專利名稱：蜂膠殼聚糖保健藥物的制作方法
技術領域：
本發明公開了一種以蜂膠為活性成份，將其吸附于殼聚糖(幾丁聚糖)或水溶性甲殼素上，成為一種復合生理活性物質，能對人體起到保健和某些疾病的防治效果，其涉及的領域應屬于保健品、藥物范疇。
蜂膠是一種具有多方面的保健和防病治病功效的天然產物。房柱教授于1978年在南斯拉夫召開的國際學術會議上發表了《蜂膠醫療效用的研究》一文，報導了蜂膠抗霉菌，治療高血脂和銀屑病的觀察結果。引起了國際上廣泛注意。1999年房柱教授出版了《蜂膠》一書(山西科學技術出版社，1999)第五章敘述了蜂膠的生物學作用和藥理學。第六章講述了蜂膠的臨床應用。表明了蜂膠的生物效用。
中國農科院蜜蜂研究所劉富海、許正鼎研究員于1998年出過一本《神奇蜂膠療法》的書。從推廣應用的角度上敘述了蜂膠對牛皮癬、燙傷、帶狀皰疹、濕疹、皮炎、中老年皮膚搔癢、腳氣、雞眼、口腔炎、口臭、牙周炎、牙痛、鼻炎、頭癬、脫發、乙肝、前列腺炎、痔瘡等的治療作用。對防治關節痛也有作用，且有抑制腫瘤、防治某些癌癥的作用。不只是試驗，而且已建成了生產工廠、申請了準產證(京海食健字(99)第18382號)蜂膠的各種生物活性、藥理作用源于其含的化學物質，對蜂膠的化學成份、生物活性已有許多研究報導，有十一大類，即1、有機酸類已分離鑒定的具有較強生物活性的有阿魏酸、原兒茶酸，咖啡酸等二十七種。
2、酯類有阿魏酸酯類、咖菲酸酯類等有生物活性的十余種。
3、醇類有桉葉醇、肉桂醇、α-萜品醇等十余種。
4、醛類有原兒茶醛、香草醛、香美蘭醛等十種。
5、黃酮類這是一組起防病治病主要作用的一組份。有以槲皮素、白楊素、高良姜素、金合歡素為代表的三十七種(參見房柱編《蜂膠》一書50頁-52頁)。
6、萜烯類這又是一大類具有生理學活性的組份，它有調節血糖、降血壓、鎮痛消腫、活血化淤、強化免疫、解熱、止咳、止癢、殺蟲、殺菌消炎、抗腫瘤等作用。蜂膠中有以蒎烯、鯊烯、杜松烯、α-雪松烯等十八、九種。
7、糖類有D-呋喃果糖、D-吡喃葡萄糖、塔洛糖等數種。
8、氨基酸類人體不能合成的八種氨基酸都分離得到過。
9、酶類蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶全有。
10、礦物質和微量元素。
11、維生素族已檢出有A、B、，B2、B6、C等。
以上的檢測結果已把蜂膠中99％以上的化學成份都已包括在內了。研究表明蜂膠是一個復雜的有上百種化學物質的混成體，它對人體產生的生理作用是一個群體效應。近一、二十年的研究成果，也將其絕大多數化學成份弄清楚了。我們對其有選擇地作了乙醇提的純蜂膠IR-FT圖譜，也能看出其主要群體綜合物特征的一些吸收峰。可作為一種輔證。
蜂膠在應用上現在市場上有蜂膠酊、蜂膠壓片、和膠囊三種主要應用劑型，蜂膠酊應用效果好但口服不便。做蜂膠粉由于其物理性質特別又不易，都是混合了其它成型劑，改掉它的粘結性去壓片和裝膠囊的。由于蜂膠在常溫下有一定粘性，易于結塊成團，夏季更為嚴重，所以對蜂膠的物理改性一直在進行研究開發，我們就是基于這點開發出此項專利技術的。
在97年6月18日發明專利公報中，公開了一項“蜂膠粉及其制造工藝》(申請號95117897.0)發明人楊衛東，使用了13～20％的超細二氧化硅作抗凝劑。使其分散不凝結。我們研究它時發現了兩個不足之處1、超細二氧化硅是無機物，不能吃。含量＞13％不宜作內服應用。
2、超細二氧化硅不溶于水也不溶于任何有機溶劑，外用時調制化妝品有不易分散和吸收之缺點。
為此我們進行了產品性質的改進，依據農科院蜜蜂研究所“九五”重點科技攻關項目蜂膠研究組的上市成果，首先將蜂膠精制到符合要求，再選另一種具有和蜂膠結合改善粘性可內服的又有生理活性的物質作載體，作成一種新的復合物。它就是甲殼素的衍生物；水溶性甲殼素、殼聚糖和水溶性殼聚糖作活性吸附載體。
殼聚糖又名幾丁聚糖。是由水產品蝦、蟹殼為原料經酸堿處理先得到甲殼素、再由濃堿處理脫乙酰基得到的，可溶于弱酸性水溶液中的一種化學改性天然物。它已由北京健爾康生物技術開發有限公司作成一種中老年人的免疫調節劑(批準文號衛食健字(1998)第531號)它的化學結構是脫乙酰氨基葡萄糖為基本糖元的大分子聚合體。水溶性甲殼素是在其糖元的伯醇上和氯乙酸醚化的產物，為類白色粉末，水溶性殼聚糖指的是N，O-羧甲基殼聚糖。它們結構如下 甲殼素R＝-COCH3水溶性甲殼素殼聚糖R＝-H N，O-羧甲基殼聚糖R＝CH2COONa(部分)R1＝CH2COONa(部分)當然，這只是一個理想式子，實際上，水溶性甲殼素上羧基也不是每個糖元上都被取代，取代度雖不到100％，能溶于水就行，就顯現了保濕性，并可螯合金屬離子。水溶性殼聚糖也不是在糖元的伯醇基上和氨基上全都取代了羧基，而只要取代度達到了水溶目的，就可表現出對重金屬的絡合沉淀特性和作免疫輔助劑(參見文獻“甲殼素和殼聚糖的化學改性及其應用“廣西化工，1997，(26)3)這里要再述說一下殼聚糖(又名幾丁聚糖)的性質。殼聚糖是甲殼素的脫乙酰化產物，由于甲殼素不溶于水和一般有機溶劑，在體內很難被動物利用。如果脫去乙酰基到一定程度就可溶于稀酸溶液，表現出來對重金屬的螯合性，可以增強機體抵抗力，具有免疫調節作用，還有很好的吸附能力。我們就是利用它的這種性質，將一定量的蜂膠吸附于其上得到一種復合保健藥物。實驗表明它主要是一種物理吸附，并不改變蜂膠和殼聚糖的固有屬性。我們曾作過吸附量＞100％的樣品，簡單的用乙醇浸泡解吸，就可洗下96％的蜂膠，說明它是物理吸附。把蜂膠吸附于殼聚糖上，可以有以下先進性。
1、便于裝膠囊，成品最終是粉狀或小麥片狀褐色干物，可吃易于服用。
2、殼聚糖可溶于胃酸中，釋放出蜂膠，各自起到自身的保健，防治病作用。是復合疊加的藥物保健品。
3、蜂膠制劑應用上不少副作用皆為含鉛所致，我們一是用蜂膠原料控制鉛達標(＜20PPM)。以及和殼聚糖吸附作用，正是利用了殼聚糖對鉛和重金屬的螯合力，可以減輕鉛和重金屬對人的危害。
本發明的一個目的是提供一種殼聚糖(或可溶性甲殼素或N，O-羧甲基殼聚糖)吸附上一定量的蜂膠純品的藥物保健品。
本發明的另一個目的是提供一種制造蜂膠殼聚糖藥物保健品的制造方法。使其可在生產中應用。
本發明是通過下述方法實現其目的的。
1、提純蜂膠依據文獻“不同體積分數的乙醇對蜂膠有效成份提取率的影響”福建農業大學學報，1996；25(3)中的實驗數據，選取乙醇濃度為75％的食用乙醇為提取液，對粗蜂膠以1∶4W/V三次抽提，抽提液在旋轉薄膜蒸發器中水泵抽真空。控制溫度在55℃以下抽到粘稠。取出一些自然干燥。按蜂膠SB/T10096-92標準5，3，5。方法測酚類化合物含量＞25％，用硝酸溶解，原子吸收法測鉛。＜20PPM合格。若＞20PPM，則在乙醇溶解后，經粒狀硫酸鈣和磺酸基樹脂混合性柱吸附后，使鉛含量＜20PPM應用。
2、做殼聚糖購買的片狀甲殼素粗品，先用破碎機打碎至85％通過18目篩為準，加1mol/L的鹽酸8～10倍(W/V)，浸泡1～2小時，洗凈后加3％氫氧化鈉溶液15倍W/V煮沸30′～60′。撈出壓干，自來水洗至中性，烘干備用。
另稱790克氫氧化鈉，放于一升的容器中，加水至一升攪拌使溶解放置后過濾用其清液(含NaOH約48％)。
取一份上述甲殼素，放于高型燒杯中，加上述NaOH溶液7～10倍(體積)充份攪拌潤濕，總計200ml，再放入同體積水一杯，對稱置于家用微波爐中，于250W功率擋上處理5～15分鐘。控制結果以溫升小于100℃為準，產物水洗至中性，烘干，再以5～6倍體積量的48％NaOH潤濕攪拌均勻，置于烘箱中控溫95℃6～8小時，取出水洗至中性，烘干，測試可溶于0.1mol/L的乙酸中為合格。
3、做水溶性甲殼素依文獻“水溶性羧甲基甲殼素的制備”《精細化工》1994；11(4)所述之方法制備4、做N，O-羧甲基殼聚糖(水溶性殼聚糖)依文獻“N，O-羧甲基殼聚糖的研制”《浙江海洋學院學報》自然科學版2000；19(3)。用上3所述自制的殼聚糖制造。
5、做水溶性甲殼素吸附物取上述3所述方法制得的水溶性甲殼素，研成細粉，加入一定濃度的蜂膠乙醇溶液，攪拌使之吸附10分鐘至6小時，(視需要吸附量而定)，取出抽濾至干，放入真空干燥器中于50℃以下干燥，研細得成品。很顯然，配比不同的濃度蜂膠乙醇液，控制吸附時間即可在一個很寬范圍內得不同吸附蜂膠量的成品。
6、做殼聚糖蜂膠吸附物取上述2所述方法制得的可溶于0.1mol/L乙酸中的殼聚糖在室溫至50℃范圍內浸入濃度為1～30％的蜂膠乙醇溶液中，攪拌吸附10分鐘至6小時(視需要吸附量而定)倒入布氏漏斗中抽濾至干(或撈出后放于離心器中離心甩干)，后置于盤中，在真空干燥器中于50℃以下干燥。(如稍有粘連打碎)。得目的物。此處很顯然配不同濃度的蜂膠乙醇液，控制吸附時間和吸附時的溫度，可做成以殼聚糖為基，吸附蜂膠1％～100％的任何比例目的物。
另一種制造方法是在家用打豆漿機中裝上攪拌漿，放入一定量的殼聚糖干粉，開動攪拌器，將一定濃度的計算好配比吸附量的蜂膠乙醇液，連續滴入快速攪動的殼聚糖干粉中，加完后停機卸下物料。置于真空干燥器中，在50℃以下烘干得目的物。這里很顯然是可在一個很寬的范圍內做成含蜂膠量不同的產品。例如取殼聚糖40克干粉攪拌，逐漸加入20％蜂膠乙醇液30ml，只要拌和均勻，產品就是含蜂膠15％附近的目的物。
7、做蜂膠N，O-羧甲基殼聚糖吸附物按上述方法4，做成N，O-羧甲基殼聚糖。取20％左右的蜂膠乙醇液30ml左右。加入N，O-羧甲基殼聚糖約兩克，放入磁攪拌子，攪拌吸附1小時，倒入布氏漏斗中抽濾吸干，后放入燥箱中于40～50℃烘干，去稱重約增加18％，也是一個產物。可作保健藥品用。
綜合以上制得三種目的物，都是利用甲殼素的衍生物，因其空間結構的特殊性而具有的吸附力，將蜂膠這種(皖衛藥準字(1996)第201729號)藥物定量的吸附于其上構成的一種新保健藥物。蜂膠按其化學成份是十一大類二百余種化學物質所組成。其構成組份99％以上可以闡明化學結構和生理作用，現在的產品是應用它的綜合群體效應治療某些病癥和作保健用。甲殼素的衍生物，特別是殼聚糖，我們是能夠精確地闡明它的分子式和結構式，也能夠證明它的生理效果，并已形成具有免疫調節功能的保健品(北京健爾康生物技術開發有限公司的批準文號衛食健字(1998)第531號)我們利用其對化學物質的吸附作用，特別是利用了它對人體有害的重金屬的有力的螯合作用，將蜂膠這種群體化學天然藥物保健品吸附于其上。構成一種新的復合保健藥物。特別是用于中老年群體更能顯其價值。
顯爾易見，在一定量的殼聚糖上，調整蜂膠乙醇液濃度和吸附時間和溫度，可以吸附1％～100％的蜂膠于其上。在實用上，蜂膠一日用量是0.15～1.0克。殼聚糖日服量是0.5～4.0克。這樣可以組合成3.75％～200％的范圍。作為吸附率范圍。
現為進一步便于參考對比、特將兩種原料；提純的蜂膠和自制的殼聚糖紅外圖譜附上以備開發成保健品或藥物時應用。
附

圖1提純的蜂膠紅外圖譜附圖2自制殼聚糖的紅外圖譜實施例1稱取水溶性甲殼素5.236克。放入50ml的三角燒瓶中，倒入20％蜂膠乙醇液30ml，放入攪拌子，在磁力攪拌器上常溫攪拌2.5小時。在漏斗中放入濾紙過濾，過濾后在桌上攤開，另用一張濾紙壓在上邊吸干，再置入烘箱中于50℃下烘干，稱重為5.663克，計算吸附量為(5.663-5.236)÷5.236＝0.081 即8.1％結果是吸附蜂膠8.1％
將實施例2中過濾得的蜂膠液加入回收的約90％乙醇調稀至約為10％，稱取片狀自制殼聚糖0.9168克置于其中。16℃室溫中放置一天，后濾出裝于離心試管中，手搖離心甩至半干。再放入烘箱中于60℃左右烘干。取出置于干燥器中放冷，在分析天平上稱重得產物1.1163克。計算吸附率(1.1163-0.9168)÷0.9168＝0.217 即21.7％對產物而言吸附蜂膠比率為17.9％實施例5室溫14℃將蜂膠乙醇液加回收90％乙醇調至濃度約為12.5％(W/V)取30ml，加入自制粉狀殼聚糖1.6160克。振搖后放置二小時十分鐘，取出放于布氏漏斗中，水泵減壓抽干。置于墊上濾紙的結晶皿中，在暖氣片上擱置使自干(當時實測暖氣片表面溫度約48℃)后稍放置冷卻稱重得2.105克。計算產物吸附率。
(2.105-1.616)÷2.105＝0.232產品蜂膠吸附率為23.2％
權利要求
1.一種以甲殼素衍生物為基底定量的吸附蜂膠組成的復合功能保健藥物，其特征是產品含有1％～50％蜂膠的保健藥物。
2.如權利要求1中的甲殼素衍生物是a.水溶性甲殼素(即羧甲基甲殼素)。b.殼聚糖(指的是甲殼素脫乙酰化產物)。c.水溶性殼聚糖指的是N，O-羧甲基殼聚糖。
3.如權利要求1中的蜂膠是部標SB/T10096-92所指的原膠經10℃以下80％以上乙醇抽提的純蜂膠。
4.一種甲殼素衍生物吸附蜂膠的制造方法，其特征是用一定量的水溶性甲殼素或殼聚糖或水溶性殼聚糖加到一定濃度的蜂膠乙醇溶液中，在一定溫度下浸泡攪動吸附一定時間所得產品的方法。
5.如權利要求4所述的方法其特征包括a.蜂膠乙醇液濃度(w/v)在1％～30％中間。b.浸泡溫度為0～78℃(即乙醇沸點)c.浸泡時間為15分鐘至24小時之間。
6.一種殼聚糖定量吸附蜂膠的方法，其特征在于用一定量的殼聚糖粉粒在快速常溫攪拌下加入計量的蜂膠乙醇溶液得到具有產品含蜂膠1％～50％的目的物。
全文摘要
本發明公開了一種以蜂膠保健藥物為基料將其吸附于甲殼素的衍生物水溶性甲殼素,殼聚糖和水溶性殼聚糖上成為一種復合保健藥物。改善了蜂膠酊的劑型應用不方便且疊加了吸附物的生理功能。特別是利用了殼聚糖對重金屬的螯合作用,既減少了蜂膠中鉛和重金屬的有害作用,又可以起到輔助清除體內重金屬的有益效果。更使兩種物理吸附活性物質在人體內起協同效應,可望做成一種高檔保健品或發展成一種藥物。
文檔編號A61K35/64GK1342463SQ0111027
公開日2002年4月3日 申請日期2001年4月5日 優先權日2001年4月5日
發明者高景曦, 仇波, 程延祥, 李健英 申請人:仇壯