專利名稱：聯合化學療法的制作方法
技術領域：
本發明涉及聯合應用已知的腫瘤消解劑治療腫瘤的方法。與應用單個試劑相比，將這些試劑聯合應用能夠獲得意想不到的更好效果。
背景技術：
近年來，癌癥化療進展顯著。應用天然產品化合物或合成試劑化合物可以有效地治療許多腫瘤。癌癥化療通常需要把多種試劑組合使用，這些試劑的組合通常作為獲得更好治療效果并降低毒性作用(單獨應用單個試劑時常常會發生毒性作用)的一種方式。
我們已經發現一種顯示明顯協同作用的已知腫瘤消解劑的獨特組合。該組合應用乙酰地那林與紫杉醇和/或卡鉑相結合。該組合能夠特別有效地治療實體瘤患者、尤其是非小細胞肺癌患者和其它晚期實體瘤。
乙酰地那林的化學名稱為4-乙酰氨基-N-(2′-氨苯基)-苯甲酰胺。也被稱為CI-994。其記載于US 5,137,918中，該文教導了如何制備乙酰地那林、如何將其配制成劑型和如何將其用于治療癌癥例如結腸癌和腺癌，因此將該文獻引入作為參考。在US 5,795,909中也記載了把乙酰地那林用作治療癌癥的可能軛合物。
紫杉醇屬于有絲分裂抑制劑天然產品。其為抗微管試劑，促進微管蛋白二聚物裝配成微管，并通過預防解聚穩定微管。這種穩定導致微管網的正常動態再組織受到了抑制，而微管網是重要的核分裂間期和有絲分裂細胞功能所必須的。另外，紫杉醇在整個細胞周期引起微管的異常排列或集束，并在有絲分裂期間引起微管多星體(multipleasters)。紫杉醇主要用于治療卵巢癌和乳腺癌，盡管其也可用于治療其它癌癥。紫杉醇的應用通常出現非所希望的副作用，包括過敏反應、低血壓、心動過緩、高血壓、惡心和嘔吐，和注射部位反應。紫杉醇可以從市售得到，其商品名為Taxol(Bristol-Myers Squibb)。
卡鉑是環原子中含有鉑的雙環化合物。該化合物在臨床上通常用作癌癥化療試劑，特別是用于治療卵巢癌和非小細胞肺癌(NSCLC)。卡鉑通常與其它抗腫瘤試劑聯合應用，聯合應用卡鉑和紫杉醇已經被廣泛用于治療患有晚期NSCLC、卵巢癌和其它嚴重癌癥的患者(參見Calvert等.，J.Clin.Oncol.，1989；71748-1756)。卡鉑的商品名為Paraplatin(Bristol-Myers Squibb)。該產品為置于小管中的白色結晶性粉末，其在小管中的含量為50、150或450mg，該粉末可以用無菌注射用水、5％葡萄糖的水溶液或0.9％的注射用氯化鈉再配制。
本發明的目的是提供治療癌癥特別是晚期實體瘤的方法，該方法應用含有乙酰地那林和紫杉醇或順鉑的組合，或含有乙酰地那林、紫杉醇和順鉑的組合。本發明的另一目的是提供一種組合物，該組合物含有協同量的乙酰地那林和紫杉醇、乙酰地那林和卡鉑、或者乙酰地那林和紫杉醇以及卡鉑。
發明概述本發明涉及抗腫瘤試劑的協同組合和包括給藥所述組合的治療腫瘤的方法。本發明尤其提供一種組合物，該組合物含有第一種成分乙酰地那林和第二種成分紫杉醇或卡鉑。本發明還提供含有所有這三種試劑的組合物。
本發明的組合物基本上由上述活性成分或其合適鹽以及常規輔料、稀釋劑和載體組成。
在本發明的另一個方案中，我們提供治療癌癥的方法，包括對需要治療的動物給藥有效量的組合，所述組合為乙酰地那林和紫杉醇或卡鉑的組合、或乙酰地那林、紫杉醇和卡鉑的組合。
優選的方法包括治療實體瘤。
更優選的方法應用抗腫瘤量的乙酰地那林和有效量的紫杉醇治療易感癌癥，其中所述易感癌癥包括NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、頭頸癌、骨髓瘤、前列腺癌和胰腺癌。
更優選的方法包括應用抗腫瘤量的乙酰地那林和有效量的卡鉑治療易感癌癥。
更優選的方法包括應用抗腫瘤量的乙酰地那林加有效量的紫杉醇加有效量的卡鉑治療易感癌癥。
本發明的另一個方案為一種試劑盒，其在一個隔室中含有一個劑量的乙酰地那林，在另一個隔室中含有一個劑量的紫杉醇。
本發明另一個方案為一種試劑盒，其在一個隔室中含有一個劑量的乙酰地那林，在另一個隔室中含有一個劑量的卡鉑。
本發明的另一個方案為一種試劑盒，其在一個隔室中含有一個劑量的乙酰地那林，在另一個隔室中含有一個劑量的紫杉醇，在第三個隔室中含有一個劑量的卡鉑。
附圖的描述

圖1顯示小鼠結腸癌細胞中CI-994和紫杉醇的協同作用。
圖2顯示CI-994、紫杉醇和卡鉑各自單獨應用以及將這三種藥物聯合應用治療的抗腫瘤活性。
發明詳述本發明方法應用的化合物以臨床通常應用的劑量給藥。這樣的劑量通過通常方式例如體表面積計算。例如，乙酰地那林的給藥劑量為約1.0mg/m2-50mg/m2、優選約2.0mg/m2-約10.0mg/m2。理想的情況是，乙酰地那林的給藥劑量能夠產生約5-100μg/mL的血漿濃度。通常乙酰地那林口服給藥，例如以膠囊形式給藥，每膠囊中的活性成分含量為2.5、5和25mg。乙酰地那林可以在整個治療期(通常為15-30天)以大約相同的劑量每天給藥。可以實施多重治療期，這要取決于主治醫師、具體患者和所治療疾病。
紫杉醇為細胞毒抗癌藥物，在應用該試劑時應該小心。紫杉醇通常以小管形式提供，在靜脈輸注給藥前稀釋。通常的稀釋劑包括0.9％的氯化鈉、5％葡萄糖。輸注液的最終濃度通常約0.3-約1.2mg/mL。有數種濃度的紫杉醇產品可以市購得到，例如30mg/5mL多劑量小管、100mg/16.7mL多劑量小管和300mg/50mL多劑量小管。對于治療卵巢癌，該產品的給藥劑量例如為約135mg/m2-約225mg/m2，每3周給藥3小時，其增量通常約25mg/m2。
該試劑能夠有效地治療乳腺癌，IV給藥劑量為175mg/m2，每3周給藥3小時。對于治療AIDS相關性Kaposi’s肉瘤，紫杉醇的通常IV劑量為135mg/m2，每3周給藥3小時；或者劑量為100mg/m2，每2周給藥3小時。通常地說，紫杉醇的劑量范圍約45-50mg/m2/周。
卡鉑的IV輸注給藥時間約30分鐘至約1小時。對各個治療過程，其通常劑量為約25mg-約500mg，例如在約12-14天每天給藥，然后約4-6天不給藥，然后在另一個12-14天重復給藥。
在優選的方案中，本發明的典型組合將如表1中的劑量給藥。
表1紫杉醇劑量 乙酰地那林劑量(mg/m2，第1天輸注3小時)(在第1-14天每天給藥的口服劑量)175 2.5mg固定劑量175 5mg固定劑量200 6mg/m2/天225 4mg/m2/天另一個典型給藥方案如表2所示表2卡鉑劑量乙酰地那林劑量(mg，第1天輸注30分鐘) (在第1-14天每天給藥的口服劑量)150 2.5mg固定劑量200 6mg固定劑量300 6mg/m2/天500 4mg/m2/天特別優選的方案是組合所有三種試劑，典型劑量如表3所示。
表3紫杉醇劑量(mg/m2) 卡鉑 乙酰地那林(在第1天輸注3小時) (在第1天輸注30分鐘) (在第1-14天每天的口服劑量)175 300 2.5mg固定劑量175 400 5mg固定劑量175 350 4mg/m2/天200 450 6mg/m2/天250 200 4mg/m2/天本發明提供的組合已經在多個測試系統中進行了評價，可以應用用于抗癌試劑之間協同作用、加和作用和拮抗作用的標準方法分析數據。優選的應用方法記載于Chou和Talalay，“開發癌癥化療的新途徑”，Academic Press，1987，第2章。
該方法應用酶動力學系統作為模型，基于的原理是質量作用定律的中效(median-effect)原理。該方程式是簡單的，描述了劑量和效果之間的關系，而與量效曲線的形狀無關。兩個基本的方程式組成了該方法學的支柱，為了以盡可能最簡單的方式把單個藥物的劑量和效果關聯起來，給出了由Chou推出的中效方程式fa/fu＝(D/Dm)mD＝Dm[fa/(1-fa)]1/m其中右邊表示劑量，左邊表示效果，fa和fu分別為感染和未感染部分，D為劑量，Dm為象征效力的半效劑量，m為象征劑量-效果曲線形狀的系數。從此方程式，Chou和Talalay得到兩種或多種藥物的通常等式[(fa)1.2(fu)1.2]1/m=[(fa)1(fu)1]1/m+[(fa)2(fu)2]1/m=+α[(fa)1(fa)2(fu)1(fu)2]1/m]]>=(D)1(Dm)1+(D)2(Dm)1=α(D)1(D)2(Dm)1(Dm)2]]>其中對于一級Michaelis-Menten-型動力學，m＝1，對過更高一級(或更低一級)Hill型動力學，m＞1(或m＜1)。當α＝0時，右邊的第三種關系消失，而當α＝1時，第三種關系保留。α＝0被用于相互排斥的藥物，α＝1被用于相互不排斥的藥物。對于具有相同或相似作用模式的藥物來說，這兩種藥物的作用是相互排斥的。對于具有不同作用模式或獨立作用的藥物來說，這兩種藥物是不相互排斥的。
把受影響部分(fraction affected)(Fa)對聯合指數(CI)作圖得到的曲線被稱為Fa-CI曲線。該曲線表明對于被系列稀釋的混合物，在各種效應含量(effect level)下，兩種藥物之間存在協同作用、疊加作用和拮抗作用。如果制備若干混合物，可以評價最大協同作用的最優聯合比例。不同效應含量通常得到不同程度下降的協同、疊加或拮抗作用。CI小于1表示協同作用，CI大于1表示拮抗作用，CI值為1或在1附近表示疊加。對于抗癌藥，高效應含量(Fa)的協同作用通常在臨床上比低Fa含量的協同作用更相關些。
乙酰地那林(CI-994)尚未被批準用于臨床，然而其已經在若干臨床試驗中進行了評價。在一種這樣的研究中，用增加每日劑量和治療時間的劑量-增加方案治療患者。大部分患者在化療前接受大劑量。當治療時間為連續14天時，最大耐受劑量(MTD)為15mg/m2/天。為了允許更長時間的治療，研究了較低劑量。應用8周連續的每日治療方案，然后在2周時間內不給藥，MTD為8mg/m2/天。劑量極限毒性為血小板減少癥或嗜中性白血球減少癥，這種毒性作用通常在治療開始1月內發生。即使進行連續治療，血細胞計數趨向穩定，并且停止治療后迅速恢復。沒有證據表明重復過程和延長接觸CI-994后具有累積毒性。其它毒性反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲缺乏、疲勞、粘膜炎、頭痛和脫水以及肝腎功能測試值增加。這些反應包括對NSCLC患者進行重程度預處理的一部分反應，和具有腎細胞癌和NSCLC的患者的最小反應。
對于患有復發性急性白血病或其它血液惡性腫瘤的患者，用每日一次的高劑量5-天給藥方案進行另外的1期研究。其MTD為135mg/m2/day。劑量極限毒性為急性CNS毒性，表現為鎮靜和嗜睡。其它副作用包括惡心、嘔吐、由脫水引起的低血壓、低血鈣、頭痛，在一例患者中，各自表現為急性胰腺炎、錐體綜合癥，特征是反射亢進和雙側Babinski反射，和敗血癥。在這些患者群中不能評價血液學毒性。兩例AML患者發展成溶瘤綜合癥，并導致一例死亡。觀察到外周白血球數量暫時降低。
現在，用CI-994作為單一試劑進行第2期程序。給藥方案為每天口服給藥劑量為8mg/m2。已經治療的患者超過100例，包括患有非小細胞肺癌、腎細胞癌、胰腺癌、頭頸癌、卵巢癌、骨髓瘤、前列腺癌和乳腺癌的患者。某些患者的耐受劑量增加至10mg/m2，而某些患者必須中斷治療，因為出現血小板減少，然后用低劑量CI-994重新開始。所出現的副作用類似于在慢性給藥1期方案中觀測到的副作用。血小板減少癥已經成為劑量極限毒性。還被報道具有不太常見的神經學副作用包括感覺異常、精神混亂和幻覺。在非小細胞肺癌患者中還觀測到客觀反應。還報道了應用于腎細胞癌癥患者的臨床效果。
在實體瘤I期研究中，禁食期后口服給藥CI-994，收集血樣進行藥代動力學分析。初步結果表明攝食后約1-2小時達到最大血含量，CI-994的末端消除半衰期(terminal elimination half-life)約為15小時。增加劑量后獲得的最大血漿CI-994濃度小于按劑量比例得到的值。末端消除半衰期和表觀清除速率與給藥劑量沒有關系。
該研究的另一個目的在于確定進食是否影響進藥CI-994的吸收速率或吸收程度。對12個禁食患者以8mg/m2的單個劑量給藥CI-994。一周后，對于同樣的患者在正常進食狀況下，給藥同樣劑量的CI-994。藥代動力學數據分析顯示進食不影響CI-994的給藥。
尚未在人中進行質量平衡/消除路徑研究。動物研究表明消除的主要路徑為腎排泄，24小時內，在猴和大鼠的尿中分別出現80％和62％的放射標記藥物。
下列詳細實施例進一步確定CI-994和紫杉醇和/或卡鉑之間的協同作用。
實施例1應用重18-20g的雌性BALB/C小鼠，在標準化療研究中評價本發明提供的協同聯合用藥。測試小鼠來自Charles River實驗室，Wilmington，MA。在測試第0天，將重約30-60mg的LC-12鱗狀細胞肺癌瘤經外科方法植入(皮下)各個小鼠。用12號套針植入這些腫瘤碎片。每周稱重小鼠，用標準測徑器每周測定腫瘤大小(寬度和長度，單位mm)兩次。按照下列公式計算各個動物的腫瘤塊腫瘤重量(mg)＝(a×b2)/2其中″a″為腫瘤的寬度，單位是mm，″b″為長度，單位是mm。通過公式T-C建立抗癌活性的評價，其中″T″和″C″為治療和對照(分別)腫瘤達到約750mg預定大小(“評價大小”)所需要的中點時間(單位天)。在開始給藥前，腫瘤通常達到約150-約200mg的大小。通過下列四個參數評價抗腫瘤活性(1)部分腫瘤應答(PR)；(2)完全腫瘤應答(CR)；(3)不含腫瘤存活率(TF)；和(4)腫瘤生長延遲(TL)。腫瘤生長延遲以T-C值表達，其中T為治療組腫瘤達到預定大小(例如750mg)所需的中點天數，C為對照組腫瘤達到所述大小的中點天數。從腫瘤生長延遲值，log10腫瘤細胞殺傷凈值計算如下log10腫瘤細胞殺傷凈值＝[(T-C)-Rx]/3.32×Td其中Td為腫瘤質量加倍的天數，Rx為治療總天數。從對照組腫瘤指數生長(200-800mg范圍)log-線性繪圖的最佳適合直線推測出Td。從T-C值轉換成log10細胞殺傷是可能的，因為治療后腫瘤再生長的Td與未處理對照組小鼠的Td幾乎相同。log10殺傷值凈值使各種期限治療方案期間腫瘤生長的效果數據正常化，并提供判斷腫瘤是否發生了實際消退。正值表明腫瘤重量發生了實際減少。負值表明治療期間腫瘤實際生長(雖然可能較慢些)。從這些計算中排除了不含腫瘤的存活者。
把乙酰地那林懸浮于0.5％甲基纖維素水溶液中，以0.5mL體積的各種劑量口服給藥。把紫杉醇溶解于0.1％鹽水溶液中，以0.5mL體積的各種劑量靜脈內注射給藥。
按照每組8只動物將動物分組。一組作為對照，不接受藥物治療。四組單獨口服特定劑量活性成分的乙酰地那林(活性成分的特定劑量為7.5mg/kg，15mg/kg，30mg/kg，和60mg/kg)。在第11-15天、第18-22天和第25-29天，每天服用乙酰地那林(第0天為植入腫瘤的時間)。一組單獨服用劑量為15和20mg/kg的紫杉醇。四組接受列舉劑量的乙酰地那林和15mg/kg紫杉醇相聯合，另外四組接受列舉劑量的乙酰地那林和20mg/kg的紫杉醇相聯合。
結果和結論當把CI-994與紫杉醇聯用時產生的抗腫瘤效果如表4所示。CI-994的MTD為60mg/kg/天。該劑量產生了12.5％的完全腫瘤應答比率，沒有部分腫瘤應答。不完全應答CI-994的腫瘤的腫瘤生長延遲為14.9天。該延遲代表-0.18log10的腫瘤細胞殺傷凈值。在最后CI-994治療后74天研究結束時沒有不含腫瘤的小鼠。劑量30mg/kg/天(50％的MTD)的CI-994不產生任何完全或部分腫瘤應答。該劑量產生的腫瘤生長延遲為3.2天，其代表-0.7log10的腫瘤細胞殺傷凈值。紫杉醇的MTD為20mg/kg/天。該劑量不產生完全的和部分腫瘤應答。MTD劑量下的紫杉醇所產生的腫瘤生長延遲僅僅為2.5天。其代表-0.07log10的腫瘤細胞殺傷凈值。
不能聯合給藥MTD劑量的CI-994和MTD劑量的紫杉醇，因為其致死率和體重減輕不能接受。然而，可以聯合給藥50％MTD劑量的CI-994和MTD劑量的紫杉醇。這種聯合給藥產生了完全和部分的腫瘤應答率分別為37.5％-25％。對此聯合用藥不完全應答的腫瘤的腫瘤生長延遲為17.7天，其代表-0.06log10的腫瘤細胞殺傷凈值。當最后給藥CI-994后74天終止研究時，有12.5％的小鼠不含腫瘤。
當以MTD劑量給藥CI-994并且以50％MTD劑量給藥紫杉醇時，可看到更強的抗腫瘤活性。這種聯合用藥產生100％的完全腫瘤應答率，在最后給藥CI-994治療的74天后研究結束時仍然有100％的小鼠不含腫瘤。
這些結果表明當以MTD給藥CI-994和在同樣時間內以50％MTD給藥紫杉醇時，抗腫瘤效果大于疊加效果。
表4在LC-12小鼠肺腫瘤模型中聯合用藥CI-9-94和紫杉醇的抗腫瘤效果抗晚期腫瘤的同時治療效果CI-994 紫杉醇 毒性 ％重量抗腫瘤效果劑量a方案劑量a方案 死亡 變化bCRcPRd％不含腫瘤eT-Cf(+) log10希傷凈值g---- -- -- 0/8 +15.5 0/8 0/8 0/8 0.00.07.5 11-15，18-22，25-29 -- -- 0/8 +10.6 0/8 0/8 0/8 2.0-0.7515.0 -- -- 0/8 +3.4 0/8 0/8 0/8 0.5-0.8230.0 -- -- 0/8 -1.4 0/8 0/8 0/8 3.2-0.7060.0 -- -- 0/8 -4.4 1/8 0/8 0/8 14.9 -0.18---- 15 11-15 0/8 -3.9 0/8 0/8 0/8 0.0-0.22---- 20 0/8 -8.2 0/8 0/8 0/8 2.5-0.077.5 11-15，18-22，25-29 15 11-15 0/8 -3.2 0/8 0/8 0/8 2.2(2.0) -0.7415.0 0/7 -13.1 1/8 0/8 1/8 8.3 (0.5) -0.4730.0 0/8 -14.1 1/8 5/8 1/8 13.9(3.2) -0.2360.0 0/8 -17.1 8/8 --8/8 ＞103.0(14.9) ＞3.727.5 11-15，18-22，25-29 20 11-15 0/8 -10.1 0/8 0/8 0/8 2.5(4.5) -0.7315.0 1/8 -11.6 1/8 2/8 1/8 8.9(3.0) -0.4530.0 0/8 -13.9 3/8 2/8 1/8 17.7(5.7) -0.0660.0 3/8 -20.0 有毒性 有毒性有毒性 有毒性 有毒性
a劑量為mg/kg/天。
b重量損失為治療期間觀察到的最大值；體重增加為治療結束后觀察到的重量增加值。
c在研究期間腫瘤塊100％減小定義為完全應答。
d研究期間可測的腫瘤塊至少50％減少定義為部分應答(PR)。
e當研究第103天結束時，不能檢測出腫瘤的小鼠的不含腫瘤百分比。
f治療組和對照組到達750mg的天數差值，括號中數值代表疊加抗腫瘤作用的T-C計算值。
g從材料和方法中記載的T-C值計算的log10腫瘤細胞殺傷凈值。
實施例2在小鼠結腸瘤細胞中評價CI-994和紫杉醇的聯合用藥(重組2610細胞)，按照Chou和Talalay程序(建立兩種聯合用藥協同作用的程序)分析數據。
把小鼠結腸瘤細胞加入到96孔培養皿中，培養皿中含有補加20％胎牛血清和10μg/mL胰島素的RPMI1640培養基。當細胞開始加入到培養皿中24小時后一起加入各種濃度的CI-994和紫杉醇，使其固著(attach)。在37℃培養96小時后，應用SRB分析測定CI-994和紫杉醇單獨給藥和聯合給藥對于結腸癌增生的作用，所用方法為SRB分析(Skehan P.，Stoneng R，Scudiero D，等.抗癌藥物篩選的新比色細胞毒分析。J.Natl.Cancer Inst.，1990；821107-1112)。應用Biosoft程序“IBM PC微機的劑量效果分析”分析了聯合化療的數據，其中所應用的程序是一種標準程序用于對抗癌試劑間的協同、疊加和拮抗作用進行定量，其基于應用酶動力學系統模型的質量作用定律的中效原理，其記載于Chou和Talalay中。感染部分(Fa)對聯合指數(CI)的曲線被稱為Fa-Cl曲線。這些曲線表明在系列稀釋的混合物中，各種效果含量的2種藥物存在協同、疊加或拮抗作用。如果制備若干混合物，可以估計出產生最大協同作用的最佳聯合用藥比例。不同效應含量通常產生不同程度的協同、疊加或拮抗作用。CI值＜1表示協同作用；CI值＞1表示拮抗作用，在1附近作為一直線表明疊加作用。圖1顯示CI-994和紫杉醇聯合的D代表性Fa-CI圖。在該圖中，CI值在整個Fa范圍小于1，表明藥物聯合時有協同作用。
實施例3然后進行實施例1所述的通常方法以評價CI-994與卡鉑聯合用藥時產生的抗腫瘤活性。
將CI-994口服給藥三個治療周期。各個周期的組成為進行5天的每日治療，然后休息2天(共治療15天)。通過此方案，MTD為60mg/kg。該劑量產生50％的完全應答，沒有部分應答。當腫瘤結束時第71天，腫瘤完全應答的小鼠不再含有腫瘤。對于不完全應答的腫瘤，CI-994在其MTD劑量產生19.4天的腫瘤生長延期。當CI-994以30mg/kg給藥時，存在20％的完全應答、10％的部分應答和8.2天的腫瘤生長延遲。在較低CI-994劑量下幾乎沒有觀察到抗腫瘤活性。將卡鉑(Paraplatin，Bristol-Myers Squibb Co.，普林斯頓，NJ)腹膜內給藥，每天一次，給藥5天。當以20mg/kg的MTD劑量給藥時，卡鉑產生20％的完全應答、10％的部分應答和僅僅5.9天的腫瘤生長延遲；當以75％的MTD劑量(15mg/kg)給藥時，其產生10％的完全應答、沒有部分應答和8.3天的腫瘤生長延遲。在第一個CI-994治療期，將卡鉑與CI-994一起給藥。當以此方式給藥時，CI-994僅以25％的MTD劑量和卡鉑以其MTD劑量給藥才不至于增加致死率，該聯合給藥方案產生70％的完全應答和10％的部分應答，當研究在第71天結束時，60％的小鼠不含腫瘤，腫瘤不完全應答或再生長的腫瘤生長延遲時間為20.8天，這表明產生了比疊加抗腫瘤效果更大的效果。當CI-994以其MTD劑量給藥以及卡鉑以其75％MTD劑量給藥時，產生100％的完全腫瘤應答。當研究結束時，100％存活的小鼠不含有腫瘤。這表明腫瘤細胞殺傷凈值至少為3.8log10，這明顯比疊加抗腫瘤作用要強。在該組中有1例死亡，但死亡原因不明。
上述研究結果如表5所示。該結果表明CI-994可以與卡鉑一起給藥產生比疊加抗腫瘤效果更強的效果，并且不顯著增加毒性。這樣使治療效果比單獨應用任何一種其MTD劑量的藥物所產生的效果更強。
表5在LC-12小鼠肺腫瘤模型中聯合用藥CI-994和卡鉑的抗腫瘤效果抗晚期腫瘤的同時治療效果CI-994 卡鉑 死亡數 ％重量 抗腫瘤效果劑量a方案 劑量a方案 變化bCRcPRdT-CeLog10不含(疊加) 殺傷凈值f腫瘤數g0 -- 0 -- 0/10+10.4 0/10 0/10 -- --0/107.5第8-12、15-19、22-26天 0 -- 0/10 +4.4 2/10 0/10 1.0 -1.2 2/1015.0 0 -- 0/10 +4.9 1/10 0/10 0.9 -1.3 1/1030.0 0 -- 0/10 +2.0 2/10 1/10 8.2 -0.7 2/1060.0 0 -- 0/10 -1.5 5/10 0/10 19.4 +0.1 5/100 -- 15 第8-12天 1/10h-2.0 1/10 0/10 8.3 +0.3 0/90 -- 20 0/10 -5.5 2/10 1/10 5.9 +0.1 2/107.5第8-12、15-19、22-26天 15 第8-12天 0/10 -2.0 0/10 0/10 7.7 (9.3) -0.8 0/1015.0 15 0/10 -5.6 4/10 1/10 15.0 (9.2) -0.2 2/1030.0 15 0/10 -9.6 8/10 1/10 15.9 (16.5) -0.2 8/1060.0 15 1/10h-16.6 10/10 0/10 ＞71.0(27.7) ＞+3.89/97.5第8-12、15-19、22-26天 20 第8-12天 0/10 -6.4 0/10 1/10 12.7 (6.9) -0.4 0/1015.0 20 0/10 -7.0 7/10 1/10 20.8(6.8)+0.2 6/1030.0 20 3/10h-11.3 8/10 1/10 53.9(14.1) +2.6 6/760.0 20 3/10h-14.2 10/10 0/10 ＞71.0(25.3) ＞+3.87/7
a劑量為mg/kg/天。當腫瘤為189-245mg時(中值＝245mg)時開始治療b重量損失為治療期間觀察到的最大值；體重增加為治療結束后觀察到的重量增加值。
c在研究期間腫瘤塊100％減小定義為完全應答。
d研究期間可測的腫瘤塊至少50％減少定義為部分應答(PR)。
e治療組和對照組到達750mg的天數差值，括號中數值代表疊加抗腫瘤作用的T-C值。
f從材料和方法中記載的T-C值計算的log10腫瘤細胞殺傷凈值。
g不含腫瘤的數目代表在第71天研究結束時沒有可被檢測出腫瘤的小鼠。
h死亡被延遲，主要發生在用卡鉑最終治療后第1-12周。
實施例4然后進行實施例1描述的通常方法以評價CI-994與紫杉醇和卡鉑聯合用藥的抗腫瘤活性。同樣將各個試劑單獨評價，把治療組與未治療的對照組進行比較。CI-994的MTD為60mg/kg/天。該劑量產生30％的完全應答率，沒有部分腫瘤應答。用CI-994最終治療后第40天，腫瘤完全應答的小鼠仍然不含有腫瘤。不完全對CI-994應答的腫瘤的腫瘤生長延遲時間為16.2天。紫杉醇和卡鉑均分別以其MTD劑量15和30mg/kg單獨給藥，在MTD劑量下給藥紫杉醇沒有完全或部分腫瘤應答，僅僅具有3.7天的腫瘤生長延遲時間。在MTD劑量下給藥卡鉑不產生任何完全或部分腫瘤應答，該劑量的腫瘤生長延遲天數為6.9天。該研究結果如表6所示。
不能把MTD的CI-994與MTD的紫杉醇和卡鉑一起給藥，因為死亡率無法接受。當把50％MTD劑量的CI-994與MTD劑量的其它藥物一起給藥時，有一例死亡。然而，這種組合產生80％的腫瘤應答，在最后CI-994治療40天后小鼠仍然不含腫瘤。不完全應答腫瘤的腫瘤生長延遲時間大于51天。這些結果表明當荷瘤小鼠用CI-994、紫杉醇和卡鉑聯合治療時，其抗腫瘤作用具有協同效果。
表6CT-994、紫杉醇和卡鉑聯合用藥的抗腫瘤效果CI-994 紫杉醇 卡鉑 非特異％重量CRcPRdT-Clog10不含劑量a方案劑量a方案 劑量a方案 性死亡變化b殺傷凈值f腫瘤數g0 無0 無 0 無1511-15，18-22，25-29 0 無 0 無0/10 +4.0 0 0 4.6-1.3 030| 0 |0 | 0/10 +1.0 3 0 13.4 -0.4 260| 0 |0 | 0/9 -5.6 3 0 16.2 -0.2 30 無15 11-150 無0/10 -3.0 0 0 3.70.0 00 無0 無 30 11-15 0/10 -3.9 0 0 6.90.3 07.5 11-15，18-22，25-29 10 11-1530 18-22 0/9 -2.0 3 0 15.5 -0.2 115| | || | 0/10 -2.0 3 0 14.8 -0.3 330| | || | 1/10 -7.7 8 0 ＞51 ＞2.0 860| | || | 8/10 ------有毒性 ----7.5 11-15，18-22，25-29 15 11-1530 18-22 0/10 -3.5 3 0 6.2-1.1 315| | || | 0/10 -5.9 5 0 9.3-0.8 530| | || | 1/10 -12.3 8 0 ＞51 ＞2.0 860| | || | 10/10 ------有毒性 ----
a劑量為mg/kg/天. 當腫瘤為120-269mg時開始治療b重量損失為治療期間觀察到的最大值；體重增加為治療結束后觀察到的重量增加值。
c在研究期間腫瘤塊100％減小定義為完全應答。
d研究期間可測的腫瘤塊至少50％減少定義為部分應答(PR)。
e治療組和對照組到達750mg的天數差值。
f從材料和方法中記載的T-C值計算的log10腫瘤細胞殺傷凈值。
g不合腫瘤的數目代表在最終治療后第40天研究結束時沒有可被檢測出腫瘤的小鼠。
實施例52-組份聯合治療的臨床評價這是一個多中心的公開標識的1期研究，將CI-994與紫杉醇聯合給藥至患有晚期實體瘤的患者。
此研究的目的在于確定(1)MTD，(2)2期的推薦劑量，(3)藥代動力學，(4)安全性特征，和(5)觀察與紫杉醇聯合給藥至晚期實體瘤患者時CI-994的抗腫瘤活性。最主要的功效目標為達到PR或CR。其次的目標包括到達PR或CR的時間、PR或CR延續時間和存活率。
在治療期間，以135mg/m2的起始劑量，以3-周間隔靜脈輸注給藥紫杉醇。在28天療程期間，從第1天開始，21天每天口服給藥CI-994。然后基于個體忍受和治療反應，患者可以接受隨后的治療。對于疾病無反應的患者或者發展成不能耐受的副作用的患者中斷治療。
CI-994的起始劑量為4mg/m2。最少用各個劑量治療三例患者。劑量含量以2mg/m2水平增加，直至達到MTD時為止。在2期研究中以推薦劑量治療另外10例患者，所示推薦劑量可以是MTD劑量或低于MTD的劑量。
一旦患者開始研究治療，增加其它癌癥治療將混淆安全性和有效性的測定，因此不被允許。當患者處于該方案的治療期時，這種限制使全身細胞毒性試劑、激素、免疫學試劑或其它生物學試劑不能加入。對于需要減輕放射治療的患者，如果不存在相反的強迫性信息，其通常被認為具有繼發性疾病，應該中斷藥物治療的研究。對于在研究期間患有新腦轉移瘤的患者，可以中斷治療以接受頭蓋放射，然后在至少1周的恢復期重新開始研究。
當研究者考慮預防和/或治療惡心和/或嘔吐時，可以應用鎮吐藥。應該進行各種努力以確保控制惡心和嘔吐，因為這些癥狀可以使患者拒絕服用或吸收口服劑量的CI-994。在第1、8和15天，此時還給藥吉西他濱(gemcitabine)，這些問題是特別重要的，因為在1期程序中，CI-994在高劑量下引起鎮靜和瞌睡，因此應該應用最不可能引起這些副作用的鎮吐藥。
當研究者考慮治療與感染并發的嚴重骨髓抑制發作時，可以應用集落刺激因子，否則不能用于支持低血小板計數或維持劑量強度。
如果滿足CR標準，再給藥2期治療，以證實CR，然后完全再評價患者的疾病。如果患者被認為那時候在臨床上沒有疾病，則終止吉西他濱，應用同樣劑量和方案繼續給藥CI-994共3個月(3周給藥/1周停藥)。那時候，再次晚期再評價患者疾病狀態。如果患者依然處于CR狀態，研究者必須評價持續CI-994治療的危險性和潛在作用。治療過程治療療程的組成為在28天期間第1天靜脈內給藥紫杉醇，從第1天開始每天口服給藥CI-994A，在28天期間進行21天。如果副作用和骨髓抑制已經得到足夠的恢復，在第29天重復此過程，其中所述骨髓抑制定義為非血液學參數級別≤1，血小板計數≥100,000/μL，絕對嗜中性白細胞計數≥1500/PL。隨后的過程可以每周間隔延遲，高達3周。如果在第50天沒有發生恢復，則對患者中斷藥物治療研究。紫杉醇劑量在各個過程中，紫杉醇的起始劑量為135mg/m2，以3-小時靜脈內輸注給藥。根據廠商關于制備和給藥的推薦，在治療期間可能需要調整劑量。CI-994劑量水平基于體表面積(BSA)計算CI-994劑量，其必須接近最有效的膠囊強度。CI-994的有效膠囊強度為2.5、5和25mg。給藥時不需考慮是否進食。
CI-994的起始劑量為4mg/m2。隨后以固定的2mg/m2增加量增加劑量，直至達到MTD劑量時為止。各個患者在隨后期間必須不接受增加的吉西他濱或CI-994。如果經歷劑量極限毒性，隨后期間可以接受低劑量的CI-994。
將在各個新劑量評價三個新患者。在開始新劑量前，這些患者必需遵從的最短時間為4周(如果以前治療不中斷，患者接受了副作用)。如果這些患者均不經歷劑量極限毒性，則進行下一個更高的劑量。如果有一例患者出現劑量極限毒性，另外三例患者將登記此劑量含量。如果在6例患者中，2例或以上的患者在此劑量含量上經歷劑量-極限毒性，該劑量將被認為是MTD。
可以評價的患者是這樣一些患者接受了3周劑量的吉西他濱和至少80％劑量的CI-994(≥17劑量)的患者，或者由于治療相關性副作用早期中斷或不順從(＜17劑量)的患者。對于由于非治療相關性原因(例如錯過指定時間、用完CI-994供應、發展成共存的疾病從而使患者不能吞咽膠囊、進行性疾病的快速發展)從而未完成治療過程的患者或者服藥劑量小于17劑量的患者，他們不能被認為是耐受該劑量可評價的患者。
應該鼓勵患者在每天大約同一時間服藥CI-994。然而，任何給藥均可以允許高達12小時的變化，但不能存在一天沒有服藥的情況。如果患者有一整日未服藥，必須讓其在次日補服。如果一位患者在服藥CI-994后的任何時間嘔吐，必須使其不再補服，但需要在次日恢復處方所述的隨后劑量。
在第1、8和15天，應該在給藥吉西他濱2小時前給藥CI-994，從而保證患者在服藥吉西他濱后嘔吐時仍能夠最大吸收。
一旦確定MTD后，必須使另外10例患者以第2期劑量含量治療，所述第2期劑量含量可以是MTD劑量，也可以是低于MTD的劑量。療程期間的劑量調整整個過程中紫杉醇和CI-994的持續給藥將取決于患者耐受性和血液學參數。按照制備商的推薦，在第8天和第15天需要降低吉西它濱的劑量，如下表所示。在治療期間，CI-994的劑量不增加，也不減少，盡管如下所述需要早期中斷。如果在該過程完成前必須停止這兩種藥物治療，則不要完成此療程，而是等待患者恢復，然后用降低劑量的CI-994開始另一個療程。
任何時候，中斷CI-994給藥的決定將依據副作用或血液學結果。例如在第11天患者的血小板計數為45,000/μL，則告知該患者停止服用CI-994膠囊(并且把所有研究藥物的容器歸還至其位置)。在第15天獲得另一個CBC。如果在第15天血小板計數為50,000-99,000/μL，給藥75％計算劑量的紫杉醇，但不再給藥CI-994。如果第15天血小板計數低于50,000/μL，則不再用吉西他濱重新治療。考慮終止該過程，讓患者恢復。在任一情況下，在隨后的治療期，患者可以服用同樣起始劑量的紫杉醇和降低2mg/m2劑量的CI-994藥物制劑和穩定性紫杉醇由市售得到，按照制備商的說明進行配制、給藥、穩定和儲存。
把CI-994配制成同樣外觀的明膠膠囊，其含有2.5、5或25mg的研究藥物，另外還含有非活性成分乳糖、玉米淀粉和滑石或聚乙二醇6000。在控制室溫下保存。
實施例63-組份聯合治療的臨床評價該臨床研究涉及口服CI-994并聯合給藥紫杉醇和卡鉑用于治療晚期實體瘤患者。所需治療的患者患有晚期實體瘤，并且在化療前未服用兩種以上的藥物。對于這些患者來說，紫杉醇和卡鉑屬于合理的治療選擇。主要的效果參數將包括治療反應，其分為完全消退(CR)、部分消退(PR)、疾病狀況穩定(SD)或疾病繼續發展(PD)。
治療過程為在21天期間第1天靜脈內給藥紫杉醇和卡鉑，并每天口服給藥CI-994，在21天中共給藥7天或14天，這根據劑量含量而定。如果已經從副作用和骨髓抑制中足夠恢復，在第22天重復該治療過程。隨后的過程以每周間隔延遲，直至3周。如果在第43天沒有恢復，則對患者中斷藥物治療的研究。
紫杉醇由市售得到。按照制備商提供的配制、給藥儲存和穩定性信息進行。具體地說，注意需要避免含有PVC的輸液器具和袋，并推薦應用聯機過濾器。
必須在給藥各個劑量的紫杉醇之前預先給藥至患者。通過制備商目前推薦的預先治療方案，其組成為在給藥紫杉醇前約12小時或6小時以P0方式給藥地塞米松20mg、在給藥紫杉醇前30-60分鐘以IV方式給藥苯海拉明，并以IV方式給藥西咪替丁(300mg)或雷尼替丁(50mg)30-60分鐘。按照通常方式在紫杉醇輸注期間監測重要信號。
盡管預先給藥，在紫杉醇給藥期間也發生了過敏反應。必須存在足夠的醫學監督，并且必須能夠迅速進行合適干預以診斷和治療過敏反應。
通過商業來源獲得卡鉑。按照制備商的說明，進行配制、給藥、儲存和穩定性處理。具體地說，需要避免含有鋁成分的針或IV器具。
用卡鉑注射發生了過敏反應。
必須存在合適的醫療監督，并且必須能夠迅速進行合適干預以診斷和治療過敏反應。
當紫杉醇輸注完成后，立即IV輸注30分鐘卡鉑。在各個過程中，應用Calvert方式計算卡鉑的劑量(mg)以使濃度時間曲線(AUC)下的面積為6，根據Cockcroft-Gault公式由確定的肌酸酐清除率計算出腎小球過濾率(GFR)。
劑量(mg)＝AUC值6×(GFR+25)GFR＝[(140-年齡)×千克體重]/(72×血漿肌酸酐)]×0.85(對于女性)例如患者為女性，63歲，血漿肌酸酐＝1.1mg/dL，體重＝66kg。GFR=(140-63)×6672×1.1×0.85=54.5]]>卡鉑劑量(mg)＝6×(54.5+25)＝477mg(不是mg/m2)基于體表面積(BSA)計算出CI-994劑量，其必須在最接近的可得到的膠囊劑量附近。對于CI-994來說，可得到的膠囊劑量為2.5、5、10和25mg。服藥時可以不考慮進食的影響。
必須鼓勵患者在每天同一時間服藥CI-994。然而，任何給定劑量允許高達12小時的變化。如果患者有一整天未服藥，必須使其在次日補上。如果患者在服用CI-994后任何時間嘔吐，必須在次日恢復隨后的劑量。
在各個治療期間需要完成藥物治療研究的日記[日期、服藥與否以及服藥劑量、服藥后2小時內嘔吐與否。在各個過程的第1天，應該在服用紫杉醇前2小時給藥CI-994，以確保能夠最大吸收，因為在服用紫杉醇后患者可能發生嘔吐。劑量含量和患者數目下表中記載了預期的劑量含量。對其進行設計以達到標準劑量的紫杉醇(225mg/m2)和卡鉑(AUC＝6)。劑量水平 紫杉醇劑量(mg/m2) 卡鉑AUC CI-994口服劑量第1天輸注3小時 第1天輸注3小時給藥CL-994共14天的方案-2 175 6第1-14天2.5mg固定劑量-1 175 6第1-14天5mg固定劑量1 175 6第1-14天4mg/m2/天2 175 6第1-14天6mg/m2/天3* 200 6第1-14天4mg/m2/天4* 225 6第1-14天4mg/m2/天5* 225 6第1-14天6mg/m2/天給藥CI-994共7天的方案6* 200 6第1-7天4mg/m2/天7* 225 6第1-7天4mg/m2/天8+ 225 6第1-7天6mg/m2/天*經第3劑量水平后，如果患者實驗結果表明對以前劑量有足夠耐受性，則繼續進行第7劑量水平或更高。第3劑量水平已經達到MTD標準，因此在第3劑量水平后不立即進行第4和5劑量水平的評價。在第3劑量水平后不立即進行第6劑量水平，因為通過在第3劑量水平早期患者通過中斷CI-994的方式已經達到該劑量水平(大約劑量水平6′s縮寫的CI-994劑量水平)。如果第7劑量水平達到MTD，則開放第6劑量水平。
+如果第8劑量水平沒有達到MTD，以2mg/m2/天CI-994的增量開放另外的劑量水平。各個劑量水平將包括第8劑量水平記載的紫杉醇和卡鉑。
在第1期研究中當把CI-994作為單一試劑給藥14天時，起初的CI-994劑量水平為4mg/m2，代表約25％的MTD；在第2期研究中，當其作為單一試劑長期每天給藥時，給藥50％的每日劑量。這些可參見CI-994臨床經驗的總結部分。
在各個新劑量含量評價三例患者。在接受新劑量水平之前，這些患者必須進行三周的最短時間(除非治療提前中斷并且研究患者從副作用中恢復)。如果在這三例患者中，沒有任何患者經歷過劑量極限毒性，或者有1例患者發展成劑量極限的中性白細胞減少癥(參見劑量極限毒性部分標準)，則進行下一個更高劑量的治療。如果有1例患者發展成除中性白細胞減少癥之外的劑量極限毒性，或者有兩例患者發展成中性白細胞減少癥，3例以上的患者將記錄該劑量含量。如果在6例患者中有2例以上患者發展成除中性白細胞減少癥以外的同一水平的劑量極限毒性，或者在6例患者中有3例患者發展成劑量極限的中性白細胞減少癥，則該劑量將被認為是MTD。達到除中性 達到中性白細胞 作用白細胞減少癥 減少癥DLT以外的DLT標準的患者數目標準的患者數目劑量水平的起始測定(對劑量水平登記3例患者)0/3 或 ≤1/3 劑量逐步增大1/3 或 2/3在同樣劑量水平登記3例另外患者≥2/3 或 3/3到達MTD劑量水平的最終測定(對劑量水平登記6例患者)≤1/6 或 ≤2/6 劑量逐步增大1/6 和 2/6劑量逐步增大≥2/6 或 ≥3/6 達到MTD
一旦確定MTD后，以第2期劑量水平治療另外6例患者，希望其為MTD含量或低于MTD的劑量水平。
對于給定劑量安全性，為了考慮可評價的患者，必須將全部劑量的紫杉醇和卡鉑以及至少75％劑量的CI-994給藥至患者，或者由于治療相關性副作用提前中斷治療或不順從。對于14天的方案，75％順從水平≥11劑量，對于7天給藥方案，≥6劑量。由于非治療相關性原因(例如錯過指定時間、將CI-994供應放錯地方、發展成共存的疾病從而使患者不能吞咽膠囊、進行性疾病的快速發展)使患者服藥劑量低于75％劑量的CI-994或者不完成治療過程，對于這樣的患者不能認為是耐受該劑量水平的可評價患者。該療程期間的劑量調整在各個治療期間僅僅在第1天同時給藥紫杉醇和卡鉑，該過程不進行劑量調整。整個過程期間持續給藥CI-994依賴于患者順從性和血液學參數。CI-994的劑量在治療過程中不增加或減少，盡管可能需要提前終止。如果在治療過程期間出現下列情況則中斷CI-994血小板計數＜40,000μL/；和絕對嗜中性白血球計數＜500/μL；和非血液學治療相關性副作用≥3(除脫發或可控制的惡心或嘔吐以外)。
使患者停止服用CI-994膠囊，把所有研究藥物容器恢復至原來位置。在患者恢復后，用降低的劑量進行另一個過程，關于降低的劑量記載于下列“下一個治療過程的劑量調整和時間”部分。下一個治療過程的劑量調整和時間在下一個治療過程中，紫杉醇、卡鉑和CI-994的劑量調整是基于前一個過程期間的絕對嗜中性白細胞計數最低點、血小板計數最低點和非血液學毒性。
在后一過程中不允許紫杉醇、卡鉑或CI-994的劑量增加，基于患者目前血清肌酸酐值和重量重新計算，而不是卡鉑劑量增加。前一療程的 患者下一個治療過程的劑量調整最大狀況 ％以前的紫 ％以前的CI-994的劑量杉醇劑量卡鉑劑量水平調整絕對嗜中性白細胞計數最低點≥500/μL100 100 無變化＜500/μL75 75 降低2mg/m2/天b-或-血小板計數最低點≥40,000/μL 100 100 無變化＜40,000/μL 75 75 降低2mg/m2/天b-或-治療相關性非血液學毒性0-2級(非CNS) 100 100 無變化2級CNS 75 75 降低2mg/m2/天b3或4級(脫發或可控制的惡心或嘔吐除外)a如果需要降低劑量，應用患者最接近的參數把卡鉑劑量再計算至AUC＝6，然后給藥75％的該劑量。b當患者接受5mg/天的總劑量時，如果在研究者的臨床調整中患者將受益于進一步的治療方案，則患者的劑量可降低至2.5mg/天。基于患者的耐受性和對治療的反應，發起者應該作出上述決定。
延遲下一治療過程的開始，直至滿足所有下列條件·絕對的中性白細胞計數為≥2000/μL；·血小板計數為≥100,000/μL；和·非血液學治療相關毒性恢復至0或1級，但不包括脫發。
如果在隨后過程中患者進行多劑量降低，從而他/她不再接受任何劑量的CI-994，或經歷對紫杉醇或卡鉑有顯著的高血壓反應從而阻止再攻擊，這樣需要中斷研究。劑量極限毒性所有下列狀況被認為是劑量極限毒性(DLT)·血小板計數最低點＜25,000/μL；·有5天或5天以上絕對嗜中性白細胞計數＜500/μL，或者伴有感染或發燒；·2-級治療相關性CNS毒性例如鎮靜、思睡、定向力障礙、精神混亂或幻覺持續時間超過24小時；·3或4級治療相關性非血液學毒性(任何級別的脫發或可控制的惡心或嘔吐除外)；·不能從負作用中恢復(除脫發外)或第43天有血液學毒性；和·由于任何級別的治療相關毒性而終結或非順從性治療過程(在14天治療方案中低于11劑量的CI-994；在7天治療方案中低于6劑量的CI-994)。最大耐受劑量MTD是指能夠達到這樣效果的劑量在第一次治療過程中，對于6例可評價的患者，有2例或以上的患者出現除劑量極限中性白細胞減少癥以外的任意DLT；或者在第一次治療過程中的6例可評價患者中，有3例或以上患者出現劑量極限的中性白細胞減少癥。安全處理紫杉醇、卡鉑和CI-994為細胞毒性試劑，必須小心處理和給藥。必須避免吸入粉末、接觸皮膚或粘膜，特別是接觸眼睛。如果發生了接觸眼睛的情況，需要立即用大量水充分沖洗，然后迅速進行眼科學診察。如果接觸了皮膚，接觸部位需要立即用大量水沖洗至少15分鐘。至于其它細胞毒性抗腫瘤試劑，應該按照OSHA的指導進行適當的預防。藥物制劑和穩定性把CI-994配制成外觀相同的明膠膠囊，其含有2.5、5、10或25mg研究藥物和非活性成分乳糖、玉米淀粉和滑石和聚乙二醇6000。在室溫下儲存。
上述數據表明乙酰地那林與紫杉醇或卡鉑聯合或者同時與紫杉醇和卡鉑聯合存在出人意外的有益相互作用。因此，本發明提供一種治療易感腫瘤的方法，包括將乙酰地那林與紫杉醇或卡鉑聯合或者同時與紫杉醇和卡鉑一起聯合給藥。這種聯合給藥通常包括把各個活性成分獨立包裝，因此避免給藥前試劑之間的任意相互作用。如果需要，將各個包裝的藥物置于單個紙盒中作為試劑盒，因此對醫師或醫務工作者提供了方便。本發明所治療的易感腫瘤包括實體瘤，特別是晚期實體瘤和非小細胞肺癌以及腎癌、胰腺癌、頭頸癌、卵巢癌、骨髓瘤、前列腺癌和乳腺癌。
權利要求
1.抗腫瘤試劑的組合，包括抗腫瘤量的乙酰地那林和抗腫瘤量的紫杉醇和/或卡鉑。
2.權利要求1的組合，包括膠囊形式的乙酰地那林。
3.權利要求2的組合，包括無菌靜脈輸注溶液形式的紫杉醇或其可藥用鹽。
4.權利要求3的組合，包括紫杉醇一鹽酸鹽。
5.含有乙酰地那林和紫杉醇的組合。
6.含有乙酰地那林和卡鉑的組合。
7.含有乙酰地那林、紫杉醇和卡鉑的組合。
8.治療癌癥的方法，包括對需要治療的動物給藥抗腫瘤量的權利要求1、5、6和7的組合。
9.權利要求8的方法，其中所治療的癌癥為非小細胞肺癌。
10.權利要求9的方法，包括給把乙酰地那林與紫杉醇和/或卡鉑組合給藥。
11.權利要求8的方法，其中所需治療的癌癥為前列腺癌。
12.權利要求8的方法，其中所需治療的癌癥為局部性晚期(不能切除的II期或III期)或轉移性(IV期)胰腺癌。
13.一種試劑盒，含有在一個隔室中的乙酰地那林和在另一個隔室中的紫杉醇。
14.一種試劑盒，包括在一個隔室中的乙酰地那林和在另一個隔室中的卡鉑。
15.一種試劑盒，包括在一個隔室中的乙酰地那林、在第二個隔室中的紫杉醇和在第三個隔室中的卡鉑。
全文摘要
乙酰地那林與紫杉醇和/或卡鉑聯合用藥對于治療癌癥有協同作用。
文檔編號A61P35/00GK1387438SQ00815470
公開日2002年12月25日 申請日期2000年11月3日 優先權日1999年11月10日
發明者R·L·梅里曼, W·D·克羅斯 申請人:沃尼爾·朗伯公司