了這樣一種方法，即將不銹鋼細金屬絲在皮膚內留置幾天，使表皮向下生長。這種生長不僅保證了表皮細胞與移植的毛囊祖細胞之間相互作用，而且提供通向皮膚表面、作為毛囊的生長方向和發干角度調控的向導的通道。也可以預見到，由于不需要移去，其它如由合成的或天然可被生物吸收的聚合物構成的殘留纖維有特殊的作用。在下面的實例中進一步闡述本發明，但是這些實例不能被認作是對本發明范圍的限制。實施例1注射裝置的制備在男性區域禿發患者腦后長有頭發的頭皮處進行4毫米直徑、厚度一致的活體組織皮膚鉆孔。將毛囊球從毛囊中切下來，并且將真皮乳頭分割出來。根據A.GMessenger，BritishJournalofDermatology，110，685-689(1984)描述的方法在培養液中將真皮乳頭細胞(DP細胞)擴增，這篇文章的教導在此結合起來參考。本發明的裝置在圖4中說明了，其制備過程如下100毫克透明質酸鈉和100毫克豬皮明膠溶解在蒸餾水中制成100毫升溶液(HA-明膠溶液)。將低分子量的聚(d，1-丙交酯-50％乙交酯)(PLGA)顆粒研磨，篩選大小在100-200微米范圍的顆粒，與HA-明膠溶液混合形成稠糊狀物。用一個30攝氏度、包含直徑為0.0035英寸的長絲結節的不銹鋼金屬絲將糊狀物填充在18口徑皮下注射針頭的尖端，并且使其完全干燥。PLGA顆粒溶于二氯甲烷中，剩余的HA-明膠賦形劑通過浸在0.1％(重量/體積)的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)溶液中交聯，EDC溶于丙酮和水分別是90∶10(重量/體積)的混合液中。然后，此裝置用丙酮漂洗并浸在70％異丙酮/水溶液中滅菌，再用無菌水漂洗。用針頭上暴露的HA-明膠賦形劑將經過培養的融合層的DP細胞刮離培養皿，加入到該裝置中。然后，種植細胞的針頭置于一瓶培養基中，使要轉移的細胞生長和繁殖約一周，在此期間細胞之間互相附著，而HA-明膠賦形劑充分降解和溶解。實施例2培養細胞的注射一小塊光禿的頭皮首先用溫水軟化，并用EmiaTM利多卡因乳膏(AstraPharmaceuticalProducts，Inc.，Westborough，MA01581)麻醉，覆蓋TegadermTM敷料(3M，St.Paul，MN55144)約30分鐘。然后，將頭皮擦干凈，接著拭抹70％異丙醇。在首先用熱敷布將皮膚變暖后，將透明質酸鈉溶液(HealonTM，Pharmacia-Upjohn，Kalamazoo，MI49001)注射到希望頭發生長的地方。然后，用在實施例1中如上描述的含有DP細胞團塊的針頭刺破形成的囊皰。在退出針頭時握住細金屬絲確保注入的細胞團塊沒有隨針頭退出。然后移走金屬絲直至該結在穿孔傷口的外面。移走金屬絲，從而完成整個過程，或者可選擇地，金屬絲用TegadermTM敷料粘牢在皮膚上留置在傷口內，大約5天后將金屬絲移走以提供朝向被移入的細胞的表皮生長。在頭皮上能夠產生多個囊皰，在每個囊皰中多次注射細胞從而獲得希望密度的新頭發。注射后的大約8周，頭發毛囊的再生就完成了，患者能夠開始體驗新的、組織工程的頭發的生長，該生長的頭發完全正常而且與供體部位的頭發一樣。雖然現在對本發明已經進行了描述，而且用一些具體的實施方案進行舉例，但是本領域的技術人員根據所描述的將會得出包括變化、添加和省略在內的各種改變。因此，這些改變也將被本發明所涵蓋，并且本發明的范圍僅可依法根據所附的權利要求做最廣義的解釋所定義。權利要求1.一種在人體皮膚中形成新頭發毛囊的方法，所述皮膚包括真皮層和表皮層，所述方法包括以下步驟將經過培養的毛囊祖細胞簇的一部分無創傷地注入由所述人體皮膚的真皮層和表皮層定義的囊泡中，及使細胞生長以形成新的頭發毛囊。2.一種在人體中形成新頭發毛囊的方法，包括a)提供從頭發毛囊的活體組織中衍生出的毛囊祖細胞；b)通過使其增加數量培養所述祖細胞；c)使經培養的細胞形成細胞簇；d)在希望有一個或者更多新發囊的皮膚部位的表皮和真皮交界面處形成囊皰；e)將所述細胞簇的一部分注射到所述囊皰中；及f)使所述細胞生長以形成新的頭發毛囊。3.如權利要求2所述的方法，其中步驟a)中提供的祖細胞是從步驟(e)中被注射的人體內獲得的。4.如權利要求2所述的方法，其中注入人體皮膚內的毛囊祖細胞培養物還包括至少一種其它類型的細胞。5.如權利要求4所述的方法，其中所述其它類型的細胞是從表皮中獲得的。6.如權利要求2所述的方法，其中所述毛囊祖細胞培養物注入到人體皮膚內以前與至少一種結構形成賦形劑結合。7.如權利要求6所述的方法，其中所述結構形成賦形劑選自膠原、熱逆變水凝膠、化學交聯的可生物吸收的聚合物、原位交聯的水凝膠、纖維蛋白原、凝血酶、糊精、直鏈淀粉、透明質酸、明膠、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、多糖、粘多糖、蛋白質、糖蛋白、以及上述的任何衍生物、共聚物或其它變體、及其它藥學上可接受的賦形劑。8.如權利要求6所述的方法，其中所述結構形成賦形劑是透明質酸和明膠的交聯混合物。9.如權利要求2所述的方法，其中所述囊皰是通過在皮下注射一種粘性溶液而形成的，制備所述粘性溶液的溶質選自天然的和合成的透明質酸、聚乙二醇、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、及其它多糖、粘多糖、蛋白質、糖蛋白和類似的聚合物。10.如權利要求2所述的方法，其中所述囊皰是通過在皮下注射透明質酸鈉溶液而形成的。11.如權利要求2所述的方法，其中注射步驟(e)是無創傷完成的。12.一種注射經過培養的毛囊祖細胞的裝置，包括皮下注射的針頭、含在所述針頭尖端腔內經過培養的毛囊祖細胞栓、以及在所述的針頭注入皮膚后排出所述細胞栓的裝置。13.如權利要求11所述的裝置，其中所述經過培養的毛囊祖細胞栓是細胞和結構形成賦形劑的混合物。14.如權利要求12所述的裝置，其中所述細胞是經過培養的真皮乳頭細胞，所述結構形成賦形劑是透明質酸和明膠的交聯混合物。15.一種在人體形成新頭發毛囊的方法，包括a)提供從頭發毛囊的活體組織中衍生出的毛囊祖細胞；b)通過使其增加數量培養所述祖細胞；c)使經培養的細胞形成細胞簇；d)使所述細胞簇與結構形成賦形劑結合；e)在希望有一個或者更多新發囊的皮膚部位的表皮和真皮交界面處形成囊皰；f)將細胞簇的一部分注射到所述囊皰中；及g)使所述細胞生長以形成新的頭發毛囊。16.如權利要求15所述的方法，其中步驟a)中提供的所述祖細胞是從步驟(f)中被注射的人體內獲得的。17.如權利要求15所述的方法，其中注入人體皮膚內的毛囊祖細胞培養物還包括至少一種其它類型的細胞。18.如權利要求17所述的方法，其中所述其它類型的細胞是從表皮中獲得的。19.如權利要求15所述的方法，其中所述結構形成賦形劑包括透明質酸和明膠的交聯混合物。20.如權利要求15的方法，其中步驟e)和f)是同時進行的。全文摘要本發明公開了用于通過促進活體皮膚中新頭發的生長來治療男性區域禿發和其它脫發疾病的方法和裝置。該方法包括將經過培養的毛囊祖細胞簇的一部分無創傷地注入由患者皮膚的真皮層和表皮層定義的囊泡中、及使細胞生長以形成新頭發毛囊的步驟。文檔編號A61P17/14GK1553793SQ02804252公開日2004年12月8日申請日期2002年1月29日優先權日2001年1月29日發明者托馬斯H·巴羅斯,托馬斯H巴羅斯申請人:阿德蘭斯研究院有限公司