專利名稱：2-(4-吡唑基氧基-嘧啶-5-基)乙酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的2-(4-吡唑基氧基-嘧啶-5-基)乙酸衍生物、其合成方法及所述化合物在防治植物病原菌方面的用途。
現已發現下式(I)化合物對植物病原菌令人驚異地有效
式中R1是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C3-6環烷基或二-C1-4 烷基氨基，R2是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基或二-C1-4烷基氨基，R3是氫或甲基，R4是芳基，芳基-C1-4烷基，雜芳基或雜芳基-C1-4烷基，其中每個芳環 均可任選地被取代，和X是CH或氮。
在式(I)的基團的定義中，烷基應理解為包括直鏈烷基和支鏈烷基。例如烷基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基或仲丁基。烷氧基例如包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基或仲丁氧基。烷硫基是指甲硫基，乙硫基，異丙硫基，丙硫基，正丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基或仲丁硫基。環烷基是指例如環丙基，環丁基，環戊基或環己基。二烷基氨基是指例如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，乙基甲基氨基，乙基丙基氨基，甲基丁基氨基，甲基丙基氨基或乙基丁基氨基。芳基代表芳烴基團，例如苯基或萘基，優選苯基。所述芳基還可任選地被取代。雜芳基代表含有一、二或三個選自氮、氧和硫地環原子的5或6元芳環，它也可以是與另一個雜芳基或芳基稠合的形式。雜芳基通過環碳原子與氧橋相連。所述雜芳基還可任選地被取代。雜芳基的實例是吡啶基，嘧啶基，噻吩基，噁唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，呋喃基，異噁唑基，噻唑基，咪唑基，噠嗪基，喹啉基，喹唑啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，吡唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基等。芳基烷基最好是指苯基烷基例如芐基，苯基乙基，苯基丙基或1-苯基乙基。所述芳基還可任選地被取代。雜芳基烷基是指含有一、二或三個選自氮、氧和硫的環原子并通過亞烷基基團諸如-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH3)-與氧橋相連的5或6元芳環基團。所述雜芳基通過環碳原子與亞烷基基團相連。雜芳基烷基的實例是噻吩基甲基，噻吩基乙基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，吡咯基甲基等。吡唑基環可通過3-或4-位與氧橋相連。然而3-吡唑基是優選的。
在與各種其它定義組合的基團中，各定義具有分別給予該部分的定義的意義。
上述芳基和雜芳基還可以被取代。若芳基或雜芳基被取代，它優選被選自下述的一、二或三個基團取代鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，C2-8酰基，苯甲酰基，C1-4烷硫基，氰基，苯基，苯氧基，硝基，或基團-C(CH3)＝N-O-C1-4烷基。鹵素是指氟，氯，溴和碘，氟和氯是優選的。鹵代烷基是指被一鹵代至全鹵代的直鏈的或支鏈的烷基，優選的烷基是直鏈低級烷基，全氟代的直鏈低級烷基是優選的烷基，氟和氯是優選的鹵素。實例是三氟甲基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基或2，2，3，3，3-五氟丙基。鹵代烷氧基是指被一鹵代至全鹵代的烷氧基。實例是二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。酰基的實例是乙酰基，丙酰基，丁酰基，異丙酰基，己酰基或辛酰基。
優選的幾類式(I)化合物是式中取代基如下定義的式(I)化合物a)R1是甲基，乙基或環丙基；或者b)R2是甲基或甲氧基；或者c)吡唑環在3-或4-位與氧橋相連；或者d)R4是氯苯基，二氯苯基，氟苯基，甲基-氯苯基，三氟甲基苯基，
三氟甲基-氯苯基，二氟甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，甲基苯基
或二甲基苯基。
還優選的一類式(I)化合物是式中取代基如下定義的式(I)化合物R1和R2是甲基，和R4是氯苯基，二氯苯基，氟苯基，甲基-氯苯基，三氟甲基苯基，三氟甲基-氯苯基，二氟甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，甲基苯基或二甲基苯基。
在這類式(I)化合物中，式中X是CH的化合物是優選的。
優選的具體的式(I)化合物是2-[2，4-二甲基-6-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H)吡唑-3-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2，4-二甲基-6-(1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2，4-二甲基-6-(1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；和2-[2-甲基-4-甲氧基-6-(1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
式(I)化合物的丙烯酸結構中的雙鍵可以是E或Z式。在本文中，在具體指出的情況下，E和Z式是確定的。在所有其它的情況下均指兩個異構體的混合物。對于在合成過程中獲得的E和Z異構體，可用已知技術例如結晶法、層析法或蒸餾法將它們分離。在所述的制備方法中優選獲得E式。
式(I)化合物可通過下式(II)化合物的O-甲基化來獲得
式中R1、R2、R3、R4和X的定義同上。
所述O-甲基化(II→I)可以用制備3-甲氧基丙烯酸酯的本身已知的方法用常規甲基化劑來進行。適宜的甲基化劑的實例包括碘甲烷和硫酸二甲酯。O-甲基化宜在堿存在下進行。反應溫度宜在0℃至反應混合物的沸點的范圍內，例如為大約環境溫度。若需要，可使用惰性溶劑。適宜的堿的實例包括堿金屬氫化物例如氫化鈉，堿金屬醇化物例如甲醇鈉或堿金屬碳酸鹽。適宜的惰性溶劑的實例包括芳烴類，例如苯和甲苯；醚類，例如乙醚，四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷；極性溶劑，例如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，醇類，例如甲醇；丙酮或者包括其兩種或更多種的混合物。所需終產物按已知技術例如采用蒸發溶劑法、層析法和結晶法來分離和純化。
式(I)化合物在性質上僅略帶堿性，它們可與足夠強的酸例如HCl和HBr形成鹽。
X是CH的式(II)化合物可以通過式(III)化合物與甲酰化劑例如N，N-二甲酰基甲基胺或甲酸甲酯在堿存在下反應獲得；所述式(III)化合物如下
式中R1、R2、R3和R4的定義同上，和烷基是C1-10烷基。
該反應實質上是Claisen反應，可以在用于這樣的反應的已知條件下進行。反應[(III)→(II)]可以在惰性溶劑中進行。適宜的溶劑的實例同所述用于式(II)合物的O-甲基化的溶劑。適宜的堿的實例是通常用于Claisen反應的堿，例如堿金屬醇化物如甲醇鈉，堿金屬氫化物如氫化鈉，和鋰的氨化物或鈉的氨化物如二乙基氨基化鋰。反應溫度可以在很寬的范圍內例如由0℃至反應混合物的沸點這個范圍內變動，最好是在環境溫度左右。
在另一個方法中，式(II)化合物還可以這樣獲得使式(III)化合物與二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯的1∶1加合物在強堿例如t-BuOK存在下反應，并將得到的下式(IIIa)中間體水解
式中R1、R2和R3的定義同上。
該反應的變異方法最好在惰性溶劑中在-70℃至-30℃、最好在-60℃至-40℃的溫度實施。適宜的溶劑是醚類，諸如四氫呋喃，二氧六環，乙醚或甘醇二甲醚。適宜的堿是例如堿金屬醇化物例如t-BuOK；或堿性氫化物如NaH，KH。水解步驟一般在兩相體系中通過加水并在0℃至+40℃的溫度、最好是在室溫進行。
X是氮的式(II)合物可以通過使式(III)化合物在堿和可任選存在的惰性溶劑存在下與亞硝酸烷基酯反應來獲得。在該方法的一種變異方法中，X是N的式(II)化合物還可以通過使式(III)化合物在鹽酸及可任選存在的惰性溶劑存在下與亞硝酸烷基酯反應來獲得。反應溫度宜在-40℃至+30℃例如在大約-20℃至0℃的范圍內。若期望，可以使用惰性溶劑。適宜的堿的實例包括堿金屬氫化物例如氫化鈉和堿金屬醇化物例如叔丁醇鉀。適宜的惰性溶劑的實例包括芳烴類例如苯和甲苯；醚類例如乙醚，四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷；極性溶液例如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，醇類例如叔丁醇；或者包括其兩種或更多種的混合物。
在兩步法[(III)→(II)→(I)]的一種變異方法中，式(I)化合物可由式(III)化合物經單釜反應獲得，而不經過式(II)中間體化合物的分離和純化。
式(III)乙酸酯可以由式(IV)化合物
(式中R1和R2的定義同上)出發，通過在堿和惰性溶劑存在下與下式(V)或(VI)羥基-吡唑反應獲得
式中R3和R4的定義同上。適宜的堿和溶劑與用于[(II)→(I)]的相同。
R2是氫、烷基、烷氧基或二烷基氨基的式(IV)化合物是已知的，見EP-A-634495和EP-A-667343。
R2是烷硫基的式(IV)化合物可通過使式(VII)化合物在堿存在下與式(VIII)硫醇反應獲得；所述式(VII)如下
式中R1的定義同上；所述式(VIII)如下
H-S-R2(VIII)式中R2的定義同上。
該反應最好在惰性溶劑例如醚如甘醇二甲醚(二甲氧基乙烷)中進行。適宜的堿是氫化鈉，甲醇鈉等。在優選的變異方法中，堿先與硫醇反應生成鈉鹽，然后可在不存在堿的情況下與式(VII)化合物反應。
或者，R2是C1-4烷氧基或二-C1-4烷基氨基的式(III)中間體可以這樣獲得首先使起始物式(VII)二氯嘧啶基乙酸酯與式(V)或(VI)羥基吡唑反應，然后使得到的式(IX)中間體在堿存在下與式(X)化合物反應；所述式(IX)如下
式中R1、R3和R4的定義同上；所述式(X)化合物如下
H-R2 (X)式中R2是C1-4烷氧基或二-C1-4烷基氨基。
該合成變異方法[(VII)+(V)/(VI)→(IX)+(X)→(III)]的反應條件與用于(VII)與(VIII)的反應的類似。
式(II)、(III)和(IX)中間體已被特別開發用于式(I)化合物的合成。因此，它們構成了本發明的一部分。
式(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)起始物是已知的，或者可以按照與已知方法類似的方法來制備。
R4是可任選地被取代的芳基或雜芳基的式(V)化合物最好通過使用已被特別開發用于合成式(I)化合物的新的氧化方法來獲得。因此它是本發明的一部分。
制備R4是可任選地被取代的芳基或雜芳基的式(V)化合物的新的氧化方法包括將式(XI)母體芳基-或雜芳基吡唑烷酮用由H2O2和催化劑就地制備的氧化劑氧化；所述式(XI)如下
式中R4是可任選地被取代的芳基或雜芳基。
該氧化步驟[(XI)→(V)]最好在惰性溶劑諸如甲酸或乙酸中在低溫下進行。最好是，將該放熱的氧化過程通過冷卻控制，或者通過加入氧化劑控制。溫度最好保持在+50℃以下，特別是在0℃至+30℃范圍內。適宜的氧化劑是在氧化催化劑存在下的H2O2。適宜的氧化催化劑是乙酰丙酮氧釩(vanadyl acetylacetonate)，乙酰丙酮銅(II)，氧化錳(MnO2)，氧化硒(SeO2)，氧化鎳(NiO2)等。
式(I)化合物對植物病原菌包括植物病原性真菌有效。
其有益的殺真菌活性是通過用0.1-500mg a.i./l的試驗濃度對以下真菌的體內試驗證實的架豆上的疣頂單胞銹菌、小麥上的Puccinia triticina、黃瓜上的單絲殼、小麥和大麥上的禾白粉菌、蘋果上的白叉絲單囊殼、葡萄藤上的葡萄鉤絲殼、小麥上的Leptosphaeria nodorum、大麥上的禾旋孢腔菌和麥類核腔菌、蘋果上的蘋果黑星菌、番茄上的致病疫霉和葡萄藤上的葡萄生單軸霉。
許多式(I)化合物具有極佳的植物耐受性和內吸收作用。因此本發明化合物適于處理植物、種子和土壤以抗植物病原性真菌，例如擔子菌綱的銹菌目(銹菌)如柄銹菌屬，駝孢銹菌屬，單胞銹菌屬；和子囊菌綱的白粉菌目(白粉菌)如白粉菌屬，叉絲單囊殼屬，鉤絲殼屬，單絲殼屬；以及旋孢腔菌屬；核腔菌屬；黑星菌屬；球腔菌屬；小球腔菌屬；半知菌綱例如Pyricularia，薄膜革菌屬(伏革菌屬)，葡萄孢屬；和卵菌綱例如疫霉屬，單軸霉屬。
式(I)化合物對白粉菌和銹菌、核腔菌和小球腔菌真菌尤其有效，特別是對單子葉植物例如谷類植物包括小麥和大麥的病原體有效。
本發明化合物的用量取決于多種因素，例如所用的化合物，處理的對象(植物、土壤、種子)，處理的形式(例如噴霧、撤粉、拌種)，處理的目的(預防或治療)，待治療的真菌的類型和施用時間。
一般來講，在植物或土壤處理的情況下，若本發明化合物的施用量為大約0.01-2.0kg/公頃、最好是大約0.02-1kg/公頃，則能獲得令人滿意的結果；例如對大田作物如谷類作物每公頃0.04-0.500kg活性成分(a.i.)，或對諸如水果、葡萄和蔬菜之類的作物每孔4-50ga.i.的濃度(施用體積為300-1000l/公頃，取決于該作物的大小或葉子的體積，這相當于大約30-500g/公頃的施用率)。若期望，可例如以8-30天的間隔進行反復處理。
若將本發明化合物用于種子處理，當本發明化合物的用量為大約0.05-0.5g/kg種子、最好是大約0.1-0.3g/kg種子時通常能獲得令人滿意的結果。
用在這里的“土壤”一詞意在包括任何常規的生長介質，而不管它是天然的或是人造的。
本發明化合物可用于多種作物，例如大豆，咖啡，觀賞植物(尤其是天竺葵屬植物，薔薇科植物)，蔬菜(例如豌豆、黃瓜、芹菜、番茄和豆科植物)，糖用甜菜，甘蔗，棉花，亞麻，玉米，葡萄園，梨果和核果(例如蘋果、梨、洋李)和谷類植物(例如小麥、燕麥、大麥、水稻)。
本發明還提供殺真菌組合物，它包括作為殺真菌劑的式(I)化合物和農業上可接受的稀釋劑(以下稱稀釋劑)。它們以常規方法例如通過將本發明化合物與稀釋劑和可任選添加的成分如表面活性劑混合來獲得。
這里所用的“稀釋劑”一詞是指農業上可接受的液體或固體物質，它們可被加至所述活性物質中以使該活性物質成為較易或較好的施用形式，分別將該活性成分稀釋成可使用的或期望的活性濃度。這樣的稀釋劑的實例有滑石粉、高嶺土、硅藻土、二甲苯或水。
尤其是，以噴霧形式使用的制劑例如水可分散性濃縮物或可濕性粉末可以含有表面活性劑，例如潤濕劑和分散劑，如甲醛與萘磺酸酯的縮合產物、烷基芳基磺酸鹽、木素磺酸鹽、脂族烷基硫酸鹽、乙氧基化烷基苯酚和乙氧基化脂肪醇。
一般來講，所述制劑包括0.01-90％(重量)的活性物質、0-20％農業上可接受的表面活性劑和10-99.99％稀釋劑。濃縮形式的組合物例如濃縮乳劑一般含有大約2-90％、最好是5-70％(重量)之間的活性物質。制劑的施用形式一般含有0.0005-10％(重量)本發明化合物作為活性物質，典型的噴霧懸浮劑可以例如含有0.0005-0.05例如0.0001、0.002或0.005％(重量)的活性物質。
除通常的稀釋劑和表面活性劑外，本發明組合物還可以包含具有特殊用途的添加劑，例如穩定劑、鈍化劑(用于固體制劑或具有活性表面的載體)、用于增強對植物的粘附力的試劑、腐蝕抑制劑、防沫劑和著色劑。此外，在所述制劑中還可以存在具有相似的或輔助的殺真菌活性的殺真菌劑，例如硫磺，百菌清，抑菌靈；胍殺真菌劑例如雙胍鹽；二硫代氨基甲酸鹽類例如代森錳鋅，代森錳，代森鋅，甲基代森鋅；三氯甲烷氧硫基鄰苯二甲酰亞胺類(trichloromethane sulphenyl-phthalimides)和類似物例如克菌丹，敵菌丹和滅菌丹；苯并咪唑類內吸性殺菌劑例如多菌靈、苯菌靈；吡咯類例如cyproconazole，flusilazole，flutriafol，hexaconazole，propiconazole，tebuconazole，epoxiconazole，triticonazole，prochloraz；嗎啉類內吸性殺菌劑例如fenpropimorph，fenpropidine或其它有助于作用的物質，例如cymoxanil，oxadixyl，metalaxyl；或者殺蟲劑。
植物殺真菌制劑的實例如下a.可濕性粉末制劑
將10份式(I)化合物與下列物質混合并研磨至平均粒度約為5微米4份合成的細硅石、3份十二烷基硫酸鈉、7份木素磺酸鈉和66份細碎的高嶺土和10份硅藻土。使用前將得到的可濕性粉末用水稀釋成噴霧液，該噴霧液可采用葉上噴霧以及根灌施用的方法來使用。b.顆粒劑
向在轉鼓混合器中的94.5重量份石英砂中噴0.5重量份粘合劑(非離子表面活性劑)，并將全部物料充分混合。然后加入5重量份本發明式(I)化合物并繼續充分混合以獲得粒度在0.3-0.7mm范圍內的顆粒劑(若需要，可通過添加1-5％(重量)的滑石粉將所述顆粒弄干)。該顆粒劑可以通過摻入到待處理的植物周圍的土壤中來施用。c.濃乳劑
將10重量份式(I)化合物與10重量份乳化劑和80重量份二甲苯混合。如此獲得的濃乳液在施用水前用水稀釋成所需濃度的乳劑。d.拌種劑
將45份式(I)化合物與1.5份二戊基苯酚十甘醇醚環氧乙烷加成物、2份錠子油、51份細滑石粉和0.5份著色劑若丹明B混合。將該混合物在contraplex磨中以10000轉/分鐘研磨直至得到平均粒度小于20微米的粉未。得到的干粉末具有良好的附著性，可例如通過在緩慢轉動的容器中混合2-5分鐘施用于種子。
下列實施例進一步說明本發明。所有的溫度均為攝氏溫度。
實施例1
2-[2，4-二甲基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯
a)2-[2，4-二甲基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯
將(4-氯-2，6-二甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(5.0g，23mmol)、1-苯基-1H-吡唑-3-酮(3.73g，23mmol)和碳酸鉀(5.5g，40mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于+120℃加熱2小時。加入水，用乙醚萃取并干燥，得到中間體2-[2，4-二甲基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.86(d，1H)；7，67-7.20(m，5H)；6.32(d，2H)；3.80(s，2H)；3.70(s，3H)；2.57(s，3H)；2.36(s，3H).b)
將中間體2-[2，4-二甲基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(6.8g，20mmol)、NaH(0.8g，在油中的80％懸浮液，25mmol)和N，N-二甲酰基甲基胺(5ml)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物于45℃攪拌2小時。于室溫加入硫酸二甲酯(2.4ml，25mmol)，并再繼續攪拌2小時。用乙醚稀釋，用鹽水洗滌，干燥，并在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到2-[2，4-二甲基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.86(d，1H)；7.63(s，1H)；7.67-7.20(m，5H)；6.32(d，1H)；3.88(s，3H)；3.70(s，3H)；2.57(s，3H)；2.36(s，3H).
實施例2
2-甲氧基亞氨基-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯
a)2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸 甲酯
將(4，6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-基)乙酸甲酯(5.43g，23mmol)、1-苯基-1H-吡唑-3-酮(3.73g，23mmol)和碳酸鉀(5.5g，40mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于+120℃加熱30分鐘。于室溫加入二甲基胺(10ml，25％水溶液)，攪拌20小時并進行后處理，得到中間體2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯，為油狀物。b)2-肟基-2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5- 基]乙酸甲酯
將2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(8.0g，22mmol)的二甲氧基乙烷(20ml)溶液加至-40℃的t-BuOK(7.3g，65mmol)和t-BuONO(8ml)在二甲氧基乙烷(80ml)中的溶液中。攪拌30分鐘后，將混合物用氯化銨(水溶液，75ml)中止反應。將混合物攪拌2小時，干燥并在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到結晶性的2-肟基-2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯。c)
將2-肟基-2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(3.5g，8.8mmol)加至NaH(0.3g，10mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)和硫酸二甲酯(0.9ml，9.7mmol)中的懸浮液中。將混合物于室溫攪拌2小時。用乙醚稀釋，用鹽水洗滌，干燥，并在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到2-甲氧基亞氨基-2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)7.82(d，1H)；7.67-7.20(m，5H)；6.22(d，2H)；4.06(s，3H)；3.88
(s，3H)；3.03(s，6H)；2.41(s，3H).
實施例3
2-[2，4-二甲基-(1-(2，6-二氯芐基)-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯
a)2-[2，4-二甲基-6-(1-(2，6-二氯芐基)-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙 酸甲酯
將(2，4-二甲基-6-氯-5-嘧啶基)乙酸甲酯(0.5g，23mmol)、1-(2，6-二氯芐基)-1H-吡唑-3-酮(5.80g，23mmol)和碳酸鉀(10.0g，70mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于+130℃加熱2小時。加入水，用乙醚萃取并干燥，得到中間體2-[2，4-二甲基-6-(1-(2，6-二氯芐基)-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯，為黃色油狀物。b)
將中間體2-[2，4-二甲基-6-(1-(2，6-二氯芐基)-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(9.6g，23mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，并于+30℃加至NaH(1.3g，在油中的80％懸浮液，46mmol)和N，N-二甲酰基甲基胺(10ml)在二甲基甲酰胺(40ml)中的懸浮液中。將混合物于+45℃攪拌2小時。于室溫在冷卻下加入硫酸二甲酯(2.4ml，25mmol)，并再繼續攪拌2小時。用乙醚稀釋，用鹽水洗滌，干燥，并在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷3∶1)，得到2-[2，4-二甲基-6-(1-(2，6-二氯芐基)-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，為無色油狀物(4.8g)。
1H-NMR(CDCl3)7.59(s，1H)；7.39-7.23(m，3H)；7.19(d，1H)；6.04(d，1H)；
5.54(s，2H)；3.83(s，3H)；3.67(s，3H)；2.53(s，3H)；2.33(s，3H).
實施例4
2-[2，4-二甲基-6-(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯
a)2-[2，4-二甲基-6-(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸 甲酯
將(4-氯-2，6-二甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(4.6g，21mmol)、1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-酮(4.1g，23mmol)和碳酸鉀(6.4g，46mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物于+120℃加熱2小時。加入水，用乙醚萃取并干燥，得到中間體2-[2，4-二甲基-6-(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯，為油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.23-7.96(m，6H)；3.78(s，2H)；3.73(s，3H)；2.58(s，3H)；2.47(s，3H)；2.29(s，3H).b)
將中間體2-[2，4-二甲基-6-(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(6.0g，17mmol)、氫化鈉(0.9g，37mmol)和N，N-二甲酰基甲基胺(6ml)在二甲基甲酰胺(20ml)和1，2-二甲氧基乙烷(20ml)的混合物中于45℃攪拌3小時。于室溫加入碘甲烷(4.2g，30mmol)，并再繼續攪拌16小時。用乙醚稀釋，用鹽水洗滌，干燥，并在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷3∶7)，得到2-[2，4-二甲基-6-(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.26-7.95(m，6H)；3.90(s，3H)；3.74(s，3H)；2.59(s，3H)；2.38(s，3H)；2.33(s，3H).
實施例5
1-(2，5-二氯苯基)-2-吡唑酮
a)1-(2，5-二氯苯基)-3-吡唑烷酮
將鹽酸2，5-二氯苯肼(240g，1.1mol)和丙烯酰胺(100g，1.4mol)在鈉(56g，2.4mol)在乙醇(1000ml)和甲苯(1000ml)中的溶液中回流3小時。蒸發溶劑，用乙酸酸化，用水稀釋，過濾并干燥(高真空，+100℃)，得到1-(2，5-二氯苯基)-3-吡唑烷酮。b)
將過氧化氫(30％水溶液，120ml)緩慢加至充分攪拌的1-(2，5-二氯苯基)-3-吡唑烷酮(200g，0.86mol)和二氧化硒(3.0g)在乙酸(1000ml)中的懸浮液中。通過冷卻控制溫度，使不超過+50℃。在該溫度下攪拌1小時后，加入碎冰和水。將產物過濾并干燥，得到1-(2，5-二氯苯基)-3-吡唑酮，m.p.201-202℃。
實施例6
1-苯基-3-吡唑烷酮
將苯肼(10.8g，0.1mol)和丙烯酰胺(7.8g，0.11mol)、粉狀氫氧化鉀(12.5g，0.22)和催化量的溴化四丁基銨回流30分鐘。濾出沉淀，并用甲苯洗滌。將結晶性固體溶于水中，用乙酸酸化，過濾并干燥，得到1-苯基-3-吡唑烷酮。
按類似的方法獲得下表中的化合物表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
實施例A
對白粉菌的活性單絲殼
將7天齡(子葉階段)的Cucumis sativus(黃瓜)植株用含有63mg/l活性成分的懸浮液噴霧接近溢出。然后讓該淀積層自然干燥。一天后，將處理過的植株用含1×105/ml新鮮采集的單絲殼的分生孢子的孢子懸浮液接種，然后于+24℃和60％相對濕度在溫室中培養7天。
試驗化合物的效力通過與未處理的同樣接種的對照植株受真菌感染的程度相比較來測定。在該試驗中，化合物1.03、1.06、1.09、1.10、1.12、1.13、1.38、1.39、1.40、1.41、1.43、1.44、1.45、1.48、1.51、1.64、1.65、1.66、1.67、1.68、1.69、1.70、1.71、1.73、1.74、1.75、1.76、1.78、1.79、1.80、1.81、1.83、1.86、1.88、1.89、1.90、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、3.01、3.02、3.03、3.04、3.07、3.08、3.15、3.16、3.31、3.35、3.36、3.37、3.39、3.40、3.41顯示出大于90％的效力。
用同樣的方法測試所述化合物對下列病原菌的效力蘋果上的白叉絲單囊殼，小麥和大麥上的禾白粉菌(干法接種)，葡萄上的葡萄鉤絲殼。
實施例B
對銹菌、瘡痂病(Scab)、核腔菌、小球腔菌的活性疣頂單胞銹菌
將14天齡(2葉階段)的Phaseolus vulgaris(架豆)植株用含有63mg/l活性成分的懸浮液噴霧接近溢出。然后讓該淀積層自然干燥。一天后，將處理過的植株用含1×105/ml新鮮采集的疣頂單胞銹菌孢子的孢子懸浮液接種，然后在+23℃和＞95％相對濕度的高濕度箱中培養3天，再于+24℃和60％相對濕度下培養10天。
試驗化合物的效力通過與未處理的同樣接種的對照植株受真菌感染的程度相比較來測定。在該試驗中，化合物1.01、1.02、1.03、1.04、1.06、1.08、1.09、1.10、1.11、1.12、1.13、1.17、1.37、1.38、1.39、1.40、1.41、1.43、1.44、1.45、1.48、1.51、1.64、1.65、1.66、1.67、1.68、1.69、1.70、1.71、1.73、1.74、1.75、1.76、1.77、1.78、1.79、1.80、1.81、1.83、1.84、1.86、1.88、1.89、1.90、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、3.01、3.02、3.03、3.04、3.06、3.07、3.08、3.09、3.15、3.16、3.25、3.31、3.33、3.35、3.37、3.38、3.39、3.40和3.41顯示出至少90％的效力。
用同樣的方法測試所述化合物對下述病原菌的效力
小麥(10天齡植株)上的Puccinia triticina，大麥上的麥類核腔菌，小麥上的Leptosphaeria nodorum，蘋果上的蘋果黑星菌(21天齡植株，含1％麥芽的孢子懸浮液)。
實施例C
對霜霉的活性
將具有6片葉子的Lycopersicon esculentum(番茄)植株用含有63mg/l活性成分的噴霧懸浮液噴霧接近溢出。然后讓該淀積層自然干燥。一天后，將處理過的植株用含1×105/ml新鮮采集的致病疫霉的孢子囊的孢子懸浮液接種，然后在+18℃和＞95％相對濕度的高濕度箱中培養7天。試驗化合物的效力通過與未處理的同樣接種的對照植株受真菌感染的程度相比較來測定。在該試驗中，化合物1.02、1.03、1.04、1.06、1.09、1.10、1.12、1.17、1.37、1.38、1.40、1.41、1.51、1.65、1.67、1.69、1.71、1.73、1.76、1.78、1.93、1.95、1.96、1.97、1.98、3.01、3.05、3.06、3.09、3.40和3.41顯示出至少90％的效力。
用同樣的方法測試所述化合物對葡萄藤上的葡萄生單軸霉的效力。
實施例D
種子處理后的活性
本發明化合物還可以用于種子處理。通過用下列病原菌進行體外試驗證實了其有益的殺真菌活性麥類核腔菌、裸黑粉菌、Gerlachianivalis和Leptoshpaeria nodorum。
將高壓滅菌的小麥種子用所述病原菌的孢子或菌絲體接種，并按最終為50g a.i./100kg種子的劑量用不同濃度的試驗化合物涂覆。然后將處理過的種子置于瓊脂平板上，使所述病原菌于+24℃在暗處生長3-8天。
試驗化合物的效力通過比較處理過的和未處理過的接種的種子的真菌生長情況來測定。
為評價所述化合物的作物植物耐受性，將健康的小麥和大麥種子用上述劑量涂覆。然后使這些種子在皮氏培養皿中在濕濾紙上在高濕度中于+18℃萌發10天。記錄植株的損害，將處理過的和未處理過的幼苗的生長情況進行比較。
在該試驗中，式(I)化合物顯示出對麥類核腔菌的至少90％的效力。
權利要求
1.式(I)化合物
式中R1是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6環烷基，C1-4烷硫基，或二-C1-4 烷基氨基，R2是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基或二-C1-4烷基氨基，R3是氫或甲基，R4是芳基，芳基-C1-4烷基，雜芳基或雜芳基-C1-4烷基，其中每個芳環 可任選地被取代，和X是CH或氮。
2.按照權利要求1的化合物，其中R4中的芳環可任選地被一個、兩個或三個選自下列的基團取代鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷基，C1-4鹵代烷氧基，C1-4烷硫基，氰基，苯基，苯氧基，硝基或基團-C(CH3)＝N-O-C1-4烷基。
3.按照權利要求1或2的化合物，其中R1是甲基，乙基或環丙基。
4.按照權利要求1或2的化合物，其中R2是甲基或甲氧基。
5.按照權利要求1或2的化合物，其中吡唑環在3或4位與氧橋相連。
6.按照權利要求1或2的化合物，其中R4是氯苯基，二氯苯基，氟苯基，甲基-氯苯基，三氟甲基苯基，三氟甲基-氯苯基，二氟甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，甲基苯基或二甲基苯基。
7.按照權利要求1的化合物，其中R1和R2是甲基，R4是氯苯基，二氯苯基，氟苯基，甲基-氯苯基，三氟甲基苯基，三氟甲基-氯苯基，二氟甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，甲基苯基或二甲基苯基。
8.按照權利要求7的化合物，其中X是CH。
9.按照權利要求1的化合物，選自2-[2，4-二甲基-6-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2，4-二甲基-6-(1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2，4-二甲基-6-(1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；和2-[2-甲基-4-甲氧基-6-(1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
10.殺滅植物病原性真菌的方法，包括給所述真菌或其生境施用殺真菌有效量的按照權利要求1的式(I)化合物。
11.殺真菌組合物，包含權利要求1所述的式(I)化合物和農業上可接受的稀釋劑。
12.按照權利要求1的式(I)化合物的制備方法，它包括將下式(II)化合物O-甲基化
式中R1、R2、R3、R4和X的定義同權利要求1。
13.式(II)化合物
式中R1、R2、R3、R4和X的定義同權利要求1的式(I)中的定義。
14.式(III)化合物
式中R1、R2、R3和R4的定義同權利要求1的式(I)中的定義。
15.式(IX)化合物
式中R1、R3和R4的定義同權利要求1的式(I)中的定義。
16.式(V)化合物的制備方法
式中R4是如權利要求1所定義的可任選地被取代的芳基或雜芳基；所述方法包括將式(XI)芳基-或雜芳基吡唑烷酮用由H2O2和催化劑就地制備的氧化劑氧化；所述式(XI)如下
式中R4是可任選地被取代的芳基或雜芳基。
全文摘要
本發明涉及新的式(I)2-(4-吡唑基氧基-嘧啶-5-基)乙酸衍生物(式中R1、R2、R3、R4和X的定義見說明書)、這樣的化合物在防治植物病原菌方面的應用、便于所述應用的組合物和式(I)化合物的制備方法。
文檔編號A01N43/48GK1153779SQ96120149
公開日1997年7月9日 申請日期1996年9月27日 優先權日1996年9月27日
發明者M·艾伯勒, C·蘭伯思, F·肖布 申請人:山道士有限公司